Meningeome sind die häufigsten Hirntumoren bei Erwachsenen und entstehen aus den Hirnhäuten (Meningen). Sie machen etwa ein Drittel aller Hirntumoren aus. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 7.000 Menschen an einem Tumor des Gehirns oder Rückenmarks, wobei ein Drittel der Betroffenen an einem Meningeom leidet. Diese Tumoren können umliegendes Hirngewebe verdrängen und sich durch Kopfschmerzen und andere neurologische Symptome bemerkbar machen. Meningeome variieren im Krankheitsverlauf von gutartig bis hochaggressiv und tödlich. Daher ist eine zuverlässige Klassifizierung bei der Diagnose entscheidend für den weiteren Therapieverlauf. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Herausforderungen bei der Behandlung von Meningeomen und stellt neue vielversprechende Therapieansätze vor.
Aktuelle Klassifizierung und ihre Grenzen
Zur Diagnose werden Meningeome derzeit mittels Histologie, d.h. dem Erscheinungsbild ihrer Zellen unter dem Mikroskop, in Grad 1 (gutartig) bis Grad 3 (bösartig) eingestuft. 90 Prozent der Fälle gelten als gutartig und können in der Regel vollständig operativ entfernt werden. Ob der Patient damit geheilt ist oder ob der Tumor schnell nachwächst, ist mit der klassischen histologischen Untersuchung von Gewebeproben - der aktuell gängigen WHO-Einteilung - oft schwer zu entscheiden.
Die WHO-Einteilung beruht bislang auf dem Erscheinungsbild der Tumorzellen unter dem Mikroskop. Infolge ungenauer Klassifizierung des Tumors kommt es immer wieder zu Rückfällen bei zu harmlos eingestuften und fälschlicherweise nicht bestrahlten Tumoren. Andererseits werden manche zu aggressiv eingeschätzte Tumore womöglich unnötig bestrahlt.
PD Dr. Felix Sahm, Geschäftsführender Oberarzt der Neuropathologie des UKHD und Wissenschaftler am DKFZ, betont: „Eine präzise Risikoeinschätzung ist für die Therapie und deren Anpassung im Krankheitsverlauf äußerst wichtig“. Bei Grad 2 und 3 Meningeomen ist derzeit oft eine anschließende Strahlentherapie vorgesehen. „Mit der bisherigen Einteilung rein nach histologischen Kriterien können aggressiv wachsende Meningeome nicht zuverlässig von gutartigen Fällen unterschieden werden“, berichtet der Projektleiter Sahm und Wissenschaftler im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK).
Neues Klassifizierungssystem: Ein molekularer Fingerabdruck
Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Heidelberg gelang es, eine wesentlich genauere Einteilung der häufigsten Hirntumoren von Erwachsenen, der Meningeome, zu erarbeiten als es die aktuelle Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erlaubt. Das neue System unterscheidet somit sicherer zwischen gutartigen Tumoren, bei denen in der Regel eine Operation ausreicht, und solchen, bei denen die Patienten zusätzlich eine Bestrahlung benötigen.
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Die Forschenden entwickelten daher ein neues Klassifizierungssystem auf Basis von histologischen und molekularen Charakteristika, mit dem sich Meningeome wesentlich genauer klassifizieren lassen. Das neue Klassifizierungssystem basiert auf drei Säulen: dem bisherigen WHO-Grading anhand von Gewebemerkmalen, dem Methylierungsstatus des Erbguts und der Kopienzahl-Variationen. Der Methylierungsstatus beschreibt, an welchen Abschnitten der DNA kleine biochemische Gruppen angeheftet sind, und die Kopienzahl-Variationen (CNV, copy-number variations) zeigen das unterschiedlich häufige Auftreten verschiedener DNA-Abschnitte im Genom. Beides spielt eine wichtige Rolle beim Ablesen der Gene und der Produktion zellulärer Bausteine. Die Zusammenschau von klassischen Gewebecharakteristika und dem molekularen Fingerabdruck des Tumors wird Algorithmus-unterstützt in eine Bewertung - den sogenannten Score - verrechnet und gibt Hinweise darauf, wie sich das einzelne Meningeom im Verlauf weiter entwickeln wird. Auf diese Weise lassen sich nun auch erstmals Tumore unterscheiden, die in ihrer DNA-Struktur identisch erscheinen, aber doch einen unterschiedlichen Krankheitsverlauf nehmen.
