Lupus ZNS Beteiligung Therapie: Ein umfassender Überblick

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine komplexe Autoimmunerkrankung, die verschiedene Organe betreffen kann, einschließlich des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Beteiligung des ZNS beim Lupus, auch bekannt als neuropsychiatrischer systemischer Lupus erythematodes (NPSLE), kann sich in einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen äußern. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Therapie der ZNS-Beteiligung beim Lupus, unter Berücksichtigung aktueller Leitlinien, medikamentöser Behandlungsoptionen und organspezifischer Ansätze.

Einführung in den systemischen Lupus erythematodes (SLE)

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die durch die Bildung von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile gekennzeichnet ist. Diese Autoantikörper können verschiedene Organe und Gewebe im Körper angreifen, was zu einem breiten Spektrum klinischer Manifestationen führt. Die Ursachen des SLE sind multifaktoriell, wobei genetische, hormonelle und Umweltfaktoren eine Rolle spielen können.

Klinische Manifestationen des SLE

Die klinischen Manifestationen des SLE sind vielfältig und können von leichten Hautausschlägen und Gelenkschmerzen bis hin zu schweren Organbeteiligungen wie Nierenentzündung (Lupusnephritis) und ZNS-Beteiligung reichen. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Allgemeine Symptome: Fieber, Müdigkeit, Gewichtsverlust
• Bewegungsapparat: Arthralgien, Myalgien, nicht-erosive Arthritis
• Haut: Photosensitivität, Schmetterlingserythem, diskoides Exanthem
• Nervensystem: Kognitive Veränderungen, Psychosen, Kopfschmerzen
• Lunge: Pleuritis, Pleuraergüsse
• Herz: Perikarditis, Koronararteriitis
• Niere: Lupusnephritis mit Proteinurie und Erythrozyturie
• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Diarrhoe, Cheilitis, Ösophagitis

ZNS-Beteiligung beim Lupus (NPSLE)

Die Beteiligung des ZNS beim SLE, auch als neuropsychiatrischer systemischer Lupus erythematodes (NPSLE) bezeichnet, kann sich in einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen äußern. Die Diagnose und Behandlung von NPSLE stellen eine besondere Herausforderung dar, da die Symptome unspezifisch sein können und von anderen Erkrankungen schwer zu unterscheiden sind.

Symptome von NPSLE

Die Symptome von NPSLE sind vielfältig und können folgende umfassen:

Lesen Sie auch: Ursachen neurologischer Probleme bei Lupus

• Kognitive Dysfunktion: Gedächtnisprobleme, Konzentrationsschwierigkeiten
• Psychiatrische Störungen: Depressionen, Angstzustände, Psychosen
• Kopfschmerzen: Lupuskopfschmerz, Migräne
• Anfälle: Epileptische Anfälle
• Zerebrovaskuläre Ereignisse: Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken (TIA)
• Bewegungsstörungen: Chorea, Ataxie
• Myelitis: Entzündung des Rückenmarks
• Periphere Neuropathie: Nervenschäden in den Extremitäten

Diagnose von NPSLE

Die Diagnose von NPSLE basiert auf einer Kombination aus klinischer Beurteilung, neurologischer Untersuchung, bildgebenden Verfahren und Laboruntersuchungen. Es ist wichtig, andere mögliche Ursachen für die neurologischen oder psychiatrischen Symptome auszuschließen, bevor die Diagnose NPSLE gestellt wird.

Zu den diagnostischen Maßnahmen gehören:

• Neurologische Untersuchung: Beurteilung der kognitiven Funktionen, der मोटरischen Fähigkeiten, der Sensorik und der Reflexe
• Bildgebende Verfahren: Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und des Rückenmarks, um Entzündungen, Läsionen oder andere Anomalien festzustellen. Die Perfusionsdefekte sind im SPECT, nicht aber im MRT nachweisbar.
• Liquoruntersuchung: Analyse des Liquors (Hirnflüssigkeit) auf Entzündungszeichen, Antikörper oder andere Auffälligkeiten
• Elektroenzephalographie (EEG): Messung der Hirnströme, um Anfälle oder andere neurologische Störungen zu erkennen
• Neuropsychologische Tests: Beurteilung der kognitiven Funktionen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen
• Laboruntersuchungen: Bestimmung von Autoantikörpern (z. B. Anti-dsDNA-Antikörper, Antiphospholipid-Antikörper), Komplementfaktoren und Entzündungsmarkern im Blut. Sehr spezifisch ist der Nachweis von Antikörpern gegen doppelsträngige DNA, Nukleosomen oder auch Histone. Weniger spezifisch sei dagegen ein Nachweis auf antinukleäre Antikörper (ANA) oder Komplementfaktoren.

