Das Striatum und der Nucleus Accumbens sind zentrale Strukturen des Gehirns, die eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Bewegung, Motivation, Belohnung und Suchtverhalten spielen. Medikamente, die diese Hirnregionen beeinflussen, können daher weitreichende Auswirkungen auf das Verhalten und die psychische Gesundheit haben. Dieser Artikel beleuchtet verschiedene Medikamente und Substanzen, die das Striatum und den Nucleus Accumbens modulieren, und diskutiert ihre potenziellen Auswirkungen auf verschiedene neurologische und psychiatrische Erkrankungen.
Neuroleptika und das Belohnungssystem
Neuroleptika, auch Antipsychotika genannt, werden hauptsächlich zur Behandlung von Psychosen wie Schizophrenie eingesetzt. Sie wirken hauptsächlich durch die Blockade von Dopaminrezeptoren im Gehirn. Die erwünschte Wirkung dieser Medikamente zeigt sich unter anderem in einem Rückgang von Sinnestäuschungen (Halluzinationen), Realitätsverkennungen, Ängsten und Misstrauen.
Typische vs. Atypische Neuroleptika
Klassische oder typische Neuroleptika (wie Haldol®, Lyogen®, Fluanxol®) wirken zwar meist sehr sicher und zügig gegen Krankheitszeichen, können aber zum Beispiel auch Bewegungsstörungen, wie Muskelverkrampfungen und Zittern verursachen. Diese Nebenwirkungen sind gut erforscht. Weniger gut erforscht sind Nebenwirkungen der Neuroleptika, die sich auf Antrieb, Motivation, Stimmung, Lebensfreude, die Fähigkeit, Interessen zu entwickeln, Dinge zu genießen und Kontakte zu knüpfen, beziehen. Diese hängen möglicherweise mit einer Blockade bestimmter Bereiche des Gehirns, welche für das Erleben von Belohnungsanreizen zuständig sind ( „Belohnungssystem“), durch die Neuroleptika zusammen.
Atypische Neuroleptika bedingen weniger neuroleptika-induzierte Negativsymptomatik, vermutlich weil sie weniger stark an striatale Dopamin-D2-Rezeptoren binden, schneller vom Rezeptor dissoziieren und andere Neurotransmittersysteme, welche die striatale Dopaminfreisetzung modulieren, z.B. das serotonerge System, einbeziehen.
Auswirkungen auf das ventrale Striatum
Klassische Neuroleptika führen zu einer 70 bis 80 prozentigen Rezeptorbesetzung in dorsalen Striatum und verursachen so extrapyramidale Bewegungsstörungen. Ferner können typische Neuroleptika sekundäre Negativsymptome wie motivationale Defizite, Apathie und Anhedonie induzieren, welche vermutlich durch Blockade dopaminerger Neurone im ventralen Striatum (Nucleus accumbens), einer zentralen Region des dopaminergen Belohnungssystems, bedingt sind. Aktivität in diesem System erzeugt gewöhnlich angenehme Gefühle bei Antizipation einer Belohnung. Abgesehen von Belohnungsreizen wird das System durch Stimuli aktiviert, welche für das Überleben der Spezies unabdingbar sind, z.B. Nahrung, Sexualität oder bedeutsame soziale Interaktionen. Alterationen des Belohnungssystems im ventralen Striatum können mittlerweile mit funktionellen Bildgebungsmethoden als veränderte Aktivierbarkeit dieser Areale durch belohnungsanzeigende Reize visualisiert werden.
Lesen Sie auch: Parkinson-Medikamente: Was Sie beachten müssen
Dopaminagonisten und Spielsucht
Ein Ungleichgewicht im Dopamin-Haushalt spielt bei einigen Erkrankungen eine Rolle, da der Botenstoff für viele Funktionen im Gehirn benötigt wird. Zur Therapie wird unter anderem der Wirkstoff Pramipexol eingesetzt. Bei einigen wenigen Patienten löst dieses Medikament allerdings eine Spielsucht aus. Pramipexol und andere Dopaminagonisten dämpfen die Ansprechbarkeit des Belohnungssystems. Mit anderen Worten: Damit behandelte Probanden benötigen offenbar mehr Belohnung, um ihr Belohnungssystem ausreichend zu stimulieren. Diese Belohnung holen sie sich über das Glücksspiel.
