Lithium Wirkung auf das Gehirn: Ein umfassender Überblick

Lithium, ein chemisches Element, das zur Gruppe der Spurenelemente gehört, spielt eine wichtige Rolle im menschlichen Körper, insbesondere im Gehirn. Obwohl es in der breiten Öffentlichkeit vor allem durch seine Verwendung in Batterien bekannt ist, hat Lithium in der Medizin, insbesondere in der Psychiatrie, eine lange Tradition.

Einleitung

Lithiumsalze werden seit Jahrzehnten zur Behandlung verschiedener psychischer Erkrankungen wie Manien, Depressionen und bipolaren Störungen eingesetzt. Internationale Studien deuten darauf hin, dass ein höherer natürlicher Lithiumgehalt im Trinkwasser mit einer niedrigeren Suizidrate in der Bevölkerung einhergeht. Die genaue Wirkungsweise von Lithium im Gehirn ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Lithium als potenziell essentielles Spurenelement

Studiendaten deuten darauf hin, dass Lithium nicht nur in hohen, pharmakologischen Dosen auf das zentrale Nervensystem wirkt, sondern dass bereits Mikrodosen, die mit Trinkwasser und Nahrung (v. a. Gemüse und Obst) aufgenommen werden, physiologische Vorgänge beeinflussen können. Da der biochemische Wirkmechanismus nicht vollständig aufgeklärt ist, spricht man bei Lithium bisher von einem "potenziell" essentiellen Spurenelement.

Zentralnervöse Wirkung

Bereits die Aufnahme von Lithium in Spuren aus der natürlichen Umwelt zeigt in Studien eine signifikante Assoziation mit neurotropen Effekten. In japanischen Regionen mit höheren Lithiumkonzentrationen im Trinkwasser ist die Selbstmordrate niedriger als in Regionen mit niedrigem Lithiumgehalt. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass Lithium Hirnfunktionen verbessert, die an der Kontrolle von Aggression beteiligt sind. So steigert Lithium z. B. das Volumen des präfrontalen Cortex. Erste Ergebnisse aus der Demenzforschung deuten darauf hin, dass die chronische Zufuhr geringer Lithiummengen neurodegenerativen Effekten entgegenwirken könnte.

Auswirkungen auf die Mortalität

Der Vergleich japanischer Regionen ergab nicht nur eine niedrigere Selbstmordrate, sondern auch eine insgesamt geringere Mortalität in der Bevölkerung bei höheren Lithiumkonzentrationen im Trinkwasser. Ein möglicher Einfluss auf lebensverlängernde Stoffwechselprozesse zeigte sich auch in einem Tiermodell der Grundlagenforschung, dem Fadenwurm C. elegans.

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Biochemische Mechanismen

Die zugrunde liegenden biochemischen Mechanismen der beobachteten Assoziationen sind bisher nicht vollständig verstanden. Dennoch erscheint es im Einzelfall relevant, den Lithiumstatus des Patienten zu bestimmen, sowohl kurativ als auch präventiv. Dies ist nun mittels einer hoch sensitiven ICP-MS-basierten Analyse im EDTA-Vollblut möglich. Die herkömmliche photometrische Lithiummessung im Serum ist aufgrund ihrer geringen Sensitivität nicht geeignet, den physiologischen Lithium-Blutspiegel zu bestimmen.

Lithium und Demenzforschung

Erste Hinweise darauf, dass Lithium möglicherweise auch vor einer Demenzerkrankung schützen kann, gab es bereits in zwei Studien aus Dänemark und Großbritannien:

• Eine Studie der Universität Kopenhagen aus dem Jahr 2017 beobachtete, dass in Regionen, in denen mehr Lithium im Trinkwasser vorhanden ist, weniger Menschen an Demenz erkranken.

• Eine Beobachtungsstudie der Universität Cambridge aus dem Jahr 2022 zeigte, dass Menschen, die aufgrund psychischer Störungen über einen längeren Zeitraum Lithium einnahmen, seltener an Alzheimer und anderen Demenzen erkrankten - obwohl sie aufgrund ihrer psychischen Grunderkrankung eigentlich ein höheres Risiko hatten als Menschen ohne solche Erkrankungen.

