Ein Forschungsskandal erschüttert die Alzheimer-Forschung und wirft einen Schatten auf einen ganzen Forschungszweig. Das renommierte Fachmagazin SCIENCE veröffentlichte am 21. Juli 2022 einen aufsehenerregenden Artikel, der massive Fälschungen in einer Schlüsselstudie zur Entstehung der Alzheimer-Demenz aufdeckte. Diese Studie diente als Grundlage für die gesamte pharmakologische Wissenschaft und führte zur Versenkung von Milliardengeldern.
Die Amyloid-Hypothese und ihre Folgen
Im Jahr 2006 veröffentlichte der französische Neurowissenschaftler Sylvain Lesné eine bahnbrechende Arbeit im Fachmagazin NATURE, in der er das Molekül „Abeba*56“, eine Form des Beta-Amyloid, als Auslöser für die Entstehung der Alzheimer-Demenz identifizierte. Diese Hypothese besagt, dass Protein-Schnipsel im Gehirn verklumpen und sich an Nervenzellen anhaften, wodurch Amyloid-Plaques entstehen. Diese Plaques bilden reißfeste Faserbündel in den Zellen, die giftig sind und vom Gehirn nicht abgebaut werden können. Im Laufe der Zeit würde sich daraus die Alzheimer-Krankheit entwickeln.
Diese Hypothese veranlasste Forschende weltweit, sich auf Amyloid-Antikörper zu konzentrieren. Zwei Jahrzehnte lang wurde die klinische Medikamentenentwicklung mit einem Antikörper nach dem anderen erprobt. Die Ergebnisse waren jedoch enttäuschend: 99,6 % aller Studien wurden wegen Wirkungslosigkeit oder zu starken Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen. Das 2021 in den USA zugelassene Präparat Aducanumab (Handelsname: Aduhelm) wurde in Europa gar nicht erst freigegeben und ist mittlerweile auch in den USA wieder vom Markt genommen worden.
Der Verdacht der Datenfälschung
Im August 2021 wurde der junge Neurowissenschaftler Matthew Schrag von der Vanderbilt University auf Ungereimtheiten in den Arbeiten von Lesné aufmerksam. Gemeinsam mit Gutachtern überprüfte er die Arbeiten des französischen Wissenschaftlers genauer und entdeckte, dass mindestens 10 Arbeiten des Wissenschaftlers untersucht werden müssen, da auch Datenfälschung im Raum steht. Es geht um Fotos, genauer gesagt um ein einziges Bild jenes vermeintlichen Amyloid-Proteins, das Wissenschaftler Sylvain Lesné munter immer wieder in seine berühmte Arbeit - und später auch in viele andere, wohl 70 an der Zahl - einkopiert und in immer andere Zusammenhänge und vermeintliche Forschungsergebnisse gesetzt hatte, mit „copy and paste“-Funktion sozusagen. Zudem werden in Schrags Bericht jetzt auch andere renommierte Forscher zitiert, die die Studienergebnisse von Lesné nicht hatten wiederholen können. Mittlerweile ist übrigens nicht einmal mehr sicher, ob dieses Molekül überhaupt existiert!
Kritik und Konsequenzen
Die Enthüllungen haben eine Welle der Kritik ausgelöst. Fachleute bemängeln die mangelnde Überprüfung und Validierung von Forschungsergebnissen in der biopharmazeutischen Industrie und fordern strengere Kontrollmechanismen. Es wird auch die Frage aufgeworfen, ob es in der Wissenschaftsgemeinde generell Hemmungen gibt, die Arbeiten von Kolleginnen und Kollegen offen in Frage zu stellen.
Lesen Sie auch: Überblick: Hirntumor-Symptome
Die Konsequenzen des Skandals sind weitreichend. Das Vertrauen in die Alzheimer-Forschung hat gelitten, und die Glaubwürdigkeit der wissenschaftlichen Gemeinschaft insgesamt ist in Frage gestellt. Gegen Lesné und andere Forscher wird nun ermittelt.
Alternative Therapieansätze und die Zukunft der Alzheimer-Forschung
Die Kritik an der Amyloid-Hypothese hat dazu geführt, dass alternative Therapieansätze mehr Aufmerksamkeit erhalten. Wissenschaftler betonen, dass die Alzheimer-Erkrankung viel komplexer ist als bisher angenommen und dass die Amyloid-Verklumpungen und die Faserbündel in den Nervenzellen nur ein Teilaspekt sind.
Es steht also zu hoffen, dass nun neuen Therapie-Optionen wie der Transkraniellen Pulsstimulation (TPS) von verschiedenen Seiten etwas mehr Offenheit und echtes Interesse entgegengebracht werden wird.
