Ocrelizumab Wirksamkeit bei Multipler Sklerose: Ein umfassender Überblick

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die weltweit etwa 2,5 Millionen Menschen betrifft. Die Erkrankung verläuft entweder schubförmig (RMS), wobei es im Verlauf häufig zu einer sekundär progredienten Form (SPMS) kommt, oder primär progredient. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die Ursachen der MS noch immer nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass sowohl genetische als auch immunologische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle spielen.

Obwohl eine Heilung der MS derzeit nicht möglich ist, haben sich in den letzten Jahrzehnten zahlreiche immunmodulatorische Therapieoptionen entwickelt. Eine dieser Optionen ist Ocrelizumab, ein monoklonaler Antikörper, der gegen B-Lymphozyten gerichtet ist und sowohl bei schubförmiger als auch bei primär progredienter MS eine Wirksamkeit gezeigt hat.

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Ocrelizumab: Ein Überblick

Ocrelizumab (Handelsname Ocrevus®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das CD20-Protein auf B-Zellen bindet. Durch diese Bindung werden die B-Zellen, die eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von MS-Herden im ZNS spielen, gezielt zerstört (Depletion). Ocrelizumab ist eine Variante des Krebs- und Rheumamedikaments Rituximab.

Zulassung und Indikationen

Ocrelizumab ist in Deutschland seit 2018 durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen. Die Zulassung umfasst:

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• Erwachsene Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung.
• Erwachsene Patienten mit früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS), charakterisiert anhand der Krankheitsdauer, dem Grad der Behinderung sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind.

Wirkmechanismus

Ocrelizumab zerstört B-Zellen, die eine Schlüsselrolle bei der Entstehung typischer MS-Herde im zentralen Nervensystem spielen. Die Depletion von CD20-positiven Zellen ist ein Therapieprinzip, das sich bei anderen Autoimmunerkrankungen in Form von Rituximab bereits länger bewährt hat. Das CD20-Molekül ist ein Mitglied der "membrane spanning 4A family" und wird vom MS4A1-Gen auf Chromosom 11 kodiert. Mittels CD20-Depletion konnte nicht nur der schubförmige (RMS bzw. RRMS), sondern erstmals auch der primär chronisch-progrediente Krankheitsverlauf (PPMS) positiv beeinflusst werden.

Dosierung und Verabreichung

Ocrelizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht. Das übliche Dosierungsschema sieht wie folgt aus:

• Initialdosis: 600 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von 300 mg im Abstand von 14 Tagen.
• Folgedosen: 600 mg alle sechs Monate.

Im Juli 2024 erteilte die EU eine Zulassung für eine subkutane (s.c.) Formulierung von Ocrelizumab. Die empfohlene Dosis beträgt 920 mg alle 6 Monate und wird als etwa 10-minütige Injektion durch medizinisches Personal verabreicht. Es ist hierbei keine Aufteilung der Initialdosis oder der Folgedosen auf getrennte Gaben erforderlich. Zwischen jeder Dosis von Ocrelizumab ist ein Mindestabstand von 5 Monaten einzuhalten.

Studienergebnisse zur Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Ocrelizumab wurde in mehreren klinischen Studien nachgewiesen:

• OPERA I und II (RMS): In diesen Studien reduzierte Ocrelizumab die jährliche Schubrate im Vergleich zu Interferon-beta1a um etwa 46-47 %. Zudem wurden Verbesserungen in Bezug auf die Behinderungsprogression und magnetresonanztomographische (MRT) Messwerte festgestellt.
• ORATORIO (PPMS): In dieser Studie reduzierte Ocrelizumab das Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression im Vergleich zu Placebo um 24 %. Auch das Volumen von T2-Hirnläsionen nahm in der Ocrelizumab-Gruppe weniger stark zu als in der Placebo-Gruppe.

NEPAD als Summenparameter

Um das Ansprechen der PPMS-Patienten auf eine Immuntherapie besser charakterisieren zu können, wird seit kurzem der Summenparameter mit dem Akronym NEPAD - „no evidence of progression or active disease“ - verwendet. In der ORATORIO-Studie erhöhte Ocrelizumab den Anteil der PPMS-Patienten mit NEPAD nach 120 Wochen im Vergleich zu Placebo um das Dreifache.

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Vergleich mit anderen MS-Therapien

Da direkte Vergleichsstudien von Ocrelizumab gegen andere MS-Therapien fehlen, wurde eine Metaanalyse durchgeführt, die zeigte, dass der Nutzen einer Ocrelizumab-Therapie insbesondere bei Patienten mit hochaktiver RMS gegeben ist. Ferner lieferten zahlreiche retrospektive Analysen und eine Subgruppenanalyse Hinweise dafür, dass Rituximab sowohl effektiv bei aggressiver RMS bzw. progressiver MS sein kann als auch den MS-Therapien der 1. Generation (d. h. Interferon-beta und Glatirameracetat) überlegen ist. Ob Rituximab allerdings eine gleichwertige Alternative zu Ocrelizumab darstellt, bleibt in Abwesenheit einer Kopf-an-Kopf-Phase-III-Studie Gegenstand von Diskussionen.