Basis ist der "molekulare Fingerabdruck" der Tumorzellen, ihr sogenanntes Methylierungsmuster, also das Anheften kleiner biochemischer Gruppen an bestimmte Stellen der DNA. Diese Veränderungen können darüber entscheiden, ob ein Gen abgelesen wird oder nicht. Das Projekt unter Federführung von Dr. Felix Sahm, der eine Arbeitsgruppe der Abteilung Neuropathologie (Ärztlicher Direktor Prof. Dr. A. von Deimling) des Universitätsklinikums Heidelberg leitet.
Bedeutung der Methylierungsmuster
Wichtiges Unterscheidungsmerkmal in diesem System sind sogenannte Methylierungen, an der Erbinformation der Tumorzellen anheftende, kleine biochemische Gruppen. Sie entscheiden unter anderem darüber, ob bestimmte Abschnitte im Erbgut, die Gene, aktiviert werden oder nicht, was wiederum die Proteinproduktion der Zellen und damit Stoffwechselaktivität, Aggressivität und Tumorwachstum beeinflusst. Das Methylierungsmuster kann daher Hinweise darauf geben, wie sich ein Meningeom nach der Operation weiter entwickeln wird.
„Rund 80 Prozent der Meningeome beruhen auf gleichen Veränderungen in einem bestimmten Gen. Diese genetische Ähnlichkeit war bisher ein großes Problem bei der Entwicklung einer molekularen Klassifizierung, wie sie bei den meisten anderen Arten von Hirntumoren bereits gut etabliert ist", erklärt Sahm. „Erst auf Ebene der Methylierungen finden sich Abweichungen, die mit dem unterschiedlichen klinischen Verlauf in Zusammenhang stehen und entsprechend als Marker genutzt werden können."
Die Analyse dieser sogenannten epigenetischen Veränderungen ist allerdings aufwändig, dauert mit Auswertung der anfallenden Datenmenge ca. zwei bis drei Wochen und benötigt eine besondere Laborausstattung, die nur in großen Zentren zur Verfügung steht. Besser umsetzbar sind Proteinanalysen: Die Methoden gehören in Laboren zur Routine, die Ergebnisse liegen nach 24 Stunden vor. Wissenschaftler der Abteilung Neuropathologie am Universitätsklinikum Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) arbeiten daher in den kommenden zwei Jahren an der Entwicklung eines einfacheren Tests, der in den meisten Laboren ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden kann.
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Validierung des neuen Klassifizierungssystems
Aussagekraft des Scores bestätigt. Die Entwicklung und Aussagekraft des neuen Klassifizierungssystems auf Basis des Methylierungsstatus konnten die Heidelberger Forschenden in den letzten Jahren bereits in retrospektiven, also rückblickenden Analysen an eingelagerten Tumorproben zeigen. In ihrer aktuellen Veröffentlichung verbinden sie die Vorteile der molekularen Analyse mit den mikroskopischen Befunden, und zeigen über einen Untersuchungszeitraum von vier Jahren, dass der Score auch vorausschauend, d.h. prospektiv, mit frisch isolierten Gewebeproben aussagekräftig ist und die Diagnostik sowie Therapieplanung unterstützen kann. Eine internationale Studie mit rund 3000 Patientinnen und Patienten bestätigt die Aussagekraft eines neuen Klassifizierungssystems für Meningeome. Die Forschenden der Neuropathologie (Ärztl. Direktor Prof. Dr. Andreas von Deimling) des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) zusammen mit internationalen Kolleginnen und Kollegen haben die Ergebnisse dieser prospektiven Studie in der Fachzeitschrift Journal of Clinical Oncology veröffentlicht.