Die Zukunft der Alzheimer-Forschung liegt in einem umfassenderen Verständnis der Krankheit und der Entwicklung von Therapieansätzen, die verschiedene Aspekte der Erkrankung berücksichtigen.
Betrug und Fehlverhalten in der Alzheimer-Forschung
Die Ermittlerinnen und Ermittler, die sich bemühen, Fehler und irreführende Praktiken aufzudecken, stellen fest, dass Betrug und Fehlverhalten in der Alzheimer-Forschung weiter zunehmen und Fortschritte beim Verständnis und der Behandlung der Krankheit untergraben.
Lesen Sie auch: Informationen für Alzheimer-Patienten und Angehörige
Zweifel an dem Aufsatz von Sylvain Lesne aus dem Jahr 2006 wurden Ende 2021 erstmals von Dr. med. Matthew Schrag (MD, PhD), Assistenzprofessor für Neurologie am Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, geäußert.
Schrag stellte auch die Arbeit eines Forschenden an der City University of New York (CUNY) infrage, in der PT-125 (jetzt Simufilam) als potenzielles Anti-Amyloid für die Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen wird. Obwohl die CUNY bei dem Forschenden kürzlich ein „unerhörtes“ und potenziell vorsätzliches Fehlverhalten feststellte, setzt Cassava Sciences seine Phase-III-Studien zu Simufilam fort.
Nun werden die Arbeiten des Labors von Berislav V. Zlokovic (PhD) infrage gestellt, einem prominenten Neurowissenschaftler an der University of Southern California (USC), Los Angeles, Kalifornien, ebenso die Studien, die unter der Ägide von Dr. med. Domenico Praticò (MD), dem Direktor des Alzheimer's Center an der Temple University in Philadelphia, Pennsylvania, durchgeführt werden.
Schrag sagte, er würde „nicht alle Missstände auf diesem Gebiet“ auf Fehlverhalten zurückführen, aber es „ist auf jeden Fall Teil des Problems“. Einige der Aufsätze, bei denen Integritätsverstöße angeprangert werden, „haben großen Einfluss ausgeübt“, sagte er gegenüber Medscape Medical News. „Einige der Labore, über die wir sprechen, haben tatsächlich die Art und Weise beeinflusst, wie wir diese Krankheit gesehen haben“, sagte er. „Das lässt sich kaum mehr rückgängig machen.“
Die negativen Auswirkungen durch Betrug sind weitreichend. Bei betrügerischen Arbeiten und bei Versuchen, das fehlgeschlagene Experiment zu replizieren, werden Steuergelder verschwendet. Studierende - die Arbeitspferde im Labor - verschwenden Zeit mit dem Versuch, Studien zu wiederholen, oder werden möglicherweise zu Fehlverhalten gezwungen oder deswegen unter Druck gesetzt“, sagte Elisabeth Bik (PhD), eine ehemalige Stanford-Mikrobiologin, die jetzt Betrugsermittlerin in Vollzeit ist.
Lesen Sie auch: Kinder-Alzheimer: Ein umfassender Überblick
Und es entsteht möglicherweise Schaden für Patientinnen und Patienten. „Diesen Menschen und ihren Familien werden falsche Hoffnung gemacht“, sagte Bik gegenüber Medscape Medical News.
Alzheimer lockt mit hohen Belohnungen. Diejenigen, die wichtige Aufsätze über Alzheimer veröffentlichen, werden reich belohnt: Mehr Zuschüsse, Veröffentlichung in einflussreichen Fachzeitschriften, größere Labore und möglicherweise persönliche Bereicherung durch die Vermarktung von Therapien.
Es ist unklar, ob Fehlverhalten und Betrug auf dem Vormarsch sind oder nur häufiger entdeckt werden.
Bik merkte an, dass, selbst wenn der Prozentsatz an betrügerischen Aufsätzen zu Alzheimer nicht sehr groß sei, „es immer noch insgesamt viele Artikel wären, die betrügerisch sein könnten“, da die Alzheimer-Forschung allein durch Bundesbehörden, die 3,7 Milliarden US-Dollar pro Jahr bereitstellten, gut finanziert sei.
Die Rolle von Bildern bei der Aufdeckung von Verstößen
Die Ermittelnden nutzen häufig das Online-Forum PubPeer, um zunächst Fragen zu Artikeln zu stellen. Das Format gibt den ursprünglichen Autorinnen und Autoren die Möglichkeit, ihre Arbeit zu kommentieren oder zu verteidigen. Während es bei einigen Kritiken um Daten geht, konzentrieren sich die meisten auf angebliche Vervielfältigungen oder Manipulationen von Bildern, hauptsächlich von Western Blots.
