Meningeom-Therapie: Medikamente, Behandlungsansätze und aktuelle Forschung

Meningeome sind in der Regel gutartige Hirntumoren, die von den Hirnhäuten ausgehen. Sie machen etwa 35 % aller Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) aus. Meningeome wachsen meist langsam und verursachen oft erst Beschwerden, wenn sie auf das umliegende Gehirngewebe drücken. Zunehmend werden sie jedoch auch als Zufallsbefunde in der Bildgebung entdeckt. Die Therapieentscheidung stellt dann Betroffene und Ärzte vor Herausforderungen. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Therapieansätze, insbesondere den Einsatz von Medikamenten, und gibt einen Überblick über aktuelle Forschungsergebnisse.

Was sind Meningeome?

Meningeome sind Tumoren, die von den Hirnhäuten, genauer gesagt von der Arachnoidea (Spinngewebshaut), ausgehen. Diese mittlere Hirnhautschicht überzieht das Gehirn, kleidet die Gehirnventrikel aus und umgibt das Rückenmark. Meningeome treten meist intrakraniell (im Schädel) auf, seltener auch im Bereich der Wirbelsäule (spinal).

Häufigkeit

Meningeome treten vermehrt ab dem 50. Lebensjahr auf. Jährlich erkranken etwa 6 von 100.000 Einwohnern. Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. Experten vermuten, dass asymptomatische Meningeome sehr häufig sind und schätzen, dass 1 bis 3 Prozent der Allgemeinbevölkerung betroffen sind.

Ursachen und Risikofaktoren

Die meisten Meningeome entstehen ohne spezielle Ursache. Am häufigsten sind genetische Veränderungen bestimmter Tumorsuppressorproteine verantwortlich. Ein bekannter Risikofaktor für die Entstehung eines Meningeoms ist eine vorangegangene Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich. Die Tumoren können Jahrzehnte nach einer Bestrahlung auftreten. Auch seltene Krebs-Syndrome wie die Neurofibromatose Typ 2 (NF2) sind mit einem erhöhten Risiko für Meningeome verbunden. Weibliche Geschlechtshormone wie Progesteron (Gestagen) und Östrogen beeinflussen das Wachstum von Meningeomzellen - darauf deuten sowohl wissenschaftliche Daten aus Laborversuchen als auch Fallberichte hin. Ein erhöhtes Risiko für Hirntumoren wie das Meningeom durch die Nutzung von Mobilfunkgeräten gilt heute als unwahrscheinlich.

Symptome

Die Symptome eines Meningeoms hängen davon ab, wo der Tumor entstanden ist und welche Regionen des Gehirns er in Mitleidenschaft zieht. Häufige Symptome sind:

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• Kopfschmerzen
• Epileptische Anfälle
• Neurologische Defizite (abhängig von der Lage des Meningeoms)
• Riechstörung
• Lähmungen der Gesichtsmuskeln
• Psychische Veränderungen
• Demenz (bei Mittellinientumoren, insbesondere bei älteren Patienten)

In der Schwangerschaft kann das Wachstum der Meningeome beschleunigt verlaufen. Zufällig entdeckte Meningeome rufen oft keine Symptome hervor.

Diagnose

Goldstandard für die Diagnostik ist die MRT. Bei eindeutigen Hinweisen auf einen gutartigen Tumor kann auf eine Biopsie verzichtet werden. Eine Computertomografie (CT) nach Kontrastmittelgabe kann den Tumor sehr gut nachweisen.

Therapie von Meningeomen

Die Therapieentscheidung bei Meningeomen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. der Größe, Lage und Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors, dem Vorhandensein von Symptomen und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten.

Beobachtung (Watch and Wait)

Eine Beobachtung (watch and wait) kommt vor allem bei kleinen, asymptomatischen Meningeomen infrage, wenn sie keine Beschwerden machen und keine Nachbarstrukturen gefährden. Dabei werden regelmäßige MRT-Kontrollen durchgeführt, um das Wachstum des Tumors zu überwachen. Erste Verlaufskontrollen sind nach Expertenmeinung eher engmaschig zu planen (nach 6 bis 12 Monaten). Weitere Termine werden dann individuell vereinbart.

Chirurgische Entfernung

Standardtherapie eines symptomatischen Meningeoms ist die vollständige operative Entfernung des Tumors samt der mitbetroffenen Strukturen wie Hirnhaut oder Schädelknochen. Eine Operation sollte stets angestrebt werden, wenn das Meningeom Beschwerden macht, rasch größer wird oder darüber hinaus in der Bildgebung Hinweise für ein aggressives Tumorwachstum vorliegen. Die vollständige Entfernung eines gutartigen Meningeoms kommt meist einer Heilung gleich. Schwierig gestaltet sich die Operation häufig bei Tumoren im Bereich der Schädelbasis, also quasi der Unterseite des Gehirns, vor allem wenn sie in das umgebende Gewebe hineingewachsen sind.

