Metabolische Ursachen der Epilepsie: Ein umfassender Überblick

Epilepsie, gekennzeichnet durch wiederholte unprovozierte Anfälle, ist eine neurologische Erkrankung, die Millionen Menschen weltweit betrifft. Während die Ursachen vielfältig und oft komplex sind, spielen metabolische Störungen eine wichtige Rolle bei der Entstehung epileptischer Anfälle. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die metabolischen Ursachen der Epilepsie, beleuchtet die zugrunde liegenden Mechanismen und diskutiert diagnostische sowie therapeutische Ansätze.

Einführung

Epilepsie ist ein Oberbegriff für zerebrale Funktionsstörungen, die auf einer neuronalen Netzwerkstörung beruhen. Das Leitsymptom sind wiederholte Anfälle, definiert als vorübergehendes Auftreten subjektiver Zeichen und/oder objektivierbarer Symptome aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn. Die Phänomenologie variiert beträchtlich, von kurzen motorischen und sensiblen Episoden bis hin zu tonisch-klonischen Anfällen.

Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) klassifiziert Epilepsien nach Anfallstyp, Art der Epilepsie und Ätiologie. Zu den Ätiologien gehören strukturelle, genetische, infektiöse, immunologische und metabolische Ursachen.

Metabolische Ursachen: Ein Überblick

Eine metabolisch verursachte Epilepsie ist die direkte Folge einer Stoffwechselstörung, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweist. Die meisten metabolisch bedingten Epilepsien haben einen genetischen Hintergrund und sind selten erworben. Elektrolytstörungen, Störungen des Glukosehaushaltes, Leber- und Nierenerkrankungen sowie Schilddrüsenfunktionsstörungen können zu Anfällen führen.

Elektrolytstörungen

Elektrolytentgleisungen beeinflussen neben anderen Organen und Strukturen auch direkt das Gehirn. Akut auftretende und schwere Elektrolytentgleisungen können akut symptomatische Anfälle (ASA) zugrunde liegen. Die ILAE hat Grenzwerte für verschiedene Elektrolytstörungen angegeben, die jedoch bei fehlender wissenschaftlicher Grundlage willkürlich gesetzt sind.

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Hyponatriämie

Eine Vielzahl internistischer Erkrankungen und Störungen führt zu Hyponatriämie. Die häufigsten Ursachen sind Verdünnungshyponatriämie oder übermäßige Wasseraufnahme. Einer Verdünnungshyponatriämie können unterschiedliche internistische Ursachen zugrunde liegen, wie z. B. eine gestörte renale Wasserausscheidung, diuretische Therapien, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Diarrhö, Herzinsuffizienz, Zirrhose, Nierenfunktionseinschränkung, SIADH („syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone“). Auch antikonvulsive Therapien wie Carbamazepin und dessen Analoga Oxcarbazepin und Eslicarbazepin führen zu Hyponatriämie, wobei diese meist asymptomatisch verläuft. Beghi et al. definierten einen Natriumwert < 115 mg/dl als Grenzwert, ab dem sich das Risiko für ASA deutlich erhöht. Eine retrospektive Studie konnte eine Korrelation zwischen der Ausprägung des Natriummangels und dem Anfallsrisiko nachweisen.

Hypernatriämie

Eine chronische Hypernatriämie verursacht selten neurologische Defizite oder Symptome. Neurologische Komplikationen treten meist nur dann auf, wenn der Natriumwert innerhalb von wenigen Stunden sehr rasch ansteigt. Auch eine zu rasche Korrektur der Hypernatriämie kann durch ein dadurch entstehendes Hirnödem in bis zu 40 % der Patienten zu ASA führen. Die häufigsten Ursachen der Hypernatriämie, außer der iatrogenen durch Substitution, sind exzessiver Wasserverlust durch Diabetes insipidus, Diarrhö oder medikamentös bedingt (z. B. Mannitol) sowie eine intrazelluläre Wassermigration bei konvulsiven Anfällen oder exzessivem körperlichem Training. Ein Natriumwert > 170 mg/dl wird als schwere Hypernatriämie bezeichnet.

