Leitlinie zur Progressiven Systemischen Sklerose: Ein umfassender Überblick

Die systemische Sklerose (SSc), auch bekannt als systemische Sklerodermie, ist eine seltene autoimmune Systemerkrankung, die durch Vaskulopathie, Gewebsfibrose und spezifische Antikörper gekennzeichnet ist. In Deutschland sind schätzungsweise 25.000 Menschen betroffen. Die Erkrankung manifestiert sich meist zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr, wobei Frauen drei- bis viermal häufiger betroffen sind als Männer.

Definition und Häufigkeit

Die systemische Sklerose (SSc) oder systemische Sklerodermie ist eine seltene autoimmune Systemerkrankung, gekennzeichnet durch Vaskulopathie, Gewebsfibrose und spezifische Antikörper. In Deutschland sind ca. 25.000 Menschen erkrankt.

Formen der Systemischen Sklerose

Es gibt verschiedene Formen der systemischen Sklerose, die sich in ihrem Verlauf und den betroffenen Organen unterscheiden:

• Limitierte systemische Sklerose (lcSSc): Betrifft vorwiegend die Haut der Hände und Füße. Früher wurde diese Form als CREST-Syndrom bezeichnet. Etwa 60 % der Patienten erkranken an einer limitiert kutanen SSc (lcSSc), die vorwiegend auf die Haut der Hände und Füße beschränkt ist.
• Diffuse systemische Sklerose (dcSSc): Hier breitet sich die Sklerose über die Ellenbogen und Knie hinaus aus. Breitet sich die Sklerose über die Ellenbogen und Knie hinaus aus, spricht man von einer diffus kutanen SSc (dcSSc).
• Overlap-Syndrom: Eine Kombination aus Sklerodermie und anderen rheumatischen Erkrankungen.
• Die Symptomatik der SSc ist dementsprechend individuell sehr unterschiedlich.

Symptome der Systemischen Sklerose

Die Symptome der systemischen Sklerose können sehr vielfältig sein und sich von Patient zu Patient stark unterscheiden. Einige der häufigsten Symptome sind:

• Raynaud-Syndrom: Verkrampfung der Gefäße in Fingern und Zehen bei Kälte oder Stress. Frühe Symptome sind Raynaud-Symptomatik und Fingerschwellungen („Puffy Fingers“), evtl. digitale Ulzerationen. Bei der sog. „Weißfingerkrankheit“ verkrampfen sich die Gefäße in Fingerkuppen und Fingern, manchmal auch in Zehen, Nase oder Ohren aufgrund von Kälte oder Stress. Das Raynaud-Syndrom kann das erste Symptom der Sklerodermie sein.
• Fingerschwellungen ("Puffy Fingers"): Schwellungen der Finger. Frühe Symptome sind Raynaud-Symptomatik und Fingerschwellungen („Puffy Fingers“), evtl. digitale Ulzerationen.
• Hautfibrose: Verdickung und Verhärtung der Haut, die fast alle Patient*innen betrifft. Eine Beteiligung der Haut in Form einer Hautsklerose ist jedoch meist kennzeichnend und zählt zu den häufigsten und nach dem Raynaud-Phänomen oft auch ersten Symptomen der Krankheit. Tabaksbeutelmund, sklerosiertes Zungenbändchen. Verdicken und Verhärten der Haut im Gesicht mit krankheitstypischen Veränderungen des Aussehens: sog.
• Digitale Ulzerationen: Schmerzhafte und schwer heilbare Wunden an den Fingern. Als Folge der Durchblutungsstörung entstehen schmerzhafte und schwer heilbare Wunden, die nur unter Narbenbildung abheilen („Pitting Scars“).
• Muskuloskeletale Beschwerden: Myalgien (Muskelschmerzen) und Arthralgien (Gelenkschmerzen). Viele von Sklerodermie Betroffene leiden unter Muskel- und Gelenkschmerzen (Myalgien, Arthralgien).
• Gastrointestinale Beteiligung: Reflux, Malabsorption und andere Beschwerden des Magen-Darm-Trakts. Häufig gastrointestinale Beteiligung (Reflux, Malabsorption). Beschwerden im Magen-Darm-Trakt treten bei 90 % der Sklerodermie-Patient*innen auf.
• Pulmonale Manifestationen: Beteiligung der Lunge, die zu Belastungsdyspnoe (Atemnot bei Anstrengung) führen kann. Pulmonale Manifestationen zählen zu den häufigsten Organbeteiligungen und treten bei bis zu 90 % der SSc-Patienten auf. Eine klinisch relevante SSc-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD) findet sich bei nahezu der Hälfe aller Betroffenen mit SSc und zählt zu den häufigsten Todesursachen der Erkrankung. Ein Befall der Lunge in Form einer SSc-ILD äußert sich oftmals durch zunehmende Belastungsdyspnoe, die häufig durch Reizhusten und unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Gewichtsabnahme begleitet wird.
• Renale Krise: Schwere, lebensbedrohende Nierenerkrankung. Renale Krise (schwere, lebensbedrohende Nierenerkrankung), die sich durch Nierenversagen, Bluthochdruck (Hypertonie) und eine spezielle Form der Blutarmut, die sog. mikroangiopathische hämolytische Anämie, auszeichnet.
• Weitere Symptome: Dysphagie (Schluckstörungen), Arthritis, Zeichen einer Nervenschädigung, z. B. Restless-Legs-Syndrom (v. a. Exokrine Drüsen, geben ihre Sekrete nach außen oder in Körperhöhlen ab. Ist die Abgabe reduziert, kann es zu Gefühlen von Trockenheit, Brennen oder Juckreiz kommen (Sicca-Symptom).