ADHS-Medikamente und Dopamin
Die Aufmerksamkeitsdefizitstörung mit Hyperaktivität (ADHS) tritt mit einer Prävalenz von 3 bis 7% bei Schulkindern auf. Die neurobiologische Ursache der ADHS wird in einer Störung dopaminerger, insbesondere aber noradrenerger Neurotransmission im anterioren und posterioren Aufmerksamkeitssystem vermutet (präfrontaler und parietaler Kortex): zu schnelle Wiederaufnahme der Neurotransmitter in das präsynaptische Neuron vermindert die Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt. Dadurch werden kortiko-subkortikale Regelkreise beeinflusst und es kommt zur Ausprägung der Kernsymptome der ADHS: kognitive, motorische und emotionale Fähigkeiten der Patienten werden beeinträchtigt; beobachtet werden häufig Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität.
Methylphenidat
Die medikamentöse Behandlung, die häufig erst andere Maßnahmen im Sinne der multimodalen Therapie möglich macht, erfolgte bislang mit Psychostimulanzien, wie beispielsweise Methylphenidat (z.B. Concerta®), die vor allem die Konzentration von Dopamin im synaptischen Spalt durch Hemmung der Wiederaufnahme in die präsynaptischen Speichervesikel zu beeinflussen scheinen. Bei etwa 70% der Patienten wird unter der Therapie mit Methylphenidat eine Besserung der Kernsymptome Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität erreicht. Allerdings unterliegt die Substanz als Psychostimulans der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) und wird in diesem Zusammenhang aufgrund eines möglichen Missbrauchrisikos kontrovers beurteilt. Weiterhin ist häufig eine kontinuierliche Kontrolle der Kernsymptome vor allem morgens und abends schwer realisierbar, da die Substanz nur kurz wirksam ist, was eine mehrfach tägliche Gabe erfordert und außerdem die Gefahr von Schwankungen der Konzentrationen in Blut und Gehirn und somit auch im Verhalten birgt.
Atomoxetin
Anfang wurde das erste Nicht-Psychostimulans zur Behandlung der ADHS bei Kindern und Jugendlichen (bis 18 Jahre) zugelassen: Atomoxetin (Strattera®) scheint hochselektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die Präsynapse im posterioren Aufmerksamkeitssystem zu hemmen. Zusätzlich wird die dopaminerge Signaltransduktion im anterioren Aufmerksamkeitssystem, nicht aber im Striatum und Nucleus accumbens „indirekt“ gesteigert. Die Beeinflussung der Dopamin-Konzentration im Striatum und im Nucleus accumbens wird für das Auftreten von Tic-Störungen (unwillkürliche Zuckungen eines oder mehrerer - meistens - Gesichtsmuskeln, die sich unter Anspannung verstärken) und für die Entwicklung einer Abhängigkeit verantwortlich gemacht.
Die „indirekte“ Beeinflussung der dopaminergen Signaltransduktion im anterioren Aufmerksamkeitssystem durch Atomoxetin ist vermutlich dadurch zu erklären, dass in diesem Hirnareal Dopamin über den Noradrenalin-Transporter (durch Atomoxetin hemmbar) ins Axoplasma rückresorbiert wird. Atomoxetin weist weiterhin eine geringe Affinität zu noradrenergen Rezeptoren sowie zu serotonergen und dopaminergen Rezeptoren und Transportern auf.