Hypokalziämie

Die klassischen klinischen Manifestationen der Hypokalziämie sind Bewusstseinsstörungen und epileptische Anfälle. Grundsätzlich können bilateral tonisch-klonische Anfälle, generalisiert nichtmotorische, atypische Anfälle (atypische Absencen), fokale, bewusst erlebte, motorische Anfälle, nicht bewusst erlebte, nichtmotorische Anfälle bis hin zu non-konvulsiven Status epileptici auftreten. Eine der wohl häufigsten Ursachen der Hypokalziämie ist der Hypoparathyreoidismus, welcher idiopathisch, postoperativ nach Thyreoidektomie oder sekundär im Rahmen eines Nierenversagens auftreten kann. Im Weiteren führt auch eine reduzierte Vitamin-D-Aufnahme oder eine Störung im Metabolismus von Vitamin D zu erniedrigten Kalziumwerten.

Hypomagnesiämie

Bilateral tonisch klonische Anfälle im Sinne eines ASA können im Rahmen eines ausgeprägten Magnesiummangels entstehen. Der Magnesiummangel entsteht meist durch Diarrhö, Missbrauch von Abführmittel oder durch Medikamente wie Thiaziddiuretika und Cyclosporine.

Störungen des Glukosehaushaltes

Ein Diabetes mellitus (DM), unabhängig ob Typ I oder II, ist mit dem Auftreten von epileptischen Anfällen und mit Epilepsien assoziiert. Eine italienische Studie konnte zeigen, dass bei älteren Patienten (> 64 Jahre) mit DM eine höhere kumulative zeitabhängige Inzidenz von epileptischen Anfällen, im Vergleich zu einer gematchten Vergleichsgruppe ohne Diabetes (3,0 % zu 1,9 %) bestand. Dadurch konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem längeren Fortbestehen des Diabetes ein steigendes Risiko haben, Anfälle zu erleiden. Die genaue Genese einer Epilepsie bei Patienten mit Diabetes ist momentan noch nicht geklärt, wobei ein multimodales Erkrankungsmodell angenommen wird.

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Hyperglykämie

Hyperglykämien führen immer wieder zu akut symptomatischen Anfällen. Eine nennenswerte Sonderform ist hierbei sicher die nichtketotische Hyperglykämie, die sich meist als fokal motorische Anfälle manifestiert. Treten hierbei mehrere ASA oder sogar Anfallscluster auf, sollte in der Akutphase eine adäquate Therapie mit Insulin und ausreichender Flüssigkeitszufuhr eingeleitet werden. Antikonvulsive Therapien sprechen kaum an.

Hypoglykämie

Hypoglykämien sind v. a. bei Neugeborenen und Kindern mit ASA verbunden, wobei hier die Gefahr der Entwicklung einer Epilepsie aufgrund von rezidivierenden neonatalen Hypoglykämien im Vordergrund steht. Wichtige Faktoren, die zu bleibenden Hirnschädigungen und im Weiteren zur Entwicklung einer Epilepsie führen, sind die Dauer der Hypoglykämie, die Häufigkeit der ASA und einhergehende hypoxische Hirnschädigungen. Einzelne Fallberichte assoziieren auch das Auftreten von fokal motorischen Anfällen im Rahmen von Hypoglykämien. Ein richtungsweisender Grenzwert der Serumglukose liegt bei < 36 mg/dl.

Schilddrüsenerkrankungen

Schilddrüsenhormone können die Erregungsbereitschaft im Gehirn steigern. Vor allem im Rahmen von thyreotoxischen Zuständen können in seltenen Fällen ASA auftreten. Die Häufigkeit von ASA bei Patienten, die unter einer Hyperthyreose leiden und aufgrund des thyreotoxischen Zustandes den Anfall erlitten, wird in einer Studie von Song et al. mit 0,2 % angegeben. Deutlich höher liegt das Risiko bei der sog. „steroid responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis (SREAT)“, welche in 40 % der Fälle mit ASA einhergeht. Eine Hypothyreose führt nur bei langfristiger, unbehandelter Unterfunktion oder im Rahmen eines Myxödemkomas zu ASAs.