Diagnostik der Systemischen Sklerose

Die Diagnose der systemischen Sklerose basiert auf einer Kombination aus klinischen Befunden, bildgebenden Verfahren und Laboruntersuchungen.

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Klinische Untersuchung

Die körperliche Untersuchung ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik. Hierbei achtet der Arzt auf typische Veränderungen der Haut, wie z. B. Verdickungen und Verhärtungen. Die Hautsklerose sollte mit Hilfe des modifizierten Rodnan Skin-Scores (mRSS) beurteilt werden. Außerdem wird auf weitere Symptome wie Raynaud-Syndrom, digitale Ulzerationen und Gelenkbeschwerden geachtet. Bei Erstdiagnose einer SSc sollen Auskultation, Lungenfunktion (mit DLCO-Bestimmung) und eine Dünnschicht-CT Thorax-Untersuchung erfolgen.

Bildgebende Verfahren

• Hochauflösende Computertomographie (HRCT): Zur Beurteilung der Lunge. Aus Expertensicht besteht Konsens, dass auch bei normalen Lungenfunktionswerten eine hochauflösende Computertomographie (HRCT) bei auskultatorischem Knisterrasseln als Screeninguntersuchung auf eine SSc-ILD befürwortet werden sollte [35]. Hierbei kann auch die für die SSc pathognomonische Dilatation des Ösophagus nachgewiesen werden. Im HRCT wird eine Lungenbeteiligung auch im Frühstadium sehr gut erkannt.
• Echokardiographie: Zur Beurteilung des Herzens. Neben Anamnese und körperlicher Untersuchung sollten Biomarker (z. B. NT-proBNP) bestimmt und eine Echokardiographie erwogen werden.

Laboruntersuchungen

• Antinukleäre Antikörper (ANA): Der Nachweis spezieller antinukleärer Antikörper(ANA)-Profile gibt dabei häufig Aufschlüsse zur vorliegenden Form der Erkrankung sowie zu deren Prognose (Tab. 2).
• Spezifische Autoantikörper: Anti-Zentromer-Antikörper, Anti-Topoisomerase-I-Antikörper, Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörper.
• Weitere Blutuntersuchungen: Zur Beurteilung der Organfunktion und Entzündungsaktivität. Nach der körperlichen Untersuchung werden verschiedene Blutwerte und die Eiweißkonzentration im Urin untersucht.

Klassifikationskriterien

Die im Jahr 2013 vorgestellten American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism(EULAR)-Klassifikationskriterien (Tab. 1) erlauben es, eine SSc mit hoher Sensitivität zu klassifizieren.

