Niedriggradig maligne Gliome sind Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), die von entarteten Zellen des Gehirns oder Rückenmarks ausgehen. Diese Tumoren, die vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen auftreten, weisen ein unvorhersehbares Wachstum auf und können lebensbedrohlich sein, da der Schädel nur begrenzt Raum bietet und lebenswichtige Hirnregionen betroffen sein können. Im Folgenden werden die Ursachen und Entstehungsmechanismen dieser komplexen Erkrankung beleuchtet.
Was sind niedriggradig maligne Gliome?
Niedriggradig maligne Gliome, auch Gliome niedriger Malignität genannt, sind Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS). Sie entstehen durch Entartung von Zellen des Gehirns oder Rückenmarks und werden als primäre ZNS-Tumoren bezeichnet, um sie von Metastasen anderer bösartiger Tumoren abzugrenzen. Diese Gliome können prinzipiell in allen Abschnitten des Zentralnervensystems entstehen.
Das Wachstum niedrigmaligner Gliome ist unvorhersehbar. Meist wachsen sie sehr langsam und sind auf den Ort der Entstehung begrenzt; in manchen Fällen werden sogar lange Phasen des Wachstumsstillstands beobachtet. Es kommt aber auch vor, dass ein Tumor schnell und aggressiv wächst. Generell kann ein niedrigmalignes Gliom im Krankheitsverlauf lebensbedrohlich sein, da der knöcherne Schädel nur begrenzt Raum für wachsendes Gewebe bietet und zum Teil lebenswichtige Hirnregionen betroffen sind. Das Risiko einer Streuung von Tumorzellen (Metastasierung) über die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor) ist im Allgemeinen gering.
Niedriggradig maligne Gliome sind mit etwa 50 % die größte Gruppe der ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen. In Deutschland erkranken pro Jahr über 250 Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren neu an einem niedrigmalignen Gliom. Dies entspricht einer Häufigkeit von zwei bis drei Neuerkrankungen pro 100.000 Kinder. Niedrigmaligne Gliome können in allen Altersgruppen vorkommen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter der Patienten liegt bei fünf bis sieben Jahren. Einzelne Unterformen niedrigmaligner Gliome treten bevorzugt in jüngeren Altersgruppen auf; so gibt es einen Häufigkeitsgipfel zwischen zwei und fünf Jahren.
Die große Gruppe der niedriggradig malignen Gliome umfasst zahlreiche Tumortypen, die sich in ihrem feingeweblichen Aufbau und zum Teil hinsichtlich ihrer molekulargenetischen Eigenschaften unterscheiden. Darüber hinaus können Gliome verschiedene Grade der Bösartigkeit (Malignität) aufweisen, das heißt, sie wachsen unterschiedlich schnell und sind unterschiedlich aggressiv. Entsprechend der aktuellen Einteilung der Weltgesundheitsorganisation (WHO-Klassifikation 2021) werden niedrigmaligne Gliome dem ZNS WHO-Grad 1 oder 2 zugeordnet. ZNS WHO-Grad 1-Tumoren sind (biologisch) gutartige Gliome, die meist langsam entlang vorhandener Strukturen wachsen und oft scharf begrenzt sind. Der Tumor kann das umgebende Gewebe durch sein Wachstum verdrängen, infiltriert dieses aber nicht. Im Unterschied dazu neigen ZNS WHO-Grad 2-Gliome dazu, diffus in das umgebende Gewebe hineinzuwachsen und sich schneller von ihrem Ursprungsort aus in andere Bereiche des Zentralnervensystems auszubreiten. Die verschiedenen (feingeweblichen) Formen der niedrigmalignen Gliome kommen unterschiedlich häufig vor. Am häufigsten sind pilozytische Astrozytome (Grad 1) mit einem Anteil von etwa 50-70 %.
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Ursachen und Risikofaktoren
Die Ursachen für die Entstehung von niedriggradig malignen Gliomen sind weitgehend unbekannt. Man weiß, dass die Krankheit durch die bösartige Veränderung (Entartung) von Gliazellen entsteht und dass die Entartung mit Veränderungen im Erbgut der Zelle einhergeht. In den meisten Fällen bleibt jedoch unklar, warum genetische Veränderungen auftreten und warum sie bei manchen Kindern zur Erkrankung führen, bei anderen nicht.