So trat bei 18 Prozent der 92 Patienten, die nach WHO-Klassifizierung in Grad I, also gutartiger Verlauf, eingeteilt wurden, ein Rezidiv auf. Die Heidelberger Forscher teilten aufgrund der Methylierungsmuster jedoch nur 83 Patienten als "gutartig" ein, 9 Patienten stellten sie eine ungünstigere Prognose. Tatsächlich entwickelten in der Gruppe mit gutartigem Methylierungsprofil auch nur 12 Prozent Rezidive. In der Gruppe mit molekulargenetisch ungünstigem Profil kam es aber in 78 Prozent zu einem Rezidiv. "Für diese Gruppe wäre also eine engmaschigere Verlaufskontrolle und gegebenenfalls eine Bestrahlung sinnvoll", fasst Dr. Auch Grad II-Patienten konnten anhand der Methylierungsmuster in Untergruppen eingeteilt werden, die eine Entscheidung für oder gegen Bestrahlung erleichtern. So filterten die Forscher aus 97 Patienten 44 heraus, bei denen das Risiko, einen Rückfall zu erleiden wesentlich geringer ist, als mit der WHO-Einteilung anzunehmen wäre. 4 Patienten konnten sie dagegen ein sehr hohes Risiko zuweisen, was sich durch den Krankheitsverlauf bestätigte.
Neue Therapieansätze und Medikamentenstudien
Gleichzeitig fahndet das Team nach Schwachstellen der Tumorzellen, die sich aus ihrer jeweiligen Proteinaktivität ergeben. Dazu sagt Sahm: „Zu verstehen, wie Meningeome auf Proteinebene funktionieren, ist Voraussetzung, um gezielt wirksame Medikamente zu entwickeln. Insbesondere für die sehr aggressiven Meningeome des Grades III oder Tumoren, die sich nicht vollständig entfernen lassen, gibt es derzeit noch keine zufriedenstellenden Therapieoptionen.
Pembrolizumab bei hochgradigen Meningeom-Rezidiven
Hochgradige Meningeome sind Tumoren, die nach der Erstbehandlung zum Wiederauftreten neigen und mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Zu den Therapiemöglichkeiten gehören die chirurgische Resektion und die Bestrahlung, systemische Therapien haben bisher nur eine geringe Wirksamkeit gezeigt.
Vergangene Woche fand in Boston, USA, die Jahrestagung der Society of Neuro-Oncology (SNO) statt, auf der sich zahlreiche Mediziner und Wissenschaftler der Welt zusammenfanden, um über die neuesten Entwicklungen der Neuroonkologie zu debattieren. Vorgestellt wurden aktuelle Arbeiten und Studien aus der Grundlagenforschung und klinischen Forschung, zu den unterschiedlichsten neuroonkologischen Entitäten und therapeutischen Konzepten.
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Zwischen November 2017 und Dezember 2019 wurden vierundzwanzig Patienten mit Meningeom-Rezidiven der Grade 2 und 3 in eine einarmige, offene Phase-II-Studie aufgenommen. Der primäre Endpunkt war die Rate des progressionsfreien Überlebens nach sechs Monaten (6-Monats-PFS). Die Mehrheit der Patienten war stark vorbehandelt; vor der Studienaufnahme wurden zwanzig Patienten mehr als einer Operation unterzogen und zwölf Patienten hatten mehr als eine Strahlentherapie erhalten. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und erzielte eine 6-monatige progressionsfreie Überlebensrate von 0,50 und ein medianes progressionsfreies Überleben (PSF) von 8,3 Monaten. Bei den zwölf Patienten, die ein 6-Monats-PSF erreichten, betrug das mediane PFS ab Behandlungsbeginn 17,3 Monate.
Eine zweite einarmige, monozentrische Phase-II-Studie untersuchte Pembrolizumab sowohl bei höhergradigen Meningeom-Rezidiven, als auch bei Hämangioperizytomen. Auch hier war die Rate des progressionsfreien Überlebens nach sechs Monaten (6-Monats-PSF) ein primärer Endpunkt der Untersuchung. Bis Februar 2021 wurden zwölf Patienten der geplanten 25 Patienten in diese Studie aufgenommen, davon zehn Meningeompatienten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten lag das 6-Monats-PFS bei 25 %. Pembrolizumab führte in dieser Studie zu einer weitaus niedrigeren Ansprechrate als in der zuvor besprochenen Studie, was eventuell am noch laufenden Status der Studie liegen könnte.
