Die Frage, ob Methadon als Therapieergänzung bei Glioblastomen eingesetzt werden kann, ist Gegenstand intensiver Diskussionen. Während einige Forschungsergebnisse und Fallberichte vielversprechend erscheinen, warnen Fachgesellschaften und Studienautoren vor voreiligen Schlüssen aufgrund der dünnen Studienlage. Dieser Artikel beleuchtet die aktuelle Studienlage zu Methadon bei Glioblastomen und fasst die wichtigsten Erkenntnisse zusammen.
Einleitung
Methadon, ein vollsynthetisches Opioid, das seit Jahrzehnten in der Schmerztherapie und als Substitutionsmittel bei Opiatabhängigkeit eingesetzt wird, hat in den letzten Jahren zunehmend Aufmerksamkeit als potenzielles Krebsmedikament erlangt. Insbesondere die Forschung von Dr. Claudia Friesen vom Universitätsklinikum Ulm hat gezeigt, dass Methadon Leukämiezellen im Labor abtöten kann. Diese Erkenntnisse führten zu der Hypothese, dass Methadon auch bei anderen Krebsarten, einschließlich Glioblastomen, eine Wirkung haben könnte.
Erste klinische Daten zur Verträglichkeit
Im März 2017 veröffentlichten Forscher der Berliner Charité eine retrospektive, nicht kontrollierte Studie mit 27 Patienten mit Primär- oder Rezidivhirntumoren in Anticancer Research. Zusätzlich zur Chemotherapie erhielten die Patienten D,L-Methadon im Rahmen eines individuellen Heilversuches. Die Studie untersuchte primär die Verträglichkeit und Praktikabilität des Methadoneinsatzes in Kombination mit einer Chemotherapie.
Studiendesign und Ergebnisse
Die Patienten erhielten anfänglich fünf Milligramm D,L-Methadon pro Tag, wobei die Dosis je nach Verträglichkeit auf bis zu 15 bis 35 Milligramm pro Tag gesteigert wurde. Die Chemotherapie umfasste Temozolomid oder CCNU, und einige Patienten wurden zusätzlich mit Bevacizumab (Avastin) behandelt.
Die Ergebnisse zeigten, dass D,L-Methadon sicher mit der Standard-Chemotherapie kombiniert werden konnte, ohne dass die Toxizität oder das Risiko für Herzrasen, Schwitzen oder Unruhe zunahmen. Das progressionsfreie Überleben innerhalb von sechs Monaten wurde von den Autoren als vergleichbar mit dem von Kontrollpatienten aus früheren Studien eingeschätzt. Allerdings betonten die Autoren, dass das Evidenzlevel der Studie aufgrund der geringen Fallzahl, gemischter Erkrankungsstadien der Patienten und des retrospektiven Studiendesigns sehr niedrig ist.
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Einschränkungen und Interpretation
Der Koautor der Studie, Peter Vajkoczy, ordnete die Ergebnisse ein und wies darauf hin, dass die Patientengruppe sehr heterogen war und daher nur anekdotische Aussagen zulasse. Zudem betonten die Studienautoren, dass erst eine klinische Studie mit Kontrollgruppe klären könne, ob Methadon die Wirkung der Chemotherapie signifikant verbessern kann und die Patienten länger überleben.
Die Rolle von Methadon in der Forschung
Die Forschung von Dr. Claudia Friesen vom Universitätsklinikum Ulm hat gezeigt, dass Methadon in Glioblastom-Zellen und im Mausmodell die Effekte des Zytostatikums Doxorubicin verstärken kann. Methadon besteht aus zwei Substanzen: Levo-Methadon und Dextro-Methadon, die sich gegenseitig in ihrer zytotoxischen Wirkung ergänzen.
Wirkmechanismen von Methadon
- Blockade der Chemoresistenz: Krebszellen können Resistenzen gegen Chemotherapeutika entwickeln, indem sie Pumpen an der Zelloberfläche ausbilden, die die Zytostatika wieder aus der Zelle entfernen. Levo-Methadon stