Erkrankungen des Kleinhirns führen typischerweise zu Einschränkungen der Koordination von Bewegungen. Die Forschungsgruppe MeMoSLAP*/FOR 5429 unter der Leitung der Universitätsmedizin Greifswald, unter der Leitung von Prof. Dr. Agnes Flöel, Leiterin der Klinik für Neurologie und Sprecherin der Forschungsgruppe, widmet sich der Erforschung der individuellen Effekte der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) zur Behandlung zerebellärer Erkrankungen. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert ihr Vorhaben mit rund 5 Millionen Euro ab Januar 2023 über einen Zeitraum von vier Jahren.
Das Kleinhirn: Struktur und Funktion
Das Kleinhirn, auch Cerebellum genannt, liegt in der hinteren Schädelgrube, unterhalb des Großhirns und hinter dem Hirnstamm. Es besteht aus zwei Kleinhirnhälften (Hemisphären) und dem Kleinhirnwurm (Vermis). Im Inneren des Kleinhirns befindet sich der sogenannte "Lebensbaum" (Arbor vitae), eine baumartige Struktur, die durch die Verteilung der grauen und weißen Substanz entsteht. Die graue Substanz bildet die Kleinhirnrinde, die in drei Schichten unterteilt ist: Körnerschicht, Purkinje-Schicht und Molekularschicht. Tief im Mark liegen die Kleinhirnkerne, die als Schaltzentren fungieren.
Das Kleinhirn ist über die Kleinhirnstiele mit dem Hirnstamm verbunden. Es spielt eine entscheidende Rolle bei:
- Koordination von Muskelbewegungen: Das Kleinhirn sorgt für ein reibungsloses Zusammenspiel der Muskeln.
- Feinabstimmung von Bewegungsabläufen: Es ermöglicht präzise und geschmeidige Bewegungen.
- Regulierung der Muskelspannung: Das Kleinhirn trägt zur Aufrechterhaltung eines angemessenen Muskeltonus bei.
Die verschiedenen Teile des Kleinhirns übernehmen unterschiedliche Funktionen:
- Vestibulocerebellum: Beeinflusst die Körperhaltung und die Feinabstimmung von Augenbewegungen. Es erhält Informationen vom Gleichgewichtsorgan im Innenohr und leitet diese an die Kerne des Gehör- und Gleichgewichtsnervs sowie an die Augenmuskelnervenkerne weiter.
- Spinocerebellum: Wird hauptsächlich durch den Kleinhirnwurm gebildet. Es erhält Informationen aus dem Rückenmark über die Stellung von Armen, Beinen, Rumpf und über die Muskelspannung.
- Pontocerebellum: Wird durch die beiden Kleinhirnhemisphären gebildet.
Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des Kleinhirns
Ein möglicher Behandlungsansatz für Kleinhirnerkrankungen ist die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS). Bei dieser nicht-invasiven Methode wird ein schwacher elektrischer Strom über Elektroden durch die Schädeldecke geleitet, um die Aktivität der Nervenzellen im Gehirn zu beeinflussen. "Bei der Gleichstromstimulation wird ein schwacher elektrischer Strom über Elektroden durch den Schädelknochen an die Nervenzellen des Gehirns weitergegeben", erklärt Prof. Dr. Opher Donchin von der Ben-Gurion-Universität des Negev, Be'er Sheva, Israel. "Das verändert die Erregungsweiterleitung und hat verschiedene Effekte, die darüber hinaus von Mensch zu Mensch sehr variabel ausfallen können."
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Wirkungsweise und Anwendungsbereiche
Die tDCS ist ein gut verträglicher Eingriff, der bereits bei der Behandlung von Schmerzen und Depressionen eingesetzt wird. Im Bereich der Kleinhirnforschung und -therapie (zerebelläre tDCS) ist sie von großem Interesse, sowohl um die Funktion des Kleinhirns besser zu verstehen, als auch zur Behandlung von zerebellären Erkrankungen. Die Effekte der zerebellären tDCS sind jedoch oft schwer zu replizieren, was auf eine beträchtliche interindividuelle Variabilität hinweist und einer breiteren Anwendung aktuell entgegensteht.
Herausforderungen und Forschungsansätze
Eine wichtige Herausforderung bei der tDCS ist die interindividuelle Variabilität der Effekte. Die Forschenden sehen eine wichtige Ursache dafür in der individuellen Kleinhirnanatomie. Werden diese individuellen Effekte systematisch erfasst und untersucht, lassen sich möglicherweise Vorhersagen darüber treffen, welche Patienten besonders von dieser Art der Therapie profitieren würden.
Die Forschungsgruppe MeMoSLAP*/FOR 5429 verfolgt das Ziel, die experimentellen und klinischen Anwendungen von Gleichstromstimulation zu verbessern. Ein wichtiger Ansatzpunkt ist die Untersuchung der neuronalen Mechanismen, die den fokalen zerebellären tDCS-Effekten zugrunde liegen, und die systematische Untersuchung der Prädiktoren für individuelle zerebelläre tDCS-Effekte.
Blinkreflex-Konditionierung als Modell
Ein vielversprechendes Modell zur Untersuchung der Effekte der Gleichstromstimulation des Kleinhirns ist die Blinkreflex-Konditionierung. "In Essen werden wir die sogenannte Blinkreflex-Konditionierung verwenden, um die Effekte der Gleichstromstimulation des Kleinhirns zu untersuchen", erklärt Prof. Dr. Dagmar Timmann, Leiterin der Arbeitsgruppe Experimentelle Neurologie an der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Essen. Dieser einfache motorische Lernvorgang ist stark vom Kleinhirn abhängig und die dazugehörigen Areale im Kleinhirn sind gut bekannt. Darüber hinaus nimmt die Fähigkeit, den Blinkreflex zu konditionieren mit zunehmendem Alter ab und ist bei Kleinhirnerkrankungen gestört. "Deshalb ist es ein ideales Modell, um die individuellen Faktoren von Gleichstromstimulation auf motorische Lernvorgänge zu untersuchen", so Prof. Timmann.
Bei der Blinkreflex-Konditionierung wird ein neutraler Reiz (z.B. ein Ton) wiederholt mit einem Reiz kombiniert, der einen unwillkürlichen Lidschluss auslöst (z.B. ein Luftstoß ins Auge). Nach einiger Zeit löst der neutrale Reiz allein den Lidschluss aus. Die ursprünglich beschriebenen, verstärkenden Effekte zerebellärer tDCS auf den Erwerb konditionierter Blinkreflex-Antworten waren in späteren Studien schwer zu replizieren. Die Blinkreflex-Konditionierung ist deshalb ein sehr gutes Modell, um Stimulationsprotokolle auf individueller Ebene zu optimieren, die Wirksamkeit der Intervention zu erhöhen und mögliche Prädiktoren zerebellärer tDCS-Effekte zu identifizieren.
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Weitere Forschungsprojekte
Im Rahmen der Forschungsgruppe ist die Studie (Projekt P6) eines von acht Projekten, die die Effekte von Gleichstromstimulation auf das Lernen und die Gedächtnisbildung über verschiedene Funktionsbereiche und die menschliche Lebensspanne hinweg untersuchen (P1-8). Der systematische und koordinierte Ansatz, der in diesen empirischen Projekten verfolgt wird, wird es zum ersten Mal ermöglichen, die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen und Prädiktoren von tDCS-bedingten Verhaltensänderungen nicht nur in jedem Einzelprojekt, sondern über alle Aufgaben und Domänen hinweg zu erfassen (geplant in P9). Das aktuelle Projekt wird das Projekt P5 ergänzen, das auch die Effekte von Gleichstromstimulation auf motorische Lernvorgänge untersucht, jedoch mit Fokus auf dem primär motorischen Kortex und dem Lernen von motorischen Sequenzen. Insgesamt werden die Ergebnisse der empirischen Projekte der Forschungsgruppe unser aktuelles Verständnis der Gleichstrom-induzierten neuronalen Netzwerkeffekte, ihrer regionalen Spezifität und der Mechanismen, die der interindividuellen Variabilität von Stimulationseffekten zugrunde liegen, erweitern.
Tiefe Hirnstimulation (THS) des Kleinhirns
Neben der tDCS wird auch die tiefe Hirnstimulation (THS) des Kleinhirns als möglicher Therapieansatz untersucht. Bei der THS werden Elektroden in bestimmte Bereiche des Kleinhirns implantiert, um die neuronale Aktivität zu modulieren.
Anwendung bei Schlaganfall
In einer Phase-I-Studie wurde die THS des Nucleus dentatus cerebellaris (DN), eines Nervenzellgebiets im Kleinhirn, bei Schlaganfallpatienten eingesetzt. Durch die Aktivierung des dentato-thalamo-kortikalen Signalwegs soll die neuronale Aktivität und kortikale Erregungsfähigkeit moduliert werden. Frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass die THS des DN die Wiederherstellung der Funktion und die kortikale Reorganisation fördern kann.
Die Ergebnisse der klinischen Studie zeigten, dass die Elektrodenimplantation gut vertragen wurde und es keine größeren Komplikationen gab. Die motorische Armfunktion verbesserte sich bei allen Teilnehmenden mit DN-THS im Median um +7 FM-UE-Punkte. Eine Post-hoc-Analyse zeigte speziell bei Teilnehmenden mit initialer Restfunktion der Armmotorik signifikante Verbesserungen (median +15 Punkte; p=0,0005) - unabhängig davon, wie lange der Schlaganfall zurücklag.
"Wenn sich diese Ergebnisse in weiteren Studien bestätigen, eröffnen sich mit diesem Ansatz neue Möglichkeiten für die Unterstützung der Rehabilitation nach Schlaganfall", so Prof. Dr. med. Götz Thomalla, UKE Hamburg, Sprecher der DGN-Kommission Zerebrovaskuläre Erkrankungen. "Von besonderer Bedeutung ist für die Betroffenen sowie für die betreuenden Ärztinnen und Ärzte, dass der Nutzen dieser Kleinhirn-THS offensichtlich nicht von der Zeitdauer nach dem Schlaganfall abhing."
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Weitere Forschungsbereiche
Die Forschung zur Kleinhirnfunktion und Stimulation umfasst noch weitere Bereiche:
- Absence-Epilepsien: Eine Stimulation bestimmter Kleinhirnbereiche könnte Absence-Epilepsien entgegenwirken. Forschende haben herausgefunden, dass die Nervenzellen in den Kleinhirnkernen bei Mäusen mit Absence-Epilepsie eine ungewöhnliche Aktivität zeigen und dass eine Stimulation dieser Zellen die sogenannten Spike-and-Wave-Discharges (SWDs) unterdrücken kann.
- Angstkonditionierung: Das Kleinhirn spielt eine wichtige Rolle beim Erlernen einer Konditionierung, zum Beispiel einer Spinnenphobie. Forscher untersuchen, ob das Kleinhirn auch beim Verlernen dieser Konditionierung eine Rolle spielt.
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