Lesen Sie auch: MS-Medikamente im Detail erklärt
Atomoxetin zeigte in sechs randomisierten, Plazebo-kontrollierten, doppelblinden Studien im Vergleich zu Plazebo eine signifikant stärkere Wirkung auf die Kernsymptomatik der ADHS. Die Wirkungsstärke war vergleichbar mit der Wirkungsstärke von Methylphenidat. Eine kontinuierliche Wirkung konnte bei einmal täglicher Gabe sowohl am Morgen als auch am Abend gezeigt werden. Eine signifikante Symptomverbesserung wurde unter der Therapie mit Atomoxetin nach einer Woche festgestellt, die volle Wirkung wurde nach vier bis sechs Wochen erreicht. Dies sollte berücksichtigt werden, da beispielsweise ein Effekt bei der Therapie mit Methylphenidat meist sehr viel schneller zu erkennen ist.
Tiermodelle und Dopamin
In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen. DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies bezieht sich jedoch auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Das phasische Dopamin im Striatum ist bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert. Die Dopamintransport-Knockout Maus bzw. Hyperaktivität zeigte sich allerdings nur bei Mäusen, die gar keine oder 90 % weniger DAT haben und deren extrazellulärer (tonischer) Dopaminspiegel dadurch 5-fach erhöht (gar keine DAT) bzw. mindestens verdoppelt war (90 % weniger DAT). Motorik wird durch Dopaminveränderungen im Subsekundenbereich gesteuert wird, mithin durch phasisches Dopamin, das typischerweise aus den Speichervesikeln stammt, da es so schnell nicht synthetisiert werden kann. 50 % DAT dürften die Vesikel deutlich besser wieder auffüllen können als 10 % DAT. Dies könnte erklären, warum die beiden Mausstämme sich trotz gleichermaßen verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel hinsichtlich der Hyperaktivität unterschieden. Mäuse mit um 30 % erhöhter DAT-Anzahl zeigten eine Hypoaktivität in neuer Umgebung. Eine Studie vermutet, dass diese beruhigende Wirkung serotonerg vermittelt wird.
Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte. Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab.
Insulin und Dopamin
Im Tiermodell haben Wissenschaftler Insulin als wichtigen Modulator der Dopaminsekretion im Gehirn identifiziert, der besonders auf Zentren des Belohnungssystems wirkt. Die Forscher um Margaret Rice von der New York University Langone berichten in Nature Communications über die bisher unbekannte Wirkung des Hormons auf Rattengehirne.
Insulin beeinflusst nicht nur den Fett- und Zuckerstoffwechsel, sondern wirkt auch zentral. Eine bekannte Funktion des Hormons ist beispielsweise die Wirkung an Insulinrezeptoren des Hypothalamus, der Schaltzentrale vegetativer Körperfunktionen. Insulin vermittelt im Hypothalamus nach einer Mahlzeit das Sättigungsgefühl. Insulinrezeptoren finden sich auch im restlichen Gehirn, wobei sie jedoch vor allem im Plexus choroideus, im Bulbus olfactorius, im Kortex und dem Striatum eine relevante Dichte zeigen.
Lesen Sie auch: Medikamentenfreie Schmerzlinderung bei Nervenschmerzen
Die Wissenschaftler nutzten Ratten als Modellsystem für ihre Untersuchung. Sie überprüften, wie deren Dopaminhaushalt auf Insulin reagierte. Durch Insulinkonzentrationen von 30nmol, kam es im Striatum und speziell dem Nucleus accumbens zu einer maximalen Steigerung der Dopaminkonzentration von 20 bis 55 Prozent.
Um auch die In-Vivo-Rolle dieser verstärkten Dopaminausschüttung zu verstehen, setzten die Forscher Ratten auf kalorienarme, normale oder sehr kalorienreiche Diäten. Sie untersuchten den Einfluss auf die Insulinsensitivität im Gehirn. Die Wissenschaftler stellten fest, dass bei einer Kalorienrestriktion die Sensitivität für Dopamin um das Zehnfache gegenüber der Normaldiät zunahm. Im Vergleich dazu verloren Ratten mit der kalorienreichen Diät ihre Sensitivität für Insulin völlig und schütteten bei Insulingabe kein Dopamin mehr aus.