Therapie der ZNS-Beteiligung beim Lupus

Die Therapie der ZNS-Beteiligung beim Lupus zielt darauf ab, die Entzündung im ZNS zu reduzieren, die neurologischen und psychiatrischen Symptome zu lindern und Organschäden zu verhindern. Die Behandlung kann eine Kombination aus medikamentösen und nicht-medikamentösen Ansätzen umfassen.

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie von NPSLE umfasst in der Regel:

• Glukokortikoide: Hochdosierte Glukokortikoide wie Prednison oder Methylprednisolon sind oft die erste Wahl zur Behandlung von NPSLE, da sie schnell und effektiv Entzündungen reduzieren können. Sie wirken schnell und effektiv.
• Immunsuppressiva: Bei schweren Fällen von NPSLE oder wenn Glukokortikoide allein nicht ausreichend wirken, können Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Cyclophosphamid eingesetzt werden, um das Immunsystem zu unterdrücken. Dazu kommt in milden Fällen Azathioprin, in schweren Cyclophosphamid - als monatliche Bolustherapie von 0,75g/m2 für ein Jahr, danach dreimonatlich weiter therapiert werden.
• Biologika: In einigen Fällen können Biologika wie Belimumab oder Rituximab eingesetzt werden, um gezielt bestimmte Immunzellen oder Zytokine zu blockieren, die an der Pathogenese des SLE beteiligt sind.
• Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: Bei Patienten mit NPSLE und Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern oder zerebrovaskulären Ereignissen können Antikoagulantien wie Warfarin oder Heparin oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin eingesetzt werden, um das Risiko von Blutgerinnseln zu reduzieren. Bei diesem Punkt wird es sehr medizinisch. Hier werden verschiedene Medikamente zum Einsatz kommen, die die Blutgerinnung hemmen.
• Symptomatische Behandlung: Je nach den spezifischen Symptomen können weitere Medikamente eingesetzt werden, um Kopfschmerzen, Anfälle, Depressionen, Angstzustände oder andere neurologische oder psychiatrische Beschwerden zu lindern.

Spezifische Therapieansätze

• Bei milder ZNS-Beteiligung: Azathioprin kann in Betracht gezogen werden.
• Bei schwerer ZNS-Beteiligung: Cyclophosphamid als monatliche Bolustherapie kann erwogen werden.
• Bei neuropsychiatrischer Beteiligung des SLE: Die EULAR empfiehlt Glukokortikoide/Immunsuppressiva und antithrombozytäre/antikoagulative Therapie bei atherothrombotischen Manifestationen.

Nicht-medikamentöse Therapie

Neben der medikamentösen Therapie können auch nicht-medikamentöse Ansätze eine wichtige Rolle bei der Behandlung von NPSLE spielen:

Lesen Sie auch: Enterisches Nervensystem vs. Vegetatives Nervensystem: Ein detaillierter Vergleich

• Physiotherapie: Zur Verbesserung der मोटरischen Fähigkeiten und der Koordination
• Ergotherapie: Zur Verbesserung der Alltagsfähigkeiten und der Selbstständigkeit
• Logopädie: Zur Behandlung von Sprach- und Schluckstörungen
• Psychotherapie: Zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen oder anderen psychischen Problemen
• Kognitives Training: Zur Verbesserung der kognitiven Funktionen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen

Weitere Therapieansätze

Belimumab

Belimumab ist ein voll humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper, der selektiv gegen den B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) gerichtet ist. BLyS ist ein natürliches lösliches Protein, das von verschiedenen Zelltypen exprimiert wird. Es bindet an drei Oberflächenrezeptoren von B-Lymphozyten und ist für die Ausreifung von B-Lymphozyten bis zu antikörperbildenen Plasmazellen erforderlich. Belimumab wurde im Juli 2011 in Europa als Zusatztherapie für erwachsene Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positiven systemischen Lupus erythematodes zugelassen, die trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen.

Die DGRh empfiehlt auf Basis des aktuellen Kenntnisstands den Einsatz von Belimumab bei Patienten mit gesichertem und klinisch und serologisch aktivem systemischen Lupus erythematodes trotz einer individuell angepassten Standardtherapie. Diese besteht in der Regel aus Antimalariamitteln, einem Immunsuppressivum (z.B. Azathioprin) und/oder Glucocorticoiden. Die Standardtherapie sollte ein Antimalariamittel beinhalten und eine Immunsuppression, deren Auswahl von der Vorgeschichte des jeweiligen Patienten und vorbekannten Unverträglichkeiten abhängt. Eine individuell angepasste Standardtherapie enthält langfristig eine maximale tägliche Dosis von 7,5 mg Prednisolonäquivalent.