Die Rolle von Lithium im Gehirn

Eine 2025 in Nature veröffentlichte Studie lieferte einen möglichen Grund für diese Zusammenhänge: Lithium kommt natürlicherweise im Gehirn vor, schützt es vor Alterung und erhält die Funktion aller wichtigen Zelltypen. Noch bevor erste Symptome wie Gedächtnisstörungen auftreten, kann bei Menschen mit einer Alzheimer-Erkrankung ein sinkender Lithiumspiegel gemessen werden.

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Der Grund dafür ist, dass das im Gehirn vorhandene Lithium an die Amyloid-beta-Ablagerungen bindet und dadurch nicht mehr frei verfügbar ist. Fehlt das Lithium, altern Nervenzellen schneller und werden anfälliger für Schädigungen. Die Studienergebnisse mit einem Mausmodell legen nahe, dass Lithium - in einer speziellen Form namens Lithiumorotat - das Fortschreiten von Alzheimer nicht nur verlangsamen, sondern in einigen Fällen umkehren kann.

Diese Verbindung vermeidet die Bindung an Amyloid-Plaques und bleibt so im Gehirn verfügbar. In den Tierversuchen wirkte sie bereits in sehr niedriger Dosis, rund tausendfach geringer als bei den in der Psychiatrie eingesetzten Lithiumsalzen, und zeigte in so geringer Konzentration keine Anzeichen von Toxizität. An Mausmodellen konnten die Forschenden beobachten, dass sich Gedächtnisleistungen selbst bei älteren Tieren mit fortgeschrittener Erkrankung deutlich verbesserten.

Klinische Studien und Vorsichtshinweise

Ob Lithiumorotat auch beim Menschen Alzheimer vorbeugen oder rückgängig machen kann, ist noch nicht bewiesen. Dafür sind kontrollierte klinische Studien nötig. Bis dahin sollte Lithium nicht eigenständig zur Vorbeugung oder Behandlung eingenommen werden, da Lithium in zu hohen Dosen giftig sein kann. Bisher gibt es keine klinischen Studien, die belegen, dass Lithium - in welcher Form auch immer - Alzheimer beim Menschen wirksam vorbeugen oder behandeln kann. Die bisherigen Ergebnisse stammen aus Beobachtungsstudien, Tierversuchen und Analysen menschlichen Gewebes.

Eine falsche Dosierung kann außerdem gesundheitsschädlich sein, insbesondere für ältere Menschen. Unter anderem deswegen ist die Verwendung von Lithium als Nahrungsergänzungsmittel auch in der Europäischen Union verboten. Eine Einnahme von Lithium oder Lithiumorotat sollte deshalb ausschließlich im Rahmen ärztlich begleiteter Therapien erfolgen.

Wer Lithium auf natürlicher Weise zu sich nehmen möchte, kann auf Lebensmittel mit hohem Lithiumgehalt achten.

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Lithium in der Psychiatrie

Lithium ist als Arzneistoff zugelassen zur:

• Prophylaxe der bipolaren affektiven Störung (auch im Rahmen schizoaffektiver Psychosen) und Episoden einer Major Depression.
• Behandlung der manischen Episode, gegebenenfalls in Kombination mit Neuroleptika.
• Behandlung bestimmter akuter Depressionen, z. B. bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit von Antidepressiva, bei Verdacht auf Umschlag in eine Manie, gegebenenfalls in Kombination mit Antidepressiva.
• Behandlung anfallsweise auftretender oder chronischer Cluster-Kopfschmerz (Bing-Horton-Syndrom).

Wirkmechanismus

Lithium zeigt starke Wirkungen auf die Funktionalität von Nervenzellen und hat Einfluss auf eine Vielzahl von neurochemischen Systemen wie:

• Ionenkanäle.
• Neurotransmitter, einschließlich Serotonin, Dopamin und Norepinephrin.
• „Second-Messenger-Systeme“, wie auf Phosphoinositol oder cAMP basierende Systeme.