Lebererkrankungen

Akute wie chronische Leberfunktionsstörungen führen oft zu weiteren neurologischen Komplikationen. Allen voran ist hierbei die hepatische Enzephalopathie zu nennen, die einen direkten Einfluss auf das Zerebrum hat. In fulminanten Fällen können Patienten im Rahmen der hepatischen Enzephalopathie akut symptomatische Anfälle, ein Koma und in schweren Fällen auch ein klinisch relevantes Hirnödem entwickeln. Oft ist die Lebertransplantation die einzige Möglichkeit zur Verbesserung der klinischen Symptome. Doch auch bei transplantierten Patienten treten je nach Literatur ASAs bei ca. 15-30 % der Patienten auf.

Nierenerkrankungen

In der Literatur findet sich kein Hinweis, dass Nierenfunktionseinschränkungen oder Niereninsuffizienzen direkt mit dem Auftreten von ASA zusammenhängen. Ähnlich wie bei den hepatischen Erkrankungen zeigen Fallberichte, dass gerade eine fortgeschrittene chronische Niereninsuffizienz zu einem „posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndrom“ (PRES) führen kann oder dessen Entstehung zumindest begünstigt. Das posteriore reversible Enzephalopathiesyndrom (PRES) ist charakterisiert durch neu auftretende epileptische Anfälle, Kopfschmerzen, Sehstörungen und meist bilateral auftretende subkortikal bis kortikal reichende Hyperintensitäten im Posteriorstromgebiet in der T2-Wichtung des cMRTs.

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Angeborene Stoffwechselstörungen

Eine ganze Reihe von Stoffwechselstörungen kann mit einem Anfallsbeginn im 1. Lebensmonat einhergehen. Wichtig ist die frühe Diagnose der wenigen spezifisch behandelbaren Erkrankungen. Neugeborene mit persistierenden Anfällen oder suggestiver abnormer EEG-Hintergrundaktivität sollten auf alle Fälle einem therapeutischen Test mit Pyridoxin, Pyridoxal-5-Phosphat und Folinsäure unterzogen werden.

Zu den angeborenen Stoffwechselstörungen, die sich mit Anfällen präsentieren können, gehören:

• Pyridoxin-abhängige Enzephalopathie: Myoklonien und/oder Spasmen, fokale Anfälle, klinische Enzephalopathie mit Irritabilität und Temperaturinstabilität. Burst-Suppression-Muster im EEG. Therapie: Pyridoxin.
• Pyridoxal-5-Phosphat-abhängige Enzephalopathie: Häufig Frühgeburt, APGAR niedrig, Enzephalopathie mit Myoklonien und fokalen Anfällen. Therapie: Pyridoxal-5-Phosphat.
• Folat-responsive Anfälle: Therapieresistente Anfälle, klinisch Enzephalopathie. Therapie: Folsäure.
• Serinmangel: Kongenitale Mikrozephalie, Myoklonien, Spasmen, fokale Anfälle. Therapie: Serin, Glycin.
• Glukosetransporter-1-Defekt: Myoklonien, fokale Anfälle, manchmal Besserung nach Mahlzeiten, Barbiturate können Anfälle induzieren. Therapie: Ketogene Diät.
• Biotinidasemangel: Hypotonie, Lethargie, Haut- und Haarveränderungen, Myoklonien, andere Anfallstypen. Therapie: Biotin.
• Kreatinmangel: Therapie: Kreatin.

Weitere metabolische Ursachen

Mit einer Epilepsie assoziierte Erkrankungen/Situationen sind u.a.: Hypoparathyreoidismus, Hämochromatose, Porphyrie, Störungen des Aminosäurestoffwechsels, Hyponatriämie beim Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Urämie und zerebraler Folsäuremangel.

