Methadon bei Astrozytom: Studienlage und klinische Perspektiven

Einführung

Das Astrozytom, insbesondere das Glioblastoma multiforme (GBM), stellt eine der aggressivsten Formen von Hirntumoren dar. Die Suche nach wirksamen Therapieansätzen, die über die Standardbehandlung hinausgehen, ist daher von großer Bedeutung. In diesem Kontext rückt Methadon, ein synthetisches Opioid, zunehmend in den Fokus der Forschung und klinischen Anwendung. Dieser Artikel beleuchtet die Studienlage zu Methadon bei Astrozytomen, wobei sowohl präklinische Ergebnisse als auch klinische Erfahrungen berücksichtigt werden.

Grundlagen zu Astrozytomen und Glioblastomen

Gliomtumoren, die häufigsten Hirntumoren, entstehen aus Gliazellen im Gehirn. Während niedriggradige Gliome langsamer wachsen und weniger gefährlich sind, stellen hochgradige, aggressive Gliome, wie das Glioblastoma multiforme (GBM) - eine Form des malignen Astrozytoms - die gefährlichste Form bei Erwachsenen dar. Das Glioblastom ist ein hirneigener Tumor, der sich aus den Gliazellen, dem Stützgewebe des Gehirns, entwickelt. Laut WHO-Klassifikation wird dieser aggressiv wachsende Tumor als Grad 4 eingestuft und gilt bis heute als unzureichend therapierbar.

Methadon: Ein Überblick

Methadon, vollsynthetisch aus Opium hergestellt, unterscheidet sich chemisch-strukturell deutlich von Opiaten wie Morphin und Heroin. Das Opioid wirkt als direkter Agonist am μ-Opioid- und möglicherweise am δ-Opioid-Rezeptor. Als starkes Schmerzmittel und Heroin-Ersatzmittel ist Methadon in der Schmerz- und Palliativmedizin längst unentbehrlich, bei Krebs allerdings erst unzureichend erforscht. Die Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger ist zurzeit die häufigste Behandlungsform Opiatabhängiger in Deutschland. Ihr Wirkprinzip besteht in der ärztlichen Gabe von Opioiden zur Unterdrückung von Entzugsbeschwerden und Heroinverlangen. Hierdurch werden der Konsum von Heroin und das damit unmittelbar verbundene Risikoverhalten erfolgreich reduziert. Eine Abstinenzentwicklung gelingt nur einer Minderheit der Patienten. Die umfangreichste Erfahrung besteht zur Behandlung mit Methadon-Razemat. Eine wissenschaftlich gesicherte Differenzialindikation zwischen unterschiedlichen Opioiden besteht nicht. Gemäß den rechtlichen Vorgaben ist die psychosoziale Betreuung obligatorischer Bestandteil der Substitutionsbehandlung. Angesichts der hohen Belastung mit komorbiden psychiatrischen und somatischen Störungen ist meist auch eine entsprechende psychiatrische bzw. Prof. Dr. N.

Präklinische Studien: Methadon als Wirkverstärker

Im Jahr 2008 entdeckte die Chemikerin Dr. rer. nat. Dipl.-Chem. Claudia Friesen, Leiterin des Molekularbiologischen Forschungslabors am Institut für Rechtsmedizin der Universität Ulm, dass Methadon in Kombination mit Chemo-Arzneimitteln den Untergang von Blutkrebszellen verstärkt. Ergebnisse aus Untersuchungen an Zellkulturen zeigten, dass das Opioid D,L-Methadon die Empfindlichkeit verschiedener Tumorzellen unter Chemotherapie erhöhen kann.

Als Wirkmechanismus von Methadon in der Krebstherapie beschrieb sie die Blockade des Tumor-Pumpsystems von Chemotherapeutika: „Eine Tumorzelle hat sogenannte Pumpen. Wenn ein Chemotherapeutikum in die Tumorzelle eindringt, dann pumpt diese es wieder heraus. Methadon blockiert diesen Pumpmechanismus und das Zytostatikum bleibt länger in der Zelle und hat somit länger Zeit diese zu zerstören. Damit würde Methadon als Wirkverstärker für Chemotherapeutika fungieren, um unempfindlich gewordenen Krebszellen erneut für weitere Therapien ansprechen zu können.

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Diese Erkenntnisse sind von Bedeutung, da viele Krebszellen im Laufe der Zeit Resistenzen gegen Chemotherapeutika entwickeln. Methadon könnte dazu beitragen, diese Resistenzen zu überwinden und die Wirksamkeit der Chemotherapie wiederherzustellen.

Klinische Erfahrungen und Studien zu Methadon bei Gliomen

Aufgrund der vielversprechenden präklinischen Daten wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von D,L-Methadon als Zusatz zur chemotherapeutischen Behandlung bei Gliompatienten untersucht. In einer retrospektiven Studie wurde der Verlauf der Erkrankung bei 27 Gliompatienten ausgewertet, die D,L-Methadon im Rahmen eines individuellen Heilversuchs während der Chemotherapie einnahmen.