Belimumab ist als ein lyophilisiertes Pulver in Einwegphiolen mit 120 mg oder 400 mg erhältlich. Die rekonstituierte Lösung wird mit 0,9% NaCl auf 250ml verdünnt. Die intravenöse Infusionsdauer beträgt 1 Stunde. Vor, während und nach der Infusion sind Puls- und Blutdruckkontrollen erforderlich. Eine Prämedikation ist nicht erforderlich, kann aber gegeben werden. Im Fall einer leichten Unverträglichkeitsreaktion muss die Infusion gestoppt werden und kann nach dem Abklingen im Ermessen des behandelnden Arztes fortgeführt werden. Für schwere allergische Reaktionen ist eine Notfallausstattung bereitzuhalten, das Praxispersonal muss mit der Notfallbehandlung vertraut sein. Die Krankheitsaktivität und die Infektionssituation sollten vor jeder Belimumab-Gabe erfasst werden.

Lebendimpfungen sind bei allen immunsuppressiv Behandelten kontraindiziert. Da aufgrund des Wirkmechanismus von Belimumab eine eingeschränkte Impfantwort nicht unwahrscheinlich ist, sollte vor dem Einleiten dieser Therapie der Impfschutz überprüft und ggfs. aktualisiert werden. Ein Ansprechen auf eine Belimumab-Therapie kann nach 8 Wochen erkennbar sein. Wenn nach 24 Wochen das Therapieziel nicht erreicht ist, sollte die Therapie überdacht und ggfs. angepasst werden.

Eine gesicherte Unverträglichkeit von Belimumab und eine aktive Infektion stellen absolute Kontraindikationen gegen Belimumab da. Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Belimumab bei Schwangeren vor.

Lesen Sie auch: Wie das vegetative Nervensystem die Blase beeinflusst

Daratumumab

Daratumumab ist ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen langlebige Plasmazellen richtet und seit 2016 zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen ist. Es gibt Berichte über erfolgreiche Behandlungen von Patienten mit lebensbedrohlicher und auf die Standard-Immunsuppression refraktärer Lupus-Nephritis mit Daratumumab.

Leitlinien für das Management des Lupus

Leitlinien sind ein strategischer Rahmen der Behandlung und fassen das aktuelle Wissen zum Management einer bestimmten Krankheit zusammen. Sie werden von einer Leitlinienkommission aus ausgewählten Expert*innen erstellt, um durch klare Empfehlungen die Qualität der medizinischen Versorgung Betroffener zu verbessern. Sie sind Handlungsempfehlungen und haben das Ziel, Menschen mit dieser Erkrankung bestmöglich zu betreuen und ihnen dadurch die Basis für ein langes Leben mit möglichst wenig Einschränkungen zu schaffen. Für jede medizinische Entscheidung muss immer die aktuelle Situation der betroffenen Person mit ihren individuellen Gegebenheiten berücksichtigt werden. Leitlinien geben für die Therapieentscheidungen eine Orientierungshilfe mit einem gewissen Handlungsspielraum.

Empfehlungen der EULAR (2023) zum Lupus-Management

Ende 2023 sind die überarbeiteten Empfehlungen der EULAR (Zusammenschluss der europäischen rheumatologischen Fachverbände) zum Lupus-Management herausgekommen. Es wurden insgesamt 5 übergeordnete Prinzipien festgelegt, die immer und für jede Patient*in befolgt werden sollten. Insbesondere diese 5 Prinzipen stärken die Position des Patienten massiv. Es ist das Recht des Patienten, so behandelt zu werden.

Die wichtigsten Empfehlungen zum Lupus-Management umfassen:

• Hydroxychloroquin wird für alle Patient*innen empfohlen, sofern keine Gegenanzeigen (z. B. Unverträglichkeit) bestehen.
• Kortison (Glukokortikoide) wird nur gegeben, wenn das auch nötig ist. Es wird nach Typ und Schweregrad der Organbeteiligungen dosiert, auf eine Erhaltungsdosis von maximal 5 mg/Tag (sog. Prednison-Äquivalent) reduziert und sollte möglichst komplett abgesetzt werden.
• Bei Patient*innen, die nicht auf ein Antimalariamittel (allein oder in Kombination mit Kortison) ansprechen oder mehr als 5 mg Kortison pro Tag brauchen, sollte die zusätzliche Gabe weiterer Medikamente erwogen werden. Dabei kann man sich - ohne eine bestimmte Reihenfolge - für Immunsuppressiva (z. B. Mycophenolat, Azathioprin, Methotrexat) oder Biologika (z. B. Belimumab, Anifrolumab) entscheiden.
• Bei Patient*innen mit einer Erkrankung, die die Organe akut gefährdet oder lebensbedrohlich ist, können stärkere Medikamente wie z. B. Cyclophosphamid oder Rituximab eingesetzt werden.
• Für aktive Hautbeteiligungen vor allem lokale Behandlung sowie Antimalariamittel und ggf. Kortison-Tabletten.

Allgemeine medikamentöse Therapie

Es stehen verschiedene Medikamente in der SLE-Therapie zur Verfügung:

• Hydroxychloroquin: Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, empfiehlt die EULAR die Verwendung von Hydroxychloroquin (HCQ) bei allen SLE-Patienten. Um die Toxizität möglichst gering zu halten sollte eine Gesamttagesdosis von 5mg/kg Körpergewicht nicht überschritten werden.
• Glucocorticoide: Je nach Schwere der Organbeteiligung sollten unterschiedliche Dosierungen und Applikationsformen gewählt werden. Als Erhaltungstherapie empfiehlt die EULAR <7,5mg/Tag (Prednisone-Äquivalent) oder, falls möglich, diese gar zu beenden.
• Immunsuppressive Therapie: Bei Patienten, die nicht auf eine HCQ-Therapie ansprechen (alleine oder in Kombination mit Glukokortikoiden) oder Patienten, bei denen die Glukokortikoidtherapie nicht auf zur Erhaltungstherapie akzeptable Dosierungen gesenkt werden kann, sollte eine immunmodulatorische Therapie evaluiert werden. Zur Verfügung stehen hierfür in der SLE-Therapie Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat. Cyclophosphamid kann sowohl bei drohenden schweren Organschäden oder lebensbedrohlichen SLE-Verläufen und auch als Rescue-Therapie bei Patienten, die auf kein anderes immunsuppressives Medikament ansprechen, eingesetzt werden.
• Biologika: Bei Patienten, bei denen sowohl eine HCQ-Therapie als auch eine immunmodulatorische Therapie keinen ausreichenden Therapieerfolg erzielen konnte, kann eine add-on-Therapie mittels Belimumab in Erwägung gezogen werden. Bei Organ-bedrohenden therapierefraktären Patienten oder wenn Intoleranzen/Kontraindikationen auf die standardmäßig verwendeten immunmodulatorischen Substanzen vorliegen, kann eine Therapie mit Rituximab evaluiert werden.

Organspezifische Therapien

• Hautbeteiligung: Die Erstlinientherapie bei Hautbeteiligung umfasst topische Präparate (Calcineurininhibitoren, Antimalariamedikamente und/oder systemische Glukokortikoide).
• Neuropsychiatrische Beteiligung: Bei neuropsychiatrischer Beteiligung des SLE empfiehlt die EULAR die Verwendung von Glukokortikoiden/Immunsuppressiva und antithrombozytärer/antikoagulativer Therapie bei atherothrombotischen Manifestationen.
• Hämatologische Beteiligung: Die akut-Therapie des SLE bei hämatologischer Beteiligung umfasst die Hochdosis-Glukokortikoid-Therapie und/oder intravenöser Immunglobulin G-Gabe.
• Nierenbeteiligung: Als initiale Therapie wird bei der Nierenbeteiligung Mycophenolat oder niedrig-dosiertes intravenöses Cyclophosphamid von der EULAR empfohlen.

Management von Begleiterkrankungen und Risikofaktoren

Als Lupus-Betroffene*r muss man sich noch mehr als gesunde Menschen vor weiteren Infektionen und Krankheiten schützen. Dazu gehört ein guter Impfschutz zur Vorbeugung vor Infektionen wie Herpes zoster (Gürtelrose), HPV, COVID-19 und Pneumokokken.

Infektionen

SLE-Patienten weisen eine erhöhte Infektionsanfälligkeit auf. Hierzu tragen mehrere Faktoren bei: Zum einen ergeben sich immunsuppressive Zustände aus der medikamentösen Therapie und zum anderen aus hoher Krankheitsaktivität, schwerer Leukozytopenie und der Anwesenheit einer Nierenbeteiligung. Den SLE-Patienten sollte empfohlen werden, sich entsprechend der EULAR-Empfehlungen impfen zu lassen.

Schwangerschaft

Vor Eintritt einer Schwangerschaft wird eine Remission der Grunderkrankung angestrebt, um das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und einen SLE-Schub zu senken. Die Fortsetzung einer Hydroxychloroquintherapie in der Schwangerschaft erbrachte positive Effekte und senkte das Risiko für Schübe, zusätzlich kommt bei erhöhtem Präeklampsierisiko niedrig dosierte Acetylsalicylsäure und je nach Risikoprofil niedermolekulares Heparin zum Einsatz. Als immunsuppressive Therapeutika kommen in der Schwangerschaft Azathioprin, konventionelle Calcineurininhibitoren und/oder Glukokortikoide infrage. Bei geplanter Schwangerschaft sollte eine Evaluation und ggf. Umstellung der medikamentösen Therapie bereits im Vorfeld erfolgen.

tags: #Lupus #ZNS #Beteiligung #Therapie