Bekannt ist, dass Kinder und Jugendliche mit bestimmten angeborenen Fehlbildungskrankheiten (zum Beispiel Neurofibromatose Typ 1 [NF 1] oder tuberöse Sklerose) ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an einem niedrigmalignen Gliom zu erkranken. So entwickeln beispielsweise bis zu 20 % der Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 niedrigmaligne Gliome, meist im Bereich der Sehbahn oder im unteren Hirnstamm. Bis zu 15 % der Patienten mit tuberöser Sklerose erkranken vor Erreichen des Erwachsenenalters an einem subependymalen Riesenzellastrozytom, einer bestimmten Form des niedrigmalignen Glioms.
Abgesehen davon lassen sich in den Zellen niedrigmaligner Gliome häufig bestimmte Gen- und/oder Chromosomenveränderungen nachweisen, die, wie man weiß, die normale Zellentwicklung und Zellkommunikation stören. Solche Störungen können ursächlich daran beteiligt sein, dass aus einer gesunden Zelle eine Krebszelle wird.
Symptome und Diagnose
Die Krankheitszeichen (Symptome) eines niedrigmalignen Glioms richten sich (wie bei anderen Arten von ZNS-Tumoren) vor allem nach dem Alter des Patienten und danach, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und wie er sich ausbreitet. Unspezifische Allgemeinsymptome treten unabhängig von der Lage des Tumors auf und können auch durch andere Krankheiten verursacht sein, die nichts mit einem ZNS-Tumor zu tun haben. Die Ursache für diese Symptome ist meist der langsam zunehmende Druck im Schädelinneren (oder Rückenmarkskanal), der direkt durch den wachsenden Tumor bedingt sein kann und/oder durch eine vom Tumor verursachte Zirkulations- oder Abflussstörung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor). Letztere kann auch zur Bildung eines Wasserkopfes (Hydrocephalus) führen.
Lokale (spezifische) Symptome können Hinweise darauf geben, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und welche Aufgabenzentren er dort beeinträchtigt. So kann ein niedrigmalignes Gliom im Bereich des Kleinhirns zum Beispiel Gleichgewichts- und Gangstörungen hervorrufen, während ein Tumor im Großhirn mit Krampfanfällen oder ein Tumor im Bereich des Rückenmarks mit verschiedenartigen Lähmungen einhergehen kann.
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Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese) und körperliche Untersuchung Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Zentralnervensystems, wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie). Denn bei Verdacht auf einen solchen Tumor sind umfangreiche Untersuchungen und die Zusammenarbeit von Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen notwendig, um festzustellen, ob tatsächlich ein bösartiger ZNS-Tumor vorliegt und, wenn ja, um welche Form des Tumors es sich handelt und wie weit sich die Erkrankung im Körper ausgebreitet hat.
Zur Diagnosestellung führen - nach erneuter sorgfältiger Anamnese und körperlicher sowie neurologischer Untersuchung - zunächst bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) mit und ohne Kontrastmittel und gelegentlich, zum Beispiel bei bestimmten Fragestellungen, auch die Computertomographie (CT). Mit Hilfe dieser Methoden lässt sich in der Regel feststellen, ob ein Tumor des Zentralnervensystems vorliegt. Auch Lage und Größe des Tumors sowie seine Abgrenzung zu Nachbarstrukturen sind sichtbar. Besteht der Verdacht, dass der Tumor die Sehbahn erfasst, erfolgt zudem eine gründliche Untersuchung durch einen erfahrenen Augenarzt.
Zur endgültigen Sicherung der Diagnose muss eine Gewebeprobe entnommen werden (Biopsie). Die Gewebeentnahme kann - je nach Lage des Tumors - durch eine offene Operation, zum Beispiel während der Tumorentfernung, oder durch eine stereotaktische Biopsie erfolgen. Letzteres spielt zum Beispiel bei tieferliegenden Hirntumoren eine Rolle, die einer Operation nicht oder nur schwer zugänglich sind. Da die Biopsie bereits Teil der Gesamttherapiestrategie ist, sollte sie in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Nur in Einzelfällen kann von einer Biopsie abgesehen werden, zum Beispiel bei Patienten (mit und ohne Neurofibromatose NF I), deren Tumor eindeutig dem Hypothalamus im Zwischenhirn oder der Sehbahn zugeordnet werden kann und bei denen gleichzeitig eine Gewebeentnahme zu risikoreich wäre.