Diagnostik der SSc-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD)

Die Früherkennung der Lungenfibrose (SSc-ILD) hat eine hohe klinische und therapeutische Relevanz.

• Lungenauskultation: Die SSc-ILD manifestiert sich fast immer in den dorsobasalen Anteilen der Lunge und erzeugt bereits im Frühstadium das charakteristische inspiratorische Knisterrasseln. Wichtiger Teil der Diagnostik ist hierbei die Lungenauskultation.
• Lungenfunktionsprüfung: Hierbei weisen ca. 40-75 % der Patienten mit SSc-ILD eine restriktive Ventilationsstörung mit Einschränkungen von Gesamtlungenvolumen (TLC), forcierter Vitalkapazität (FVC) und Diffusionskapazität (DLCO) auf. Zusätzlich sollte eine Lungenfunktionsprüfung erfolgen. Besonders die Dynamik von Veränderungen in der Lungenfunktion spielt bei der Diagnostik der ILD eine entscheidende Rolle.
• Hochauflösende Computertomographie (HRCT): Hierbei kann auch die für die SSc pathognomonische Dilatation des Ösophagus nachgewiesen werden. Im HRCT wird eine Lungenbeteiligung auch im Frühstadium sehr gut erkannt. Das am häufigsten (80 %) auftretende radiologische Muster ist hierbei die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) (Abb. 1). Seltener (20 %) findet sich bei SSc-ILD-Patienten die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP) (Abb. 2).

Therapie der Systemischen Sklerose

Da die Ursache der systemischen Sklerose bisher nicht bekannt ist, können nur die Symptome behandelt werden. Die Therapie besteht aus einer Kombination aus nichtmedikamentösen und medikamentösen Maßnahmen. Die Bausteine der Behandlung werden auf die individuellen Symptome und die Schwere der Erkrankung ausgerichtet. Wichtig ist eine gute Wundversorgung und eine regelmäßige Anwendung von antiseptischen Lösungen. Eine frühe Diagnosestellung und eine rasche Therapieeinleitung sind wichtig, um Organschäden zu vermeiden, Schmerzen zu reduzieren und die Beweglichkeit zu erhalten. Wichtig ist ebenfalls, dass Patientenschulung und partizipative Entscheidungsfindung Teil der Behandlung sein sollen. Die Aktivität und Ausprägung der SSc sollen durch regelmäßige Untersuchungen, unter Zuhilfenahme der jeweiligen (validierten) Instrumente und diagnostischen Methoden überwacht werden. Die medikamentöse Behandlung soll sich nach dem individuellen Risikoprofil der Erkrankten, Komorbiditäten und der am schwersten betroffenen Organmanifestation orientieren. Patienten-adaptierte physikalische Therapiemodalitäten sowie Kälteschutz, Schutz vor Verletzungen, Nikotinkarenz, Verzicht später Mahlzeiten bei ausgewogener Ernährung und regelmäßige sportliche Betätigung sowie rehabilitative Maßnahmen sollen Teil einer jeden SSc-Behandlung sein.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen

• Physiotherapie und Ergotherapie: Tragen mit Dehnübungen zur Vermeidung bzw. Bei Hautsklerose und bei funktionellen Einschränkungen sollen frühzeitig Lymphdrainagen und Physiotherapie eingesetzt werden. Eine Physiotherapie und physikalische Therapie sind wichtig für den Erhalt der Funktion und sollen bei allen SSc-Erkrankten mit muskuloskelettalen (MSK)-Manifestationen regelmäßig durchgeführt werden.
• Manuelle Lymphdrainage: Bei Hautsklerose und bei funktionellen Einschränkungen sollen frühzeitig Lymphdrainagen und Physiotherapie eingesetzt werden.
• Hautpflege: Intensive Pflege der Haut (Schutz vor Kälte, Nässe und Verletzungen; Gebrauch fettiger Crèmes) und Schleimhaut (z. B. Gebrauch zuckerfreier Cassis- oder Pfefferminz-Bonbons, Kaugummis bzw.
• Regelmäßiger, aerober Ausdauersport: Z. B.
• Psychotherapeutische Beratung und/oder Behandlung: Ist für einige Patient*innen hilfreich.
• Allgemeine Maßnahmen zur Vermeidung von Reflux: Rückfluss von Magensäure in der Speiseröhre wie z. B.