Die Wissenschaftler vermuten, dass Insulin eine wichtige Rolle für das Essverhalten spielen könnte, sofern die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind.
CYP2D6 und Dopamin
Das CYP2D6-Gen ist stark polymorph. Schlechte Metabolisierer dürften niedrigere AMP-Dosen benötigen und ultraschnelle Metabolisierer dürften höhere AMP-Dosen benötigen. Eine Metastudie fand, dass Ultraschnellmetabolisierer (UM) bis zum 3-fachen der üblichen Dosis von Medikamenten benötigen können, bei langsamen Metabolisierern (PM) kann der Bedarf auf bis zu 20 % absinken.
Daraus ergibt sich für uns die Frage, ob Menschen mit besonders aktiven CYP2D6-Genvarianten dadurch eine erhöhte Dopaminsynthese und einen erhöhten Dopaminabbau und Menschen mit einer besonders niedrigen CYP2D6-Genvarianten dadurch eine verringerte Dopaminsynthese und einen verringerten Dopaminabbau haben könnten.
Weiter könnte die alternative CYP2D6-vermittelte Dopaminsynthese bei Personen, die mehr als ein CYP2D6-Gen besitzen (z.B. Dieser alternative Synthesepfad scheint unter normalen physiologischen Bedingungen bei Ratten quantitativ bescheiden zu sein, könnte aber im menschlichen Gehirn effizienter sein und insbesondere bei Beeinträchtigungen des Hauptsynthesepfades an Bedeutung gewinnen (z. B. bei Tyrosinhydroxylasemangel oder aromatischer Aminosäure-Decarboxylase-Mangel).
Amphetamin und pH-Wert des Urins
Die Ausscheidung von AMP hängt stark vom pH-Wert der Harnwege und den Durchflussraten ab. Die Ausscheidung von AMP im Urin liegt zwischen 1 % und 75 %, der Rest wird über die Leber metabolisiert. Bei normalen pH-Werten im Urin werden 30 % bis 40 % der Dosis als unveränderte Ausgangsverbindung und etwa 50 % der Dosis als Alpha-Hydroxyamphetamin oder dessen nachgeschaltetem inaktivem Metaboliten, Hippursäure, ausgeschieden. Da AMP eine schwache Base mit einem pKa-Wert von 9,9 ist, wird es schnell ausgeschieden, wenn der Urin sauer ist (pH <6,0). Ist der Urin alkalisch (pH >7,5), verzögert sich die Ausscheidung. Dementsprechend unterscheiden sich die relativen Mengen von AMP und den ausgeschiedenen Metaboliten je nach den pH-Bedingungen im Urin. Die t1/2 von AMP soll sich für jede Einheit des Urin-pH-Wert-Anstiegs um etwa 7 Stunden erhöhen.
Berberin als CYP2D6-Inhibitor
Berberin ist ein sehr lang anhaltender, “quasi-irreversibler” Inhibitor von CYP2D6. Daneben wird Berberin von CYP3A4 abgebaut. Ein Betroffener berichtete, dass 300 mg hierzu ausreichend waren, 150 mg jedoch nicht. Ein anderer berichtet, dass er seine zuvor dreimalige Elvanse-Einnahme von 50/20/20 (die mit Abstürzen und Wirkstoffschwankungen einherging) durch 1000 mg Berberin auf 40/0/0 senken konnte, die den ganzen Tag durchgängig und gleichmäßig wirkte.