Die Patientenkohorte umfasste:

• 12 Patienten mit einem primären Glioblastom, die D,L-Methadon in Kombination zur Erstlinien-Chemotherapie (Stupp-Schema) erhielten.
• 7 Glioblastompatienten, die zum Zeitpunkt eines Rezidivs mit der zusätzlichen Einnahme von D,L-Methadon begannen (sechs Patienten zum Zeitpunkt eines ersten Rezidivs, ein Patient zum Zeitpunkt eines zweiten Rezidivs).
• Sechs weitere Patienten, die aufgrund eines rezidivierten Grad-III-Glioms behandelt wurden.

D,L-Methadon wurde schrittweise über zwei bis drei Wochen aufdosiert bis zu einer regelmäßigen täglichen Einnahme von 15-35 mg (in Abhängigkeit der Verträglichkeit). Während der Aufdosierungsphase traten bei 13 der 27 Patienten Nebenwirkungen auf (Übelkeit, Ängstlichkeit, Fatigue, Verstopfung, Schwitzen), wobei diese bei zwei Dritteln der Patienten vier Wochen nach Beginn der Therapie vollständig zurückgingen. Als häufigste bleibende Nebenwirkung gaben drei Patienten Verstopfung und ein Patient Übelkeit an.

Von den 12 Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom waren 11 Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten progressionsfrei; von den 7 Glioblastompatienten, die zum Zeitpunkt eines Rezidivs mit der zusätzlichen Einnahme von D,L-Methadon begannen, waren nach 6 Monaten 4 progressionsfrei.

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Die Autoren der Studie wiesen jedoch darauf hin, dass es sich um eine retrospektive Untersuchung mit einer sehr geringen Teilnehmerzahl handelte. Daher kann anhand der Daten nicht geschlussfolgert werden, inwieweit die zusätzliche Gabe von D, L-Methadon den Therapieerfolg bei Patienten mit einem malignen Gliom beeinflusst.

Fallbeispiele und Erfahrungsberichte

Neben den klinischen Studien gibt es auch Fallbeispiele und Erfahrungsberichte von Patienten, die Methadon in der Krebstherapie eingesetzt haben. Ein Beispiel ist die Geschichte von Tim, einem Jugendlichen mit einem pilozystischen Astrozytom. Seine Mutter, Claudia Schneider, erfuhr von der Möglichkeit einer Wirkverstärkung der Chemotherapie durch D,L-Methadon. In Absprache mit den behandelnden Ärzten wurde Methadon zusätzlich zur Chemotherapie eingesetzt, was zu einem Zellrückgang des Hirntumors führte.

Claudia Schneider ist überzeugt, dass ihr Sohn durch eine Kombination von Methadon und mit der Chemotherapie einige Jahre länger und angenehmer leben könnte. In Deutschland dürfen Opioide zur adjuvanten Krebstherapie jedoch noch immer nicht legal eingesetzt werden, es sei denn der Arzt verordnet es im Off-Label-Use. Dabei drängt für viele Patienten die Zeit.

Kontroverse Diskussion und Kritik

Die Anwendung von Methadon in der Krebstherapie ist nicht unumstritten. Skeptiker bezweifeln zu Unrecht, dass Hirntumorzellen die notwendigen μ-Opioid-Rezeptoren besitzen, die zum Andocken des Methadons benötigt werden. Eine Studie der Universität Leipzig um die Forscher Oppermann und Gaunitz sorgte allerdings im April 2019 für Irritationen unter Methadon-Befürwortern. Oppermann et al. untersuchten anhand von Zellkulturen aus undifferenzierten Fibroblasten den Effekt von Methadon und stellten ihn malignen Glioblastomzellen gegenüber. Die Auswertung der Leipziger Forscher: „Unsere Resultate zeigen, dass die Standardbehandlung wirksam ist, aber durch Methadon kein Zugewinn erzielt wird. Es dürfte auch nichts nützen, wenn ein Patient nur Methadon nimmt. selbst bemängeln in ihrer Studie, dass Fibroblasten noch proliferieren können und daher nicht die Auswirkungen von Methadon auf nicht proliferierende Neurone oder Gilazellen widerspiegeln“, sagen die Methadon-Forscher Dr. Friesen und Dr. Hilscher.

Zudem wird kritisiert, dass Nebenwirkungen grundsätzlich dem Methadon und nicht der Chemotherapie zugeordnet würden. Dabei sind die Nebenwirkungen des Wirkstoffes, der vor über 70 Jahren entdeckt wurde, hinlänglich bekannt.

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Off-Label-Use und rechtliche Aspekte

In Deutschland dürfen Opioide zur adjuvanten Krebstherapie jedoch noch immer nicht legal eingesetzt werden, es sei denn der Arzt verordnet es im Off-Label-Use. Von ,,Off-Label-Use" spricht man, wenn Medikamente außerhalb des ursprünglichen Anwendungsgebietes eingesetzt werden. Es sind Medikamente, die man normalerweise nicht für die Behandlung von Hirntumoren verschreiben würde.