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie richtet sich nach den individuellen Symptomen und Organbeteiligungen. Einige der häufigsten Medikamente sind:

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• Kalziumkanalblocker (CKB): Bei RP kann der Einsatz von Calciumkanalblockern (CKB) vom Dihydropyridintyp erwogen werden.
• Phosphodiesterase (PDE)-5-Inhibitoren: Beim schwerem RP oder DU sollen Phosphodiesterase (PDE)-5-Inhibitoren oder i.v. Prostazyklinanaloga (präferentiell Iloprost) zum Einsatz kommen. Mittel der Wahl ist der Wirkstoff Sildenafil (eher bekannt als potenzsteigerndes Mittel).
• Prostazyklinanaloga (Iloprost): Beim schwerem RP oder DU sollen Phosphodiesterase (PDE)-5-Inhibitoren oder i.v. Prostazyklinanaloga (präferentiell Iloprost) zum Einsatz kommen. Prostaglandinen: Diese lassen sich durch Prostaglandin-Analoga wie Iloprost signifikant reduzieren.
• Endothelinrezeptor-Antagonisten (ERA) (Bosentan): Bei DU soll der Endothelinrezeptor-Antagonist (ERA) Bosentan zur Anwendung kommen, um neuen Ulzera vorzubeugen.
• Thrombozytenaggregationshemmer (ASS): Bei V. a. Digitalarterienverschlüsse kann der Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmer (ASS 100 mg/Tag) erwogen werden.
• Immunsuppressiva: Mycophenolat Mofetil (MMF): wird bei der Behandlung von Manifestationen von SSc verwendet. In der Scleroderma Lung Study II wurde die Einnahme von MMF für 24 Monate mit oralem Cyclophosphamid für 12 Monate verglichen. Beide Gruppen zeigten eine Verbesserung der Lungenfunktion, bei besserer Verträglichkeit von MMF gegenüber Cyclophosphamid. Bei Erkrankten mit nachgewiesener Progression der SSc-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder Risikofaktoren soll eine immunsuppressive Therapie durchgeführt werden (als First-line-Therapien werden hier Mycophenolat Mofetil [MMF] und Cyclophosphamid [CYC], genannt).
  • Cyclophosphamid (CYC): Für die Behandlung bei SSc-ILD empfehlen die EULAR-Richtlinien eine Therapie mit dem Zytostatikum Cyclophosphamid (CYC), die angesichts der Ergebnisse zweier hochqualitativer RCTs gestützt wird [19, 29, 44]. So zeigte die Scleroderma Lung Study (SLS I) einen signifikant positiven Effekt von oral verabreichtem CYC auf Lungenfunktion, Dyspnoe, Verdickung der Haut und gesundheitsbezogene Lebensqualität [44]. In Anbetracht der Studienergebnisse beider RCTs sollte Cyclophosphamid trotz bekannter, geringer Toxizität bei der Behandlung der SSc-ILD insbesondere bei Patienten mit rasch progredienter ILD in Betracht gezogen werden.
  • Mycophenolat-Mofetil (MMF): MMF wird aufgrund dieser Daten von vielen Zentren als Off-label-Use zur Langzeittherapie der SSc-ILD eingesetzt.
  • Azathioprin (AZA):
• Antifibrotische Therapie (Nintedanib): Bei SSc-ILD sollte eine antifibrotische Therapie durchgeführt werden (im Regelfall Nintedanib). Nintedanib, ein oral zu verabreichender Multityrosinkinaseinhibitor, hemmt über die Rezeptoren für FGF, VEGF, PDGF und TGF‑β wichtige, für die SSc-ILD relevante Pathomechanismen [50]. Vergleichbar mit den Ergebnissen der INPULSIS®-Studien bei IPF reduzierte Nintedanib am Ende der 52-wöchigen Studie auch bei Patienten mit SSc-ILD die jährliche Rate des FVC-Abfalls signifikant um 44 % vs. Placebo.
• ACE-Inhibitoren (ACEi): ACE-Inhibitoren (ACEi) sind die Therapie der Wahl bei der SRC und sollen bis zur maximal tolerablen Dosis rasch gesteigert werden, auch wenn sich die Nierenfunktion hierunter verschlechtert.
• Weitere Medikamente: Antiarrhythmika, Medikamente zur Behandlung von Herzinsuffizienz und KHK. Für die Behandlung einer Herzschwäche oder von Herzrhythmusstörungen stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung.