Präklinische Arzneimittelentwicklung
Die präklinische Arzneimittelentwicklung dient der umfassenden Charakterisierung der Wirkungen eines Arzneimittels vor dessen entsprechender Anwendung am Menschen. Bei den Wirkungen, die ein Arzneimittel auf den Organismus ausübt, wird zwischen den pharmakodynamischen und den toxischen Effekten unterschieden. Zu den pharmakodynamischen Effekten werden in erster Linie die therapeutisch gewünschten Wirkungen gezählt, aber auch weitere unerwünschte Reaktionen, die auf diesem Wirkungsmechanismus beruhen. Andere schädliche Effekte einer Substanz wären als toxische Arzneimittelwirkungen zu bezeichnen. Pharmakodynamische und toxische Arzneimittelwirkungen sind in den meisten Fällen konzentrations- beziehungsweise dosisabhängig, erste Hinweise zur Sicherheit eines Arzneimittels können daher bereits aus dem Abstand von effektiver und toxischer Konzentration am jeweiligen Wirkort abgeleitet werden. Der Konzentrationsverlauf am Wirkort lässt sich jedoch kaum direkt erfassen, zur Extrapolation sind daher Untersuchungen zur Pharmako- beziehungsweise Toxikokinetik notwendig. Schlüsselvorgänge wie Resorption, Verteilung, Metabolismus und Exkretion eines Wirkstoffs sollten daher möglichst frühzeitig an einer relevanten, das heißt dem Menschen in dieser Beziehung vergleichbaren Versuchstierspezies untersucht worden sein.
Die präklinische Arzneimittelentwicklung schafft die Voraussetzungen für die notwendigen klinischen Studien der Phasen I bis III, und die größte Bedeutung der Ergebnisse von präklinischen Studien liegt in der adäquaten Sicherheitsbewertung für die eingeschlossenen Probanden und Patienten, insbesondere bei der Erstanwendung am Menschen. Die zur Genehmigung von klinischen Studien erforderlichen präklinischen Untersuchungen sind international harmonisiert und im ICH-M3-Dokument dargelegt (ICH = International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).
Die gewonnenen präklinischen Daten zur Pharmakodynamik einer Substanz sind für die Nutzen-Risiko-Bewertung der frühen klinischen Prüfungen von großer Bedeutung, denn erste Aussagen zur Wirksamkeit des Arzneimittels am Menschen sind in der Regel erst während der Phase II möglich. Der Wirksamkeitsnachweis ist eine unabdingbare Voraussetzung zur Erlangung der Marktzulassung eines Arzneimittels und kann nur anhand von klinischen Ergebnissen erbracht werden. Aufgrund der erwähnten Diskrepanz von präklinischen und klinischen Ergebnissen zur neuroprotektiven Arzneimittelwirkung müssten die präklinischen Test- und Krankheitsmodelle so optimiert werden, dass zukünftig eine wesentlich verbesserte Vorhersagbarkeit für die klinische Wirksamkeit möglichst schon anhand dieser Experimente und gegebenenfalls anhand der Ergebnisse der frühen klinischen Testphasen möglich ist, denn eine aufwendige, teure und zeitintensive klinische Testung von Neuroprotektiva, deren Wirksamkeit nicht belegt werden kann, sollte möglichst unterbleiben oder rechtzeitig abgebrochen werden.
Übertragbarkeit präklinischer Daten auf den Menschen
Von zahlreichen Wissenschaftlern wird zur Erklärung von Diskrepanzen zwischen präklinischen Daten und klinischen Ergebnissen immer wieder betont, dass die Komplexität des Krankheitsgeschehens beim Menschen durch die präklinischen Modelle nicht oder nicht adäquat wiedergegeben werden kann. Aussagen zur prinzipiellen Verwendbarkeit präklinischer Testmethoden und zu deren Übertragungsmöglichkeiten auf das komplexe Geschehen beim gesunden Menschen und beim Patienten mit einer bestimmten Krankheit sind nur möglich, wenn die physiologischen Wechselbeziehungen und die konkreten pathophysiologischen Mechanismen im experimentellen Ansatz angemessen widergespiegelt werden können. Daher muss die Pathophysiologie und Pathobiochemie der menschlichen Erkrankung durch alle verfügbaren Untersuchungsverfahren umfassend aufgeklärt und für ein präklinisches Krankheitsmodell möglichst weitgehend berücksichtigt sein.