Off-Label-Use kommt in Frage, wenn

• es für eine Erkrankung kein zugelassenes Medikament gibt,
• die zugelassenen Wirkstoffe ausgeschöpft sind,
• die zugelassenen Wirkstoffe nebenwirkungsreicher sind,
• durch die ergänzende Gabe von Substanzen ggf. eine Verbesserung des Behandlungsergebnisses erreicht werden kann.

Die Grundlage der Auswahl eines Medikaments für den Off-Label-Einsatz ist stets eine sogenannte Rationale oder Plausibilität. Die ist gegeben, wenn beispielsweise anhand einer Phase-III-Studie bereits abzusehen ist, dass es zur baldigen Zulassung einer überlegenen Therapiekombination kommt. Aber auch positive Ergebnisse aus Phase-I- oder Phase-II-Studien, anderweitigen Untersuchungen (z.B. statistischen Erhebungen) oder Erkenntnisse aus Versuchen in Zellkulturen können Therapieerfolge vermuten lassen und als Argumentationsgrundlage für einen Off-Label-Use dienen.

Alternative Therapieansätze und das COC-Protokoll

Verschiedene Studien unterstützen den Einsatz des COC-Protokolls als Ergänzung zu den derzeitigen Standardtherapien für Gliome. Diese Studien umfassen Laborforschungen, große epidemiologische Untersuchungen, die den Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Brustkrebsverläufen analysieren, sowie frühe klinische Studien.

Das COC-Protokoll kombiniert vier gängige Medikamente, die jeweils Anzeichen metabolischer Antikrebswirkung zeigen und deren Sicherheitsprofile gut bekannt sind. Diese Medikamente sind Metformin, Atorvastatin, Doxycyclin und Mebendazol.

• Statine und Glioblastom: Statine werden als potenzielle Behandlung für hochgradige Gliome wie Glioblastoma multiforme (GBM) betrachtet, da diese Tumoren stark von den Zellprozessen abhängig sind, auf die Statine abzielen. Insbesondere lipophile (fettlösliche) Statine wie Atorvastatin können die Blut-Hirn-Schranke leicht überwinden. Ihre Fähigkeit, das Wachstum von Gliom-Krebszellen im Labor und in präklinischen Mausmodellen zu verlangsamen und zu unterdrücken, macht Atorvastatin zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Gliombehandlung.
• Mebendazol und Glioblastom: Das wissenschaftliche Interesse an Mebendazol als potenziellem Krebsmedikament basiert auf vielversprechenden mechanistischen Studien und Fallberichten von Krebspatienten. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Mebendazol besonders wirksam gegen Glioblastomzellen ist, da es als kleines, fettlösliches Molekül die Blut-Hirn-Schranke leicht passieren kann.
• Metformin und Glioblastom: Metformin zeigt in Laborstudien die Fähigkeit, das Wachstum von Gliom- und Glioblastomzellen über verschiedene Mechanismen zu blockieren. Es unterdrückt Wachstum und Teilung von Gliomzellen, erhöht den programmierten Zelltod und blockiert die Bildung neuer Blutgefäße zu Gliomtumoren.
• Doxycyclin und Glioblastom: Doxycyclin, bekannt als Antibiotikum, besitzt auch andere wertvolle Eigenschaften, die es für die Krebsbehandlung interessant machen. Neben seiner entzündungshemmenden Wirkung zeigt es krebsbekämpfende Aktivität, was es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung verschiedener Krankheiten, einschließlich Krebs, macht.

Eine Studie, durchgeführt von CARE ONCOLOGY, zeigt deutliche Verbesserungen in der Überlebenszeit bei Glioblastom-Patienten, die das COC-Protokoll verwendeten. Im Vergleich zum Standard-Programm in Österreich, das eine mittlere Überlebenszeit (ÜLZ) von etwa 15 Monaten aufweist, brachte das COC-Protokoll eine durchschnittliche ÜLZ von 27 Monaten.

Standardtherapie des Glioblastoms

Falls die Lokalisation geeignet ist, wird eine makroskopische Komplettresektion angestrebt. Hierbei können die Kontrastmittel-aufnehmenden Tumoranteile vollständig entfernt werden. Aufgrund der diffus-infiltrierenden Wachstumsart der malignen Gliome, verbleiben jedoch immer noch Tumoranteile im Gehirn.

Die weitere Therapie richtet sich nach dem Alter der Patienten, Allgemeinzustand und Komorbiditäten, molekularpathologischem Profil sowie Möglichkeiten klinischer Studien. Allgemein wird eine kombinierte Radio-/Chemotherapie empfohlen. Bei jüngeren Patienten sieht die Standardtherapie unabhängig vom MGMT-Promoter-Status eine Bestrahlung der erweiterten Tumorregion mit konkomitanter und adjuvanter TMZ-Behandlung vor.

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