Lithium scheint außerdem das Volumen der an der emotionalen Regulation beteiligten Hirnstrukturen wie präfrontaler Kortex, Hippocampus und Amygdala zu schützen und zu erhöhen, was möglicherweise seine neuroprotektiven Wirkungen widerspiegelt. Auf neuronaler Ebene reduziert Lithium die exzitatorische Aktivität (Dopamin und Glutamat) und erhöht die inhibitorische (GABA) Neurotransmission.

Auf intrazellulärer und molekularer Ebene zielt Lithium auf Second-Messenger-Systeme ab, die die Neurotransmission weiter modulieren. Beispielsweise können die Wirkungen von Lithium auf die Adenylatcyclase- und auf Phosphoinositol sowie auf die Proteinkinase C dazu dienen, eine übermäßige exzitatorische Neurotransmission zu dämpfen.

Zusätzlich zu diesen vielen möglichen Mechanismen wurde auch vorgeschlagen, dass die neuroprotektiven Wirkungen von Lithium der Schlüssel zu seinen therapeutischen Wirkungen sind. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass Lithium den oxidativen Stress reduziert, der bei Manie und Depression auftritt. Darüber hinaus werden Schutzproteine wie Neutrotrophine und Bcl-2 erhöht und apoptotische Prozesse durch Hemmung der Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3) und der Autophagozytose reduziert.

Pharmakokinetik

Lithiumsalze werden schnell und nahezu vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Serumspitzenkonzentrationen werden 0,5 bis 3 Stunden (Lithiumacetat) bzw. 4 bis 4,5 Stunden (Lithiumcarbonat) nach Einnahme erreicht. Lithium bindet nicht an Plasmaproteine. Die Verteilung in Körperflüssigkeiten ist nicht uniform. Es erfolgt keine schnelle Passage der Blut-Hirn-Schranke. Lithium passiert den Körper unverändert und wird hauptsächlich renal eliminiert.

Dosierung und Nebenwirkungen

Lithium besitzt eine sehr geringe therapeutische Breite von 0,5 bis 1,5 mmol/l. Um Lithium-Intoxikation zu vermeiden ist deshalb ein therapeutisches Drug monitoring indiziert. Vor allem zu Beginn der Lithium-Behandlung sind folgende Nebenwirkungen beobachtet worden: feinschlägiger Tremor, Polyurie und Übelkeit. Die unerwünschten Wirkungen klingen jedoch meist mit der Fortsetzung der Behandlung oder nach einer Dosisreduktion wieder ab. Bei langjähriger Behandlung sind Schädigungen der Nieren sowie Schild- und Nebenschilddrüsen möglich.

Wechselwirkungen und Kontraindikationen

Die gleichzeitige Behandlung mit bestimmten Substanzen kann den Serumlithiumspiegel erhöhen und zu einer Lithiumtoxizität führen. Lithium darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, akutem Nierenversagen, akutem Herzinfarkt, ausgeprägter Hyponatriämie und während der Schwangerschaft.

Lithium und Neuroprotektion bei Schlaganfall

Lithium wurde auch im Zusammenhang mit neuroprotektiven Effekten bei ischämischem Schlaganfall untersucht. Da bisher keine verlaufsmodulierende pharmakologische Therapie existiert und aufgrund von Nebenwirkungen und Kontraindikationen nur eine Minorität der Patienten profitiert, besteht ein Bedarf an neuen Therapieansätzen. Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass eine präklinische Lithiumbehandlung bei Patienten mit erstmaligem kortikalem ischämischem Schlaganfall langfristig durch eine verbesserte neurologische Erholung wirken könnte. Weitere klinische Studien sind zwingend notwendig, um die Mechanismen der lithiuminduzierten Neuroprotektion zu identifizieren.

Lithium und die Blut-Hirn-Schranke

Studien haben gezeigt, dass Lithium die Integrität der Blut-Hirn-Schranke stärken kann, indem es die Expression von Tight-Junction-Proteinen erhöht. Dies könnte dazu beitragen, die Schädigung des Gehirns nach einem Schlaganfall zu verringern.