Diagnostik

Die Diagnose metabolischer Ursachen der Epilepsie erfordert eine umfassende Anamnese, körperliche Untersuchung und spezifische Labortests. Wichtige Aspekte sind:

• Anamnese: Erfassung von Anfallsart, Häufigkeit, Auslösern, Vorerkrankungen, Medikamenteneinnahme und Familienanamnese.
• Körperliche Untersuchung: Suche nach Hinweisen auf Stoffwechselstörungen wie Hautveränderungen, neurologische Defizite oder Organschäden.
• Laboruntersuchungen: Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium), Glukose, Leber- und Nierenwerte, Schilddrüsenhormone, Ammoniak, Laktat, Pyruvat, Aminosäuren, organische Säuren, Ketone, überlangkettige Fettsäuren, Biotinidase, Pipecolinsäure. Im Liquor: Laktat, Aminosäuren, Pyridoxal-p-Phosphat.
• EEG (Elektroenzephalogramm): Zur Beurteilung der Hirnaktivität und Identifizierung epilepsietypischer Potenziale.
• MRT (Magnetresonanztomografie): Zum Ausschluss struktureller Hirnschäden.
• Genetische Tests: Bei Verdacht auf angeborene Stoffwechselstörungen.

Therapie

Die Therapie metabolischer Epilepsien zielt auf die Behandlung der Grunderkrankung und die Kontrolle der Anfälle ab.

• Behandlung der Grunderkrankung: Korrektur von Elektrolytstörungen, Einstellung des Blutzuckerspiegels, Behandlung von Leber- oder Nierenerkrankungen, Substitution von Vitaminen oder Kofaktoren bei angeborenen Stoffwechselstörungen.
• Antiepileptische Medikamente (AED): Zur Anfallskontrolle. Die Wahl des AED richtet sich nach Anfallstyp und individuellen Faktoren.
• Ketogene Diät: Kann bei bestimmten metabolischen Epilepsien, insbesondere beim Glukosetransporter-1-Defekt, wirksam sein.
• Spezifische Therapien: Bei einigen angeborenen Stoffwechselstörungen stehen spezifische Therapien zur Verfügung, z. B. Pyridoxin bei Pyridoxin-abhängiger Enzephalopathie.

Epilepsie bei Neugeborenen

Anfälle sind der häufigste neurologische Notfall in der Neugeborenenperiode. Im Gegensatz zu Anfällen im Kindes- und Erwachsenenalter handelt es sich bei Neugeborenen in den allermeisten Fällen um akut symptomatische Anfälle bei Hirninsult. Obwohl viele Ursachen zu Anfällen bei Neugeborenen führen können, sind nur wenige Ätiologien für den Großteil der Fälle verantwortlich. Bei Reifgeborenen ist die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie am häufigsten. Bei Frühgeborenen stellen Blutungen und Infektionen die häufigsten Ursachen dar. Infektionen, fokaler Hirninfarkt, angeborene Stoffwechselstörungen und angeborene kortikale Fehlbildungen können auch nach unkomplizierter Schwangerschaft und Geburt Anfälle auslösen. In weniger als 15 % der Fälle stellen Neugeborenenanfälle den Beginn einer frühkindlichen und dann meist genetisch verursachten Epilepsie dar.

Die Diagnose von Neugeborenenanfällen ist schwierig, da die klinische Symptomatik oft subtil ist. Die Diagnose muss mittels EEG bestätigt werden. Da die meisten Neugeborenenanfälle akut symptomatisch und damit teilweise behandelbar sind, sollten sich die ersten Untersuchungen auf mögliche Ursachen, die eine sofortige spezifische Therapie erfordern, konzentrieren. Nach initialer Stabilisierung des Neugeborenen und Ausschluss einer Hypoglykämie oder Elektrolytentgleisung sollte relativ schnell nach metabolischen oder infektiösen Ursachen gesucht werden.

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