Um entscheiden zu können, welchen Stellenwert man präklinischen Daten beimessen kann und welche Möglichkeiten und Grenzen konkrete präklinische Untersuchungen aufweisen, müsste die Komplexität der untersuchten Krankheit und des verwendeten Modells gezielt untersucht und nach systematischen Gesichtspunkten analysiert werden.
Neurodegenerative Erkrankungen
Unter einer Neurodegeneration versteht man einen chronisch fortschreitenden Schädigungsprozess an Nervenzellen, der zum Verlust neuronaler Funktionen und/oder zum Absterben der Neuronen führt. Dieser Prozess ist in der Regel auf definierte Zelltypen und/oder bestimmte Regionen des Zentralnervensystems (ZNS) begrenzt. Die Neuroprotektion ist analog dazu jeder substanzielle Effekt zur Verhinderung oder Verlangsamung beziehungsweise Abschwächung von neurodegenerativen Vorgängen. Unter den zahlreichen mit einer solchen progredienten Neurodegeneration einhergehenden Syndromen kommen die Alzheimer-Krankheit und der Morbus Parkinson in den westlichen Industrienationen am häufigsten vor.
Diabetes und Depressionen
Menschen mit Diabetes leiden etwa doppelt so häufig unter Depressionen wie Gesunde. Niedergeschlagenheit, Interessenverlust, Antriebslosigkeit, Erschöpfung, Schlaf- und Konzentrationsstörungen lassen sich nicht allein auf die Belastungen durch die Therapie oder die Spätkomplikationen der Erkrankung zurückführen. Diabetologen vermuten seit längerem, dass die Insulinresistenz, die Ursache des Typ 2-Diabetes ist und die bei vielen Patienten mit Typ 1-Diabetes im Alter trotz Therapie auftritt, direkt für die Gemütsstörungen verantwortlich sind.
Ein Team um Ronald Kahn vom Joslin Diabetes Center in Boston ist der Frage jetzt an genetisch modifizierten Mäusen nachgegangen. Den sogenannten NIRKO-Mäusen fehlen die Insulin-Rezeptoren im Gehirn. Die Tiere sind in jungem Alter unauffällig. Im Alter zeigen sie jedoch signifikante Verhaltensstörungen. In Stresssituationen sind sie verängstigt und wirken depressiv, weshalb sie nach Ansicht des Forschers ein Modell für die psychischen Auswirkungen des Diabetes im Alter sein könnten.
Bei der Untersuchung der Gehirne dieser Mäuse fanden die Wissenschaftler Störungen in den Mitochondrien, den Energieproduzenten der Zelle. Betroffen waren unter anderem das Striatum und der Nucleus accumbens, der in das Belohnungssystem des Gehirns eingebunden ist. Funktionsstörungen im Nucleus accumbens könnten an der Pathogenese der Depressionen beteiligt sein.
Zu den Folgen der zentralen Insulinresistenz gehörte bei den Mäusen eine vermehrte Freisetzung der Enzyme Monoaminoxidase A und B, besser bekannt unter der Abkürzung MAO A und B). Diese Enzyme bauen unter anderem Dopamin ab, den zentralen Neurotransmitter im Belohnungssystem des Gehirns. Depressionen sind eine mögliche Folge eines Dopaminmangels, und MAO A-Hemmer gehören zu den ältesten Antidepressiva überhaupt.
Die Studie könnte erklären, warum ältere Antidepressiva wie MAO A-Inhibitoren oder Imipramin bei Diabetikern Depressionen lindern. Dass sie effektiver sind als andere Medikamente (oder eine Psychotherapie), kann aus tierexperimentellen Studien allerdings nicht geschlossen werden. Hierzu wären klinische Studien notwendig.