Behandlungsvorbereitend können weitere Untersuchungen hinzukommen, zum Beispiel eine Röntgenuntersuchung der Lunge zur Überprüfung der Lungenfunktion vor einer Narkose sowie eine Elektrokardiographie (EKG) und Echokardiographie zur Überprüfung der Herzfunktion. Eine Elektroenzephalographie (EEG) dient der Untersuchung der Gehirnströme beziehungsweise dem Auffinden von Hirngebieten, die durch den Tumor möglicherweise eine erhöhte Tendenz zu Krampfanfällen aufweisen. Auch eine Untersuchung der Hörfunktion (Audiogramm) sowie elektrophysiologische Untersuchungen zur Ermittlung der Funktion von Seh-, Hör- und Tastsinn (evozierte Potentiale) können gegebenenfalls hinzukommen.
Umfangreiche Blutuntersuchungen dienen dazu, den Allgemeinzustand des Patienten zu überprüfen und festzustellen, ob die Funktionen einzelner Organe (zum Beispiel Nieren und Leber) beeinträchtigt sind oder Stoffwechselstörungen vorliegen, die vor oder während der Therapie besonders berücksichtigt werden müssen. Auch die Funktion der Hormondrüsen wird überprüft, um eine Störung durch den Tumor oder die Behandlung einschätzen und gegebenenfalls behandeln zu können. Aus demselben Grund können vor Behandlungsbeginn auch neuropsychologische Untersuchungen erfolgen. Im Hinblick auf eventuell notwendig werdende Bluttransfusionen erfolgt eine Bestimmung der Blutgruppe.
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Therapieansätze
Die Behandlung eines Patienten mit niedrigmalignem Gliom muss in einer kinderonkologischen Behandlungseinrichtung erfolgen. Dort ist das hoch qualifizierte Fachpersonal (Ärzte, Fachpflegekräfte) auf die Behandlung krebskranker Kinder spezialisiert und mit den modernsten Therapieverfahren vertraut. Die Ärzte dieser Klinikabteilungen stehen in fachorientierten Arbeitsgruppen in ständiger, enger Verbindung miteinander und behandeln ihre Patienten nach gemeinsam entwickelten und stetig weiter verbesserten Therapieplänen. Die Behandlung besteht im Allgemeinen aus einer Operation zur Entfernung des Tumors (Neurochirurgie) mit anschließend kontrollierender Beobachtung.
Die Therapie der Wahl bei einem niedrigmalignen Gliom ist die neurochirurgische Tumorentfernung. Ihre Dringlichkeit richtet sich vor allem nach der Schwere der Krankheitszeichen und der Lage des Tumors. Grundsätzlich strebt man an, den Tumor vollständig operativ zu entfernen, denn aus rückblickenden Untersuchungen weiß man, dass das Ausmaß der Operation den anschließenden Krankheitsverlauf am stärksten beeinflusst. Die Voraussetzung für einen solchen Eingriff ist allerdings, dass er mit möglichst geringem Risiko für den Patienten durchgeführt werden kann und erfolgversprechend ist - dies muss im interdisziplinären Team diskutiert werden.
Bei Patienten, bei denen der Tumor zu einer Störung des Nervenwasserflusses und infolgedessen zu einem Wasserkopf geführt hat, sind neben der eigentlichen Tumoroperation zusätzliche operative Maßnahmen notwendig, um das überschüssige Nervenwasser abzuleiten. Für Kinder, deren Tumor vollständig entfernt werden kann, ist lediglich eine Nachbeobachtung vorgesehen, da nur bei sehr wenigen Patienten mit einem erneuten Tumorwachstum zu rechnen ist. Bei drei von vier Patienten reicht diese Behandlung aus.
Die Experten sind sich darin einig, dass eine nicht-chirurgische Therapie zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur begonnen werden sollte, wenn bestimmte schwerwiegende Symptome (zum Beispiel ein dienzephales Syndrom oder ein rascher Verlust der Sehfähigkeit) vorliegen. Denn oft zeigen Patienten auch nach unvollständiger Tumorentfernung weder Zeichen von Tumorwachstum noch schwerwiegende Symptome durch den Tumorrest, so dass sie zunächst (ebenso wie Patienten nach vollständiger Resektion) beobachtet werden können.
Wächst der Tumor weiter oder liegen schwere oder in ihrer Ausprägung zunehmende tumorbedingte Symptome vor, sollte zunächst geprüft werden, ob eventuell eine erneute Operation sinnvoll und risikoarm möglich ist. Ansonsten ist eine Behandlung mit Chemo- und eventuell Strahlentherapie vorgesehen. Bis vor einiger Zeit war in erster Linie das Alter des Kindes für die Entscheidung ausschlaggebend, ob als nicht-chirurgische Therapie eine Chemo- oder eine Strahlentherapie erfolgen sollte. Eine Chemotherapie war eher sehr jungen Patienten vorbehalten, für die eine Strahlentherapie nicht in Frage kam. Inzwischen weiß man jedoch, dass eine Chemotherapie die Wirksamkeit einer eventuell später folgenden Strahlenbehandlung nicht schmälert.
Die chemotherapeutische Behandlung kann - wenn der Tumor weiter fortschreitet oder erneut wächst - wiederholt werden, eventuell mehrfach und mit anderen Medikamenten. Ziel ist, eine Strahlentherapie so lange wie möglich hinauszuschieben. Denn vor allem bei jüngeren Kindern ist das Gehirn aufgrund der noch nicht vollständig abgeschlossenen Gewebeentwicklung sehr empfindlich gegenüber einer Bestrahlung und somit das Risiko für strahlenbedingte Spätfolgen groß. Nur wenn der Erfolg nach einer oder mehreren Chemotherapien ausbleibt, ist - je nach Alter des Kindes - eine Strahlenbehandlung zu erwägen.
Bei der Chemotherapie werden zellwachstumshemmenden Medikamenten (Zytostatika) verabreicht, die darauf abzielen, Krebszellen in ihrem Wachstum zu stoppen oder zu vernichten. Die Behandlung erfolgt mit mehreren Zytostatika gleichzeitig, um eine möglichst große Wirkung gegen die bösartigen Zellen zu erzielen. Als Standardmedikamente kommen in Europa vor allem Vincristin und Carboplatin zum Einsatz. Im Rahmen der derzeitigen Behandlungspläne besteht die Chemotherapie bei niedriggradig malignen Gliomen aus zwei großen Behandlungsabschnitten: der Induktionsphase (Anfangsbehandlung; Induktionstherapie) und der Erhaltungsphase (Konsolidierungstherapie). Beide Behandlungsabschnitte sind wiederum in mehrere Behandlungsblöcke unterteilt.
Ependymome: Eine spezielle Form von ZNS-Tumoren
Ependymome sind primäre Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), die von bösartig veränderten (entarteten) Ependymzellen ausgehen. Diese Zellen kleiden die Innenwände der Hirnkammern (Hirnventrikel) und des Rückenmarkkanals (Spinalkanal) aus. Am häufigsten - mit etwa 60 % - wachsen Ependymome im 4. Ventrikel der hinteren Schädelgrube, das heißt im Bereich des Kleinhirns. Von dort breiten sie sich oft in das Kleinhirn sowie in Richtung Hirnstamm und zum oberen Halsmark aus. Fachleute sprechen in diesem Fall auch von einem infratentoriellen Wachstum. 30 % der Ependymome befinden sich im Bereich der Seitenventrikel des Großhirns und des 3. Ventrikels im Zwischenhirns (supratentoriell).
Das Tumorgewebe der Ependymome kann unterschiedliche Stufen der Bösartigkeit (Malignität) zeigen. Die Malignitätsskala erstreckt sich von eher langsam wachsenden Tumoren (WHO-Grad I-II-Tumoren) bis hin zu so genannten anaplastischen Varianten, die eher schnell und aggressiv wachsen (WHO-Grad III). Ependymome zeigen demnach, je nach Grad der Bösartigkeit und somit dem WHO-Grad, unterschiedliche Wachstumsverhalten und sie können sich (selten) über die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit und die Hirnhäute in weitere Bereiche des ZNS und gelegentlich auch in andere Körperregionen ausbreiten.
Ursachen und Risikofaktoren von Ependymomen
Die Gründe für die Entstehung eines Ependymoms sind unklar. Mögliche Risikofaktoren sind bestimmte Krankheiten wie die Neurofibromatose Typ 2, die auf einer Störung im Erbgut beruhen. Auch Strahleneinwirkungen, zum Beispiel bei Behandlungen anderer Krebserkrankungen, stehen als Auslöser im Verdacht.
Symptome und Diagnose von Ependymomen
Je nach Schweregrad sind Kopfschmerzen (besonders morgens und nachts), Übelkeit und Erbrechen, eine beschleunigte Zunahme des Kopfumfangs bei Kleinkindern sowie neurologische Störungen mögliche Anzeichen. Ein Ependymom ist in einer Magnetresonanztomografie (MRT) am besten bildlich darstellbar. Meistens spritzt der Arzt dem Patienten vor der Untersuchung ein Kontrastmittel in eine Vene. Der Tumor nimmt dieses Kontrastmittel auf und leuchtet im MRT-Bild unregelmäßig hell auf. Dadurch lassen sich seine Lage, Größe und Ausbreitung sehr gut bestimmen. Die Hirnwasseruntersuchung (Liquordiagnostik) ergänzt eine ausführliche Diagnostik beim Ependymom. Hierbei ist es möglich, einzelne Tumorzellen nachzuweisen. Außerdem entnimmt der Arzt meist eine Gewebeprobe des Tumors und untersucht diese unter dem Mikroskop. Das ist notwendig, um die anschließende Therapie optimal auf den Erkrankten zuzuschneiden.
Therapie von Ependymomen
Der erste therapeutische Schritt bei einem Ependymom ist die möglichst vollständige operative Entfernung des Tumors, was bei Tumoren im Rückenmark heutzutage oft möglich ist. Tumoren im Gehirn lassen sich dagegen meistens nicht ganz entfernen. Verbleiben Tumorreste im Körper oder hat der Tumor bereits gestreut, schließt sich eine Strahlentherapie an. Bei einem Ependymom zweiten oder dritten Grades führt der Arzt diese auch bei vollständiger Tumorentfernung durch. Dadurch lässt sich das Risiko senken, dass der Tumor wiederkehrt. Eine Chemotherapie führt der Arzt bei einem Ependymom hingegen nur in Einzelfällen durch, da es umstritten ist, ob sie einen entscheidenden Vorteil bringt. Weitere Medikamente dienen dazu, Symptome wie Kopfschmerzen oder Übelkeit begleitend zu behandeln. Bei einem Ependymom bietet sich zudem eine Therapie mit Kortisonpräparaten an. Sie lassen das Gehirngewebe abschwellen und verringern auf diese Weise bestehenden Hirndruck.
Prognose von Ependymomen
Bei einer kompletten Entfernung mit Nachbestrahlung der Tumorregion leben fünf Jahre danach noch 60 bis 75 Prozent der Erkrankten und zehn Jahre danach noch 50 bis 60 Prozent. Voraussetzung dafür ist, dass die Krankheit nicht fortschreitet. Ist es nicht möglich, das Ependymom vollständig zu entfernen, und haben die Betroffenen eine Nachbestrahlung erhalten, sinkt die Überlebensrate nach zehn Jahren auf 30 bis 40 Prozent.
Weitere Ursachen für Kleinhirnwachstum ins Rückenmark
Neben den bereits genannten Tumoren gibt es weitere Ursachen für ein Kleinhirnwachstum ins Rückenmark, die im Folgenden kurz erläutert werden:
Chiari-Malformation
Die Chiari-Malformation, benannt nach ihrem Namensgeber, dem Pathologen Hans Chiari, bezeichnet eine Fehlbildung am hinteren Schädel, am Übergang zwischen Hinterhaupt und Halswirbelsäule. Dabei verlagern sich Anteile des Kleinhirns (Tonsillen) in das Hinterhauptsloch (Foramen magnum). Die Chiari-Malformation gehört zu den häufigsten embryonalen Entwicklungsstörungen und bildet sich in der sechsten bis zehnten Schwangerschaftswoche aus. Sie wird nicht vererbt.
Arachnoidalzysten
Bei den Arachnoidalzysten oder auch leptomeningealen Zysten handelt es sich um flüssigkeitsgefüllte Räume, umhüllt von Arachnoidalzellen. Diese bilden sich auf der Arachnoidea, einer von drei Membranen, die das Gehirn und das Rückenmark umgeben. Eine intrakranielle Arachnoidalzyste tritt bei etwa fünf von 1000 Personen auf. Arachnoidalzysten werden in jedem Alter festgestellt, häufig bereits bei Kindern und jungen Erwachsenen. Arachnoidalzysten entstehen, wenn sich in der Arachnoidea eine Ausstülpung bildet. Diese kann sich daraufhin mit Liquor, der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit, füllen und zu einer Zyste heranwachsen.
Axonales Wachstum und Regeneration
Eine Verletzung im Gehirn oder Rückenmark hat meist schlimme Folgen, denn anders als zum Beispiel in Armen und Beinen wachsen durchtrennte Nervenfasern hier nicht nach. Nun konnten die Vorgänge in verletzten Nervenzellen erstmals beobachtet werden. Dabei zeigte sich, dass der Stabilisierung zellinterner Protein-Röhrchen eine wichtige Bedeutung beim Wachsen dieser Zellen zukommt. Die Ergebnisse könnten langfristig auch zu neuen Therapieansätzen führen.
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