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Strahlentherapie

Alternativ zur Operation kann man Meningeome auch bestrahlen. Je nach Größe und Lage kann alternativ auch eine stereotaktische Strahlentherapie beziehungsweise eine Radiochirurgie (SRS) erfolgen. Eine Bestrahlung kommt auch infrage, wenn aufgrund von Begleiterkrankungen ein erhöhtes Operationsrisiko besteht. Der Nachteil: Eine endgültige histologische Untersuchung ist dann nicht möglich. Unter Umständen sollte ein Neurochirurg vor der Bestrahlung noch eine Gewebeprobe des Tumors gewinnen, um den Grad des Tumors bestimmen zu können.

Medikamentöse Therapie

Lässt sich ein Meningeom auch mit Medikamenten behandeln? Es gibt experimentelle Therapieansätze mit Hormontherapie und anderen Methoden, die jedoch bislang keinen Eingang in die klinische Routine gefunden haben. In manchen Situationen ist eine begleitende Therapie mit Medikamenten wichtig. Wenn zum Beispiel im Bereich eines Tumors eine Gehirnschwellung vorhanden ist, empfiehlt der Arzt unter Umständen vor der Operation bis kurz danach eine abschwellende Therapie mit Kortison. Treten im Rahmen eines Meningeoms Krampfanfälle auf, ist eine Behandlung mit krampfhemmenden Medikamenten notwendig. Ist die Tumorbehandlung abgeschlossen, kann der Betroffene diese Medikamente in Rücksprache mit dem behandelnden Arzt schrittweise wieder absetzen.

Cyproteronacetat und Meningeom-Risiko

Hormontherapien mit Cyproteronacetat-haltigen Arzneimitteln stehen schon länger im Verdacht, das Meningeom-Risiko zu erhöhen. Cyproteronacetat ist ein synthetisches Progesteron mit anti-androgener Wirkung. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) leitete 2019 aufgrund von mehreren Berichten aus Frankreich eine Risikobewertung ein. Die Resultate dieser Überprüfung führten dazu, dass die Indikation für eine Cyproteron-Therapie geändert wurde. Seitdem dürfen Cyproteronacetat-haltige Arzneimittel nicht mehr als erste Option bei Androgenisierung und Hypersexualität angewendet werden. Die Indikation für die palliative Therapie des metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen inoperablen Prostatakarzinoms bleibt unverändert.

Eine Studie untersuchte die Assoziation zwischen der Therapie mit Cyproteronacetat und dem Auftreten von Meningeomen. Die Therapie mit hohen Dosen Cyproteronacetat zeigte sich in dieser Studie assoziiert mit einem erhöhten Meningeom-Risiko. Bei niedrigen Dosen des Antiandrogens war der Effekt nicht zu beobachten. Die Autoren empfehlen ein routinemäßiges Screening mittels kraniellem MRT bei Patienten, die hohe Dosen von Cyproteronacetat über einen längeren Zeitraum einnehmen. Es ist noch nicht klar, ob Cyproteronacetat unterhalb einer bestimmten Dosis komplett sicher ist im Hinblick auf das Meningeom-Risiko.

Nomegestrol und Chlormadinon

Wegen des erhöhten Risikos zur Entwicklung eines Meningeoms rät der Pharmakovigilanzausschuss PRAC der Europäischen Arzneimittelagentur EMA zur Vorsicht bei nomegestrol- und chlormadinonhaltigen Arzneimitteln. Hochdosierte Präparate sollten nur verordnet werden, wenn andere Maßnahmen nicht geeignet sind, und dann nur in der niedrigsten möglichen Dosierung für die kürzestmögliche Dauer. Die Patienten sollten zudem auf mögliche Symptome eines Meningeoms untersucht werden. Bei einem nachgewiesenen Tumor ist der Einsatz kontraindiziert.

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Nomegestrol und Chlormadinon sind synthetische Gestagene. Sie werden allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von gynäkologischen Erkrankungen wie Amenorrhoe und anderen Menstruationsstörungen, Gebärmutterblutungen, Endometriose, Mastodynie/Mastalgie, als Hormonersatztherapie oder in Verhütungsmitteln eingesetzt.

Studien haben gezeigt, dass Frauen, denen eines der beiden Gestagene verordnet wurde, häufiger wegen eines Meningeoms behandelt wurden (Operation oder Radiotherapie). Das Risiko war dosisabhängig. Die Studien haben auch gezeigt, dass das Risiko nach dem Absetzen der Arzneimittel wieder abnimmt und bald die normale Hintergrundinzidenz erreicht wird.

Demnach sollen Arzneimittel mit vergleichsweise hohen Dosen von Nomegestrol (3,75 bis 5 mg) oder Chlormadinon (5 bis 10 mg) nur in der kleinsten wirksamen Dosis und über den kürzest möglichen Zeitraum verordnet werden und dies auch nur, wenn andere Interventionen nicht geeignet sind. Zudem sollen beide Arzneistoffe am besten gar nicht mehr bei Patientinnen mit Meningeomen in der Historie eingesetzt werden. Grundsätzlich sollen fortan alle Patientinnen unter Nomegestrol- oder Chlormadinon-Therapie auf Symptome eines Meningeoms überwacht werden. Dazu zählen Kopfschmerzen und neurologische Ausfälle.

Pembrolizumab bei hochgradigen Meningeom-Rezidiven

Hochgradige Meningeome sind Tumoren, die nach der Erstbehandlung zum Wiederauftreten neigen und mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Zu den Therapiemöglichkeiten gehören die chirurgische Resektion und die Bestrahlung, systemische Therapien haben bisher nur eine geringe Wirksamkeit gezeigt.

Eine Phase-II-Studie untersuchte Pembrolizumab bei Patienten mit Meningeom-Rezidiven der Grade 2 und 3. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und erzielte eine 6-monatige progressionsfreie Überlebensrate von 0,50 und ein medianes progressionsfreies Überleben (PSF) von 8,3 Monaten. Eine zweite einarmige, monozentrische Phase-II-Studie untersuchte Pembrolizumab sowohl bei höhergradigen Meningeom-Rezidiven, als auch bei Hämangioperizytomen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten lag das 6-Monats-PFS bei 25 %.

Molekulare Veränderungen und zielgerichtete Therapien

Neben der histologischen Einteilung der Meningeome spielen zunehmend auch molekulare Veränderungen in den Tumorzellen eine Rolle. Molekulare Veränderungen helfen dabei, das Rezidivrisiko noch besser einzuschätzen. Einige molekulare Veränderungen sind bereits für die Klassifikation entscheidend: Mutationen in den Genen KLF4/TRAF7 definieren ein gutartiges Meningeom, Mutationen im TERT-Promoter sowie die homozygote Deletion CDKN2A/B einen aggressiven Tumor.

Prognose

Die Prognose bei Meningeomen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. dem Grad des Tumors, der Vollständigkeit der Resektion und dem Vorhandensein von Rezidiven. Die besten Aussichten auf eine endgültige Heilung bestehen bei Meningeomen Grad I, die komplett entfernt werden konnten. Hier sind im Anschluss an die Operation lediglich MRT-Nachuntersuchungen in regelmäßigen Abständen angezeigt. Für Meningeome Grad I, die nicht vollständig zu entfernen waren, empfehlen Experten ebenfalls Kontroll-MRT-Aufnahmen. Spätestens, wenn der Resttumor an Größe zunimmt, ist eine Nachbestrahlung nötig. Meningeome Grad II und Grad III treten nach einer Operation mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit wieder auf. Bei solchen Tumoren ist auch bei einer augenscheinlich vollständigen Entfernung eine Nachbestrahlung angezeigt. Sind Tumorreste verblieben, sind höhere Strahlendosen notwendig.

Fazit

Die Therapie von Meningeomen ist komplex und erfordert eine individuelle Anpassung an den Patienten und die Eigenschaften des Tumors. Während die chirurgische Entfernung und die Strahlentherapie weiterhin die Eckpfeiler der Behandlung darstellen, gewinnen medikamentöse Therapieansätze, insbesondere im Bereich der zielgerichteten Therapien und der Immuntherapie, zunehmend an Bedeutung. Die Erforschung molekularer Veränderungen in Meningeomen eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung spezifischer Medikamente und die Verbesserung der Prognose von Patienten mit diesen Tumoren.

Wichtige Eckpunkte bei der Betreuung von Menschen mit einem inzidentellen Meningeom:

• Betroffene sollten initial bei einem in der Behandlung von Hirntumoren erfahrenen Team vorstellig werden.
• International wird ein konservatives Vorgehen bei kleinen Tumoren in unkritischer Lage bevorzugt.
• Erste Verlaufskontrollen sind nach Expertenmeinung eher engmaschig zu planen (nach 6 bis 12 Monaten). Weitere Termine werden dann individuell vereinbart.
• In der hausärztlichen Begleitung spielen neben rein medizinischen Fragen auch psychosoziale Themen eine wichtige Rolle. Für letztere können beispielsweise auch Krebsberatungsstellen Ansprechpartner sein.

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