Stammzelltransplantation

Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT) stellt bei progressiver SSc mit Haut- und Lungenbeteiligung eine etablierte und effektive Therapie für frühe und/oder rapid progressive Verläufe dar. Stammzelltransplantation: Die derzeit effektivste Therapie der Systemsklerose stellt die autologe Stammzelltransplantation dar. Eine Diskussion dieser Option sollte bei entsprechender Risikokonstellation möglichst früh erfolgen. Eine aHSCT soll nur an Zentren mit ausreichender Erfahrung durchgeführt werden.

Therapie der pulmonalen Hypertonie

Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie bei SSc sollen gemäß den Leitlinien kardiologischer und pneumologischer Fachgesellschaften erfolgen. Bei SSc soll eine jährliche Risikobeurteilung bezüglich einer pulmonalen Hypertonie durchgeführt werden. Neben Anamnese und körperlicher Untersuchung sollten Biomarker (z. B. NT-proBNP) bestimmt und eine Echokardiographie erwogen werden. Ausgehend von den Befunden des Screenings soll die Indikation für eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung überprüft werden (z. B. nach DETECT-Algorithmus). Auch bei ungeklärter persistierender Dyspnoe soll ein Rechtsherzkatheter durchgeführt werden.

Therapie der renalen Krise

Zur Einschätzung einer SSc-assoziierten renalen Krise (SRC) sollte man sich an den Klassifikationskriterien für die hypertensive und normotensive SRC orientieren. Der Blutdruck soll bei Betroffenen und Risikofaktoren für eine SRC zweimal pro Woche kontrolliert werden, bevorzugt als Selbstmessung zu Hause. Bei Blutdruckanstieg um systolisch >30 mmHg bzw. diastolisch >20 mmHg sollte der/die Behandler/in konsultiert werden. Eine GK-Therapie mit >10 mg/Tag Prednisolonäquivalent sollte vermieden werden. Falls dennoch erforderlich, sollte insbesondere bei Vorliegen von weiteren SRC-Risikofaktoren wie RNA Polymerase III-Antikörper und einer Herzbeteiligung, die Nierenfunktion mindestens wöchentlich kontrolliert werden. Betroffene mit arterieller Hypertonie und Proteinurie sollten mit ARB, ggf. in Kombination mit CKB antihypertensiv behandeln werden. Schon bei V. a. Eine Nierenbiopsie ist zur Diagnostik der SRC nicht zwingend erforderlich, sollte aber in unklaren Fällen in Erwägung gezogen werden. ACE-Inhibitoren (ACEi) sind die Therapie der Wahl bei der SRC und sollen bis zur maximal tolerablen Dosis rasch gesteigert werden, auch wenn sich die Nierenfunktion hierunter verschlechtert. Bei Intoleranz eines ACEi kann als 2.Wahl ein ARB eingesetzt werden. Bei Zeichen der thrombotischen Mikroangiopathie, insbesondere bei einer ausgeprägten Thrombozytopenie, Zeichen einer TTP oder eines aHUS kann eine Plasmapherese in Erwägung gezogen werden. Die Therapie mit einem ACEi soll trotzdem fortgeführt werden. SSc-Erkrankte mit renaler Krise und mit folgenden Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität sollten intensivmedizinisch überwacht werden: Blutdruck >180/>100 mmHg, zerebraler Krampfanfall, Lungenödem, Tachyarrhythmie, schweres akutes Nierenversagen.

EULAR-Empfehlungen 2017

Die EULAR-Empfehlungen zur Behandlung der systemischen Sklerose wurden im Jahr 2017 unter Berücksichtigung neu verfügbarer Pharmakotherapien von einer europäischen Task Force aktualisiert (Tab. 3; [29]).

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