Weitere Forschungsansätze
Hintergrund und Fragestellung: Seit Jahrzehnten ist es nicht gelungen, Systemtherapien für Meningeome zu entwickeln, sodass weiterhin Operation und Strahlentherapie die einzigen nachgewiesen wirksamen Therapiemodalitäten sind. In den letzten Jahren haben sich aber durch molekulare Profilierung dieser Tumoren neue Entwicklungen ergeben, die Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie erlauben. Die häufigste Mutation bei Meningeomen betrifft das NF2-Gen. Die Konsequenzen dieser Mutation lassen sich vermutlich zum Teil antagonisieren, wenn die fokale Adhäsionskinase (FAK) gehemmt wird. In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit NF2-mutierten Meningeomen, die keine sinnvolle lokale Therapieoption mehr hatten, mit dem FAK-Inhibitor GSK2256098 behandelt. Die Behandlung erfolgte im Rahmen einer größeren Studie zur zielgerichteten Therapie von Meningeomen.
Herausforderungen und Ausblick
Heidelberg (ckr) - Jeder sechste Patient mit einem Tumor der Hirnhaut, einem sogenannten Meningeom, erleidet nach der Therapie einen Rückfall. Die Gründe dafür untersuchen Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg nun in einem neuen wissenschaftlichen Verbundprojekt. Gemeinsam mit Forscherteams der Universitätskliniken Dresden, Düsseldorf, Hamburg, Magdeburg und München wollen sie herausfinden, warum einige Meningeome aggressiver wachsen als andere. Ihr Ziel: Verbesserte Methoden zur Prognose eines solchen Tumors entwickeln und neue Therapiemöglichkeiten schaffen.
„Eine genaue Risikoeinschätzung, ob der Hirntumor nach der Operation erneut auftreten wird, wäre für uns sehr wichtig. So könnten wir die Therapie frühzeitig anpassen“, erklärt der Projektleiter Dr. Felix Sahm, Abteilung für Neuropathologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Doch nicht immer zeigen diese Untersuchungen eindeutig, ob eine intensive Nachbehandlung überhaupt notwendig ist. Das Ziel der Forscher: Schon vor der Operation sollen Blutuntersuchungen und neue bildgebende Verfahren zukünftig Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf ermöglichen. Während der Operation sollen dann die Grenzen zwischen dem Tumor und gesundem Gewebe deutlicher als bisher unterscheidbar sein. Zudem sind die Heidelberger auf der Suche nach charakteristischen biologischen Merkmalen, sogenannten Biomarkern. Dies können Moleküle im Blut des Patienten oder Gene im Erbgut der Krebszellen sein. Da die Biomarker in direktem Zusammenhang mit dem Tumorwachstum stehen, können sie als Indikator für den Krankheitsverlauf dienen. Messbare Biomarker ermöglichen eine bessere Klassifizierung des Tumors und eine individuellere Therapie. Mittels der gewonnenen Erkenntnisse wollen die Forscher anschließend alternative Therapieverfahren entwickeln, die gezielt an den biologischen Mechanismen des aggressiven Tumors ansetzen. „Wir möchten so unter anderem den Patienten helfen, bei denen wiederholte Operationen und Bestrahlung den Krebs nicht aufhalten konnten“, ergänzt Sahm.
Gleichzeitig wird das Team um Dr. Felix Sahm in den molekularen Eigenschaften der nun unterscheidbaren Tumorunterklassen nach Ansatzpunkten für gezielte Therapien suchen. Denn insbesondere für die sehr aggressiven Meningeome des Grades III oder Tumoren, die sich nicht vollständig entfernen lassen, gibt es derzeit noch keine zufriedenstellenden Therapieoptionen.