Glioblastome, die häufigsten und aggressivsten Hirntumoren bei Erwachsenen, stellen eine erhebliche medizinische Herausforderung dar. Trotz Fortschritten in der chirurgischen Entfernung, Strahlen- und Chemotherapie kehren diese Tumoren in der Regel innerhalb weniger Monate zurück. Die Suche nach wirksamen Therapien ist daher von entscheidender Bedeutung. Wissenschaftler der Universitätsmedizin Mainz haben im Tiermodell eine vielversprechende neue Behandlungsoption identifiziert: eine kombinatorische Therapie, die auf die Hemmung der Angiogenese und die epigenetische Reprogrammierung von Krebszellen abzielt.
Glioblastom: Eine aggressive Form von Hirntumoren
Das Glioblastom (GBM) ist ein aggressiv wachsender Hirntumor, der sich aus den Gliazellen des Stützgewebes des Gehirns entwickelt. Diese Zellen teilen sich schnell, was zu einem raschen Tumorwachstum und einer starken Infiltration des umliegenden Gewebes führt. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten umfassen in der Regel eine chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von Strahlen- und Chemotherapie. Trotz dieser Behandlungen treten jedoch häufig Rezidive auf, was zu einer durchschnittlichen Überlebenszeit von etwa 15 Monaten nach der Erstdiagnose führt. Von der Erkrankung sind überdurchschnittlich viele junge Patienten betroffen, die meisten Glioblastomerkrankten sind zwischen 45 und 70 Jahre alt. Der Anteil der Männer ist etwa doppelt so hoch wie der Frauenanteil.
Der Mainzer Ansatz: Kombinationstherapie zur Hemmung der Angiogenese
Frühere Studien haben sich darauf konzentriert, die Neubildung von Blutgefäßen in GBMs zu hemmen, um die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung der Tumoren zu unterbrechen. Diese Studien hatten jedoch bisher keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten. Die Mainzer Wissenschaftler um Prof. Dr. Mirko HH Schmidt wählten daher im Tiermodell einen neuen Weg: Sie ergänzten existierende Ansätze zur Bekämpfung von bösartigen Hirntumoren um die Hemmung des wenig erforschten, proangiogenen Faktors EGFL7.
EGFL7 (epidermaler Wachstumsfaktor domain-like 7) hat in jüngster Zeit seine Relevanz für neurologische Krankheiten wie Schlaganfall oder Multiple Sklerose unter Beweis gestellt. Wie die Mainzer Forscher nun herausfanden, führt EGFL7 in Hirntumoren zur Bildung neuer und ausgereifterer Blutgefäße, was wiederum zu einem effektiveren Wachstum von Hirntumoren beiträgt. Die Hemmung von EGFL7 durch spezifische Antikörper kehrte diesen Prozess im Tiermodell um und erhöhte die Überlebensdauer.
Die entwickelte Kombinationstherapie besteht aus den beiden Antikörpern Anti-EGFL7 und Anti-VEGF, die die Angiogenese hemmen, und dem Chemotherapeutikum Temozolomid. Diese Kombination birgt das Potenzial, das Wachstum von Glioblastomen zu stoppen.
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Angiogenese und ihre Rolle bei Krebserkrankungen
Hat ein Krebsgeschwulst eine Größe von wenigen Millimeter überschritten, kann es nicht mehr genug Sauerstoff und Nährstoffe aus dem umliegenden Gewebe aufnehmen. Die Bildung von neuen kapillaren Blutgefäßen - im erwachsenen Organismus ausgehend von existierenden Gefäßen - wird als Angiogenese bezeichnet. Blutgefäße werden von einer einzelligen Schicht an Endothelzellen ausgekleidet. Mit Hilfe der Endothelzellen vermag der Tumor zu wachsen, denn zu Beginn der Angiogenese werden diese reaktiviert. Dies ermöglicht dem Tumor Substanzen zu bilden und abzugeben, die als Schlüsselsignal zur Bildung neuer Verzweigungen und somit weiterer Blutgefäße dienen.
Zu diesen Substanzen zählt auch der vaskuläre, endotheliale, proangiogene Gefäßwachstumsfaktor (Vascular Endothelial Growth Factor, kurz VEGF). Er bindet an Rezeptoren der Endothelzellen und steuert so deren Wachstum und Vermehrung, wodurch er das Auswachsen neuer Blutgefäße fördert. Ein Ansatz, um das Wachstum des Krebsgewebes stoppen zu können, ist, in die Blutzirkulation einzugreifen und gegen die Gefäßbildung vorzugehen. Diese das tumoreigene Gefäßsystem blockierende und wachstumshemmende Maßnahme wird als Anti-Angiogenese bezeichnet.
Die Rolle von EGFL7 bei der Angiogenese in Glioblastomen
Der epidermale Wachstumsfaktor EGFL7 wirkt über eine Erhöhung von Integrin α5β1 auf der Zelloberfläche von Endothelzellen ebenfalls proangiogen. Um die Tumor-Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen bestmöglich sicherzustellen, fördert EGFL7 die Reifung der neuen Blutgefäße. Eine Inhibition von EGFL7 müsste also die Anti-VEGF-induzierte Hemmung der Vaskularisierung von Gliomen verstärken, so die Idee der Wissenschaftler.
Im Mausmodellversuch erhöhte die Kombination der beiden Antikörper Anti-VEGF und Anti-EGFL7 zusammen mit dem alkylierenden Zytostatikum Temozolomid tatsächlich die Überlebensdauer der behandelten Tiere.
Epigenetische Reprogrammierung von Glioblastomzellen
Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und von der ShanghaiTech University haben ein innovatives Verfahren entwickelt, um Hirntumoren individueller Patienten besonders naturnah im Labor nachzubilden. Tumor-Organoide, also Minitumoren, die aus chirurgischem Material in der Kulturschale herangezogen werden, werden heute in der Krebsforschung vielfältig genutzt.
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Die neue „IPTO“ (Individualized Patient Tumor Organoid) genannte Methode wurde mit Patientenmaterial aus Kliniken in Heidelberg und Mannheim erprobt und in Kooperation mit der ShanghaiTech University an einer großen Anzahl von Hirntumor-Patienten aus Shanghai validiert.„Mit den IPTOs können wir erstmals nicht nur die Struktur und Heterogenität der Tumoren erhalten, sondern auch ihre Reaktion auf verschiedene Therapien vorhersagen“, erklärt Studienleiter Haikun Liu.
Das Signalprotein SFRP1
Die Heidelberger Forschenden entwickelten auf der Basis vom Einzelzell-mRNA-Sequenzierung ein innovatives Analyseverfahren, mit dem sie erstmals die Aktivierungszustände von Glioblastom-Zellen systematisch kartieren konnten. Durch den Vergleich der Genexpressionsdynamik in gesunden Zellen und Tumorzellen entdeckte das Team, dass beim Übergang vom ruhenden zum aktivierten Zustand die Expression des Signalproteins SFRP1 fehlgesteuert ist. SFRP1 hemmt den wichtigen Wnt-Signalweg, der unter anderem für die Aktivierung von Stammzellen wichtig ist. In Mausmodellen konnte eine Überexpression von SFRP1 das Tumorwachstum signifikant verlangsamen. „Durch SFRP1 konnten wir die menschlichen Tumorzellen in einen Schlafmodus versetzen. Unter dem Einfluss von SFRP1 änderten die Tumorzellen nicht nur ihre Aktivität, sondern auch ihr epigenetisches Profil - also das „Gedächtnis“ ihrer Zellidentität. Sie entwickelten Merkmale von reifen Astrozyten, also Hirnzellen, die keine Teilungsfähigkeit mehr besitzen. Diese epigenetische Reprogrammierung könnte künftig möglicherweise helfen, die Rückkehr der Tumoren zu verhindern: Die epigenetischen Methyl-Markierungen am Erbgut schränken die zelluläre Wandlungsfähigkeit ein, indem sie das Genom auf die spezifischen Funktionen differenzierter Zellen beschränkt.
Immuntherapeutische Ansätze
Moderne Krebsimmuntherapien, die den Körper im Kampf gegen den Tumor unterstützen, haben die Therapie etlicher Krebsarten revolutioniert. Die Behandlung mit sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren löst die krebsbedingte Blockade der Immunzellen und ermöglicht dem Abwehrsystem dadurch, sich gegen den Tumor zu richten. Glioblastome zeigen sich jedoch häufig resistent gegenüber dieser Therapie.
Wissenschaftler unter der Leitung von Professor Dr. Michael Platten vermuten aber, dass das Potenzial der Immuntherapien bei der Behandlung des Glioblastoms längst nicht ausgeschöpft ist. Daher erforschen sie, über welche Resistenzmechanismen sich Glioblastome vor den Immun-Checkpoint-Inhibitoren schützen. Ziel ihrer aktuellen Arbeit war es, eine Systematik zu entwickeln, mit der die Resistenz oder das Ansprechen der Tumoren auf eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren individuell vorhergesagt werden kann.
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) in der Glioblastomtherapie
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am LOEWE-Zentrum Frankfurt Cancer Institute (FCI) und Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Frankfurt/Mainz, untersuchen im Rahmen einer klinischen Phase-I-Studie eine neuartige Immuntherapie mit gentechnisch modifizierten natürlichen Killerzellen bei Patientinnen und Patienten, die beim Glioblastom - einem sehr aggressiven und bisher unheilbaren Hirntumor - einen Rückfall erlitten haben.
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Die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) tragen einen sogenannten chimären Antigenrezeptor (CAR). Dieser Rezeptor wurde gentechnisch so verändert, dass er das Tumorantigen HER2 (ErbB2) als Zielstruktur erkennt und nach spezifischer Aktivierung der NK-Zellen gezielt den Zelltod HER2-positiver Tumorzellen einleitet, normale Zellen im Gehirn dagegen verschont.
In der CAR2BRAIN-Studie werden CAR-NK-Zellen für die zielgerichtete Therapie von Patientinnen und Patienten untersucht, die unter einem bösartigen Hirntumor leiden. Gerade bei solchen Erkrankungen sind neue Erkenntnisse so wichtig, weil sich ihre Behandlung häufig schwierig gestaltet“, betont Prof. Dr. Winfried Wels vom Georg-Speyer Haus.
Diagnostische Fortschritte für eine individualisierte Therapie
Wissenschaftler des Deutschen Krebskonsortium (DKTK) am OncoRay-Zentrum und der Klinik für Strahlentherapie am Universitätsklinikum Dresden haben in Kooperation mit Forschern des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR) erstmals in einer klinischen Studie gezeigt, dass eine spezielle Kombinationsdiagnostik aus PET und MRT mit einem hochsensitiven Verfahren eine deutlich individuellere Verlaufsprognose nach einer Radiochemotherapie ermöglicht.
Die Kombination aus Magnetresonanz- und Positronen-Emissions-Tomographie liefert den Medizinern deutlich mehr Informationen über die Gehirne ihrer Patienten. Die PET/MRT-Anlage am Universitätsklinikum Dresden entstand in enger Kooperation mit dem HZDR und war die erste dieser Art in Deutschland. Jetzt konnten die Forscher zeigen, dass sich der Therapieverlauf dank dieser Kombination deutlich besser vorhersagen lässt als bisher.
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