Die Bilder sind entscheidend, denn „die Bilder sind die Daten“, sagte Rossner. „Die Worte sind die Interpretation der Bilder durch den Autor“, sagte er.
Außerdem ist es viel einfacher, ein Problem in einem Bild zu erkennen. Die Rohdaten oder die Notizbücher einer Prüfärztin oder eines Prüfarztes werden dazu nicht benötigt, und es gibt auf künstlicher Intelligenz basierende Softwareprogramme wie Proofig und Image Twin, die den Ermittlern helfen, doppelte Bilder oder Fälle zu erkennen, in denen ein Bild möglicherweise umgedreht oder anderweitig manipuliert wurde, um die Ergebnisse besser aussehen zu lassen.
Science hat kürzlich angekündigt, Proofig zu verwenden, um Bilder in allen Artikeln zu überprüfen, die bei ihren sechs Fachzeitschriften eingereicht werden.
Künstliche Intelligenz als Werkzeug und Risiko
Künstliche Intelligenz (KI) kann Betrugsfälle auch begünstigen und die Schwierigkeit erhöhen, sie zu beseitigen, so die Ermittelnden.
Kolodkin-Gal sagte, dass KI besonders anfällig für den Missbrauch durch Paper Mills sei. Diese Unternehmen reichen gefälschte oder minderwertige Manuskripte im Auftrag von Forschenden, die Publikationen anstreben und den Paper Mills eine Gebühr zahlen, bei einer Zeitschrift ein.
Die Verantwortung von Fachzeitschriften und Institutionen
Die Betrüge können auch deshalb zunehmen, weil die Untersuchungen Jahre andauern und Folgen für die Täter in vielen Fällen ausbleiben, so die Ermittelnden. Zudem haben Fachzeitschriften und Institutionen laut den Ermittelnden nicht genügend Ressourcen aufgewendet, um Fehlverhalten zu verhindern oder zu untersuchen.
Schrag ist der Meinung, dass Zeitschriften, die sich wiederholt weigern, sich mit Integritätsverstößen zu befassen, von der Veröffentlichung von Forschungsprojekten ausgeschlossen werden sollten, die mit Mitteln der National Institutes of Health erstellt wurden.
Alle Ermittlerinnen und Ermittler sagten, dass Institutionen und Fachzeitschriften forensische Ermittelnde einstellen sollten. Ihnen zufolge sei es unrealistisch, sich bei der Verhinderung von Betrug auf unbezahlte Peer-Reviewer oder Redakteure zu verlassen.
Die Institutionen könnten zeigen, dass sie Betrug ernstnehmen, indem sie ein „zentrales, systematisches universelles Screening aller Bilddaten anbieten, die aus ihren Institutionen stammen, bevor sie diese bei einer Zeitschrift einreichen“, sagte Rossner. Aber er kennt nur eine Handvoll, die das tun.
Werteorientierte Forschung und die Bedeutung von Integrität
Schrag möchte, dass Forschungsunternehmen werteorientierter arbeiten. „Man muss eine Kultur aufbauen, in der es absolut unethisch ist, gegen diese Standards der Forschungsintegrität zu verstoßen“, sagte er. „Wir haben diese Vorstellung, dass wir den Prozess schneller vorantreiben können, um einen Zuschuss zu erhalten und schneller einen Artikel zu veröffentlichen, um ein kurzfristiges Ziel zu erreichen“, sagte er. „Aber das langfristige Ziel in den meisten dieser Fälle ist, eine Krankheit zu heilen oder einige biologische Geheimnisse zu entschlüsseln. Dahin gibt es nun mal keine Abkürzung“, sagte Schrag.
Der lange und verworrene Pfad von Lesne und Cassava
Die Untersuchungen zu den Lesne-Artikeln und der Arbeit, die sich für die Therapie von Cassava Sciences ausspricht, deuten auf die Problematik der Überwachung der Integrität und die möglichen negativen Konsequenzen hin.
Schrag, Bik und andere schrieben an mehrere Fachzeitschriften und forderten sie auf, etwa 25 Artikel im Zusammenhang mit Simufilam zu untersuchen, darunter einen Artikel im Journal of Clinical Investigation aus dem Jahr 2012 von Hoau-Yan Wang (PhD), dem Wissenschaftler bei CUNY, dessen Arbeit zu Simufilam infrage gestellt wurde.