Lithium als essentielles Spurenelement

Lithium ist ein essentielles Spurenelement, das sowohl für das mentale als auch das körperliche Immunsystem von entscheidender Bedeutung ist. Es unterstützt die Neurogenese im Hippocampus und reguliert entzündungsfördernde und -hemmende Botenstoffe. Mikrodosiertes Lithium kann helfen, chronische Neuroinflammation zu verhindern und bestehende Teufelskreise zu durchbrechen, die zu Erkrankungen wie Depression, Alzheimer und Long-COVID und Post-VAC führen. Lithium hat antivirale Eigenschaften und kann die Replikation von Viren, einschließlich Coronaviren, hemmen.

Lithium-Orotat

Lithium-Orotat ist eine besonders effektive Form der Lithium-Supplementierung, da es stabilere und höhere Konzentrationen im Gehirn erreicht. Es wird langsamer ausgeschieden und hat eine längere Halbwertszeit als andere Lithium-Salze. Lithium-Orotat bietet mehrere Vorteile gegenüber anderen Lithium-Salzen wie Lithium-Carbonat:

• Bessere Bioverfügbarkeit: Lithium-Orotat wird effizienter im Darm resorbiert und hat eine längere Halbwertszeit im Körper, was zu stabileren Lithium-Spiegeln führt.
• Höhere Konzentration im Gehirn: Aufgrund eines speziellen Transportmechanismus wird Lithium-Orotat besser über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, was besonders vorteilhaft für die Behandlung von neurologischen und psychischen Erkrankungen ist.
• Geringere Dosierung erforderlich: Lithium-Orotat benötigt geringere Dosierungen, um die gleichen therapeutischen Effekte zu erzielen, was das Risiko von Nebenwirkungen reduziert.
• Weniger Nebenwirkungen: Aufgrund der niedrigeren erforderlichen Dosierungen sind die Nebenwirkungen von Lithium-Orotat im Vergleich zu anderen Lithium-Salzen deutlich geringer.

Low-Dose-Lithium

Low-Dose-Lithium wird in verschiedenen Anwendungsgebieten eingesetzt:

1. Bipolare Störung: In niedrigen Dosen kann Lithium helfen, Stimmungsschwankungen zu stabilisieren und Rückfälle bei bipolaren Patienten zu verhindern, oft mit weniger Nebenwirkungen als bei höheren Dosen.
2. Depressionen: Studien haben gezeigt, dass niedrige Lithiumdosen additiv zu Antidepressiva wirken können, insbesondere bei behandlungsresistenten Depressionen. Sie können die Wirksamkeit von Antidepressiva erhöhen und die Zeit bis zum Rückfall verlängern.
3. Neuroprotektive Effekte: Es gibt Hinweise darauf, dass Low-Dose-Lithium neuroprotektive Eigenschaften hat, die das Gehirn vor Schäden durch neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson schützen könnten.
4. Angststörungen und Stressbewältigung: Einige Kliniker setzen Low-Dose-Lithium zur Behandlung von Angststörungen und zur Verbesserung der Stressbewältigung ein, da es eine stabilisierende Wirkung auf die Stimmung haben kann.

Lithium und die Verteilung im Gehirn

Experimente mit Neutronen an der Technischen Universität München (TUM) zeigen, dass sich in der weißen Gehirnsubstanz das Antidepressivum Lithium stärker anreichert als in der grauen. Das lässt vermuten, dass es anders wirkt als synthetische Psychopharmaka.

Die Rolle der Neutronenanalyse

Mit einem speziellen Detektor können so geringe Mengen wie 0,45 Nanogramm Lithium pro Gramm Gewebe gemessen werden. Nur bei den Proben eines depressiven Patienten, der mit Lithium behandelt worden war, wurde eine höhere Anreicherung des Lithium in der weißen Substanz beobachtet. Der Lithiumgehalt in der benachbarten grauen Substanz war 3-4-fach geringer. Die Lithium-Anreicherung in der weißen Substanz konnte bei mehreren unbehandelten depressiven Patienten dagegen nicht beobachtet werden.

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