Sicherheitsaspekte und Risiken

Wie alle Medikamente kann auch Ocrelizumab Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:

• Infusionsreaktionen: Während der Infusion kann es zu Reaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fieber und Schüttelfrost kommen. Diese Reaktionen sind meist mild und können durch eine Vorbehandlung mit Medikamenten gegen Fieber und Allergien reduziert werden.
• Infektionen: Ocrelizumab kann das Risiko für Infektionen erhöhen, da es das Immunsystem beeinflusst. Patienten sollten daher auf Anzeichen von Infektionen achten und ihren Arzt informieren, wenn sie Symptome entwickeln.
• Lymphopenie: In einigen Fällen kann Ocrelizumab zu einem Abfall der Lymphozytenzahl im Blut führen (Lymphopenie). Dies kann das Risiko für Infektionen weiter erhöhen.
• Tumoren: In klinischen Studien wurden einige wenige Fälle von Tumoren bei Patienten unter Ocrelizumab beobachtet. Es ist jedoch noch unklar, ob Ocrelizumab tatsächlich das Krebsrisiko erhöht.

Kontraindikationen

Ocrelizumab darf nicht angewendet werden bei:

• Chronischen Infektionskrankheiten wie HIV, Hepatitis B oder C.
• Patienten mit signifikanter Infektionsneigung (z.B. Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche.
• Schwangerschaft oder während der Stillzeit.
• Kindern unter 18 Jahren.
• Patienten mit progressiver MS und Krankheitsdauer über 15 Jahren und / oder EDSS > 6,5.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen vor und während der Behandlung

Vor Beginn einer Ocrelizumab-Therapie sind einige wichtige Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

• Ausschluss von Kontraindikationen: Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte vor Therapiebeginn sowie vor jeder Infusion das Vorliegen möglicher Kontraindikationen, wie z.B. einer schweren Infektion, ausgeschlossen werden.
• Laboruntersuchungen: Vor Beginn der Therapie müssen Blutbild und Differenzialblutbild bestimmt werden. Insbesondere empfiehlt es sich, den Status von CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen zu erheben und als Ausgangswert zu dokumentieren. Zudem sollten eine akute Entzündung sowie chronische aktive bakterielle und virale Infektionen ausgeschlossen werden.
• Tuberkulose-Test: Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test durchgeführt werden.
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• Impfstatus: Vor Behandlungsbeginn sollte auch eine Untersuchung der Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchgeführt werden. Bei VZV seronegativen Patienten sollte eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden.

Während der Infusion müssen die Vitalparameter regelmäßig überwacht werden. Bei Auftreten einer Infusionsreaktion muss die Geschwindigkeit reduziert bzw. die Infusion unterbrochen werden.

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Therapieumstellung

Bei einer Umstellung von anderen MS-Therapien auf Ocrelizumab sind bestimmte Sicherheitsabstände und Vorkehrungen zu beachten, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.

• Teriflunomid: Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit ist ein Auswaschen des Teriflunomid vor Umstellung notwendig, und es sollte nach der Auswaschprozedur dokumentiert sein, dass Teriflunomid im Blut nicht mehr nachweisbar ist.
• S1P-Rezeptor-Modulatoren: Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Ocrelizumab muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst.
• Natalizumab: Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten.
• Mitoxantron: Im Falle der Vorbehandlung mit Mitoxantron sollte eine Echokardiographie durchgeführt werden (sofern die letzte Untersuchung drei Monate oder länger zurückliegt), bevor die Therapie mit Ocrelizumab begonnen wird.
• Rituximab/Ublituximab/Ofatumumab: Es wird empfohlen, nach der letzten Infusion von Rituximab oder Ublituximab einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten einzuhalten, bei Ofatumumab reicht angesichts der monatlichen subkutanen Gabe ein Abstand von einem Monat bis zum Beginn von Ocrelizumab.

Überwachung während der Therapie

Während der Ocrelizumab-Therapie sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich, um den Behandlungserfolg zu beurteilen und mögliche Komplikationen frühzeitig zu erkennen:

• Blutbildkontrollen: Ein Blutbild und Differenzialblutbild müssen in dreimonatlichen Intervallen bestimmt werden, inklusive Bestimmung der CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen.
• MRT-Untersuchungen: Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich ein MRT des Schädels gemäß publizierter Standards durchgeführt werden.

Ocrelizumab und Schwangerschaft/Stillzeit

Ocrelizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen. 2025 wurde das Label (EMA-Empfehlung) zur Dauer der empfohlenen Empfängnisverhütung nach Absetzen des Medikaments von 12 Monaten auf 4 Monate verkürzt.

Ocrelizumab geht als IgG-Antikörper mit hoher Wahrscheinlichkeit in die Muttermilch über, insbesondere während der ersten 1-2 Wochen nach Entbindung. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ganz ausgeschlossen werden. Ocrevus® ist während der Stillzeit zugelassen.

Impfungen unter Ocrelizumab

Erste Studienuntersuchungen zu Impfungen unter Ocrelizumab legen nahe, dass der Impferfolg hinsichtlich der humoralen Immunantwort unter bestehender B-Zell-Depletierung vermindert ist. Insofern sollten alle von der STIKO für Patienten unter Immunsuppression empfohlenen Impfungen einschließlich Pneumokokken und COVID-19 sechs Wochen vor Therapiebeginn durchgeführt bzw. aufgefrischt werden. Eine Impfung unter laufender Therapie mit Ocrelizumab ist grundsätzlich möglich, dann sollte hierfür ein Zeitpunkt möglichst lange nach letzter Gabe und nicht kürzer als 4 Wochen vor nächster Gabe gewählt werden.

Ocrelizumab und COVID-19

Die Datenlage zu einer laufenden Therapie mit Ocrevus und einem möglicherweise schwereren Krankheitsverlauf im Rahmen einer COVID-19 Infektion ist aktuell nicht eindeutig. Aufgrund der persistierenden Depletion von B-Zellen wird jedoch empfohlen bei Vorliegen einer COVID-19 Infektion die nächste Infusion zu verschieben, bis die Infektion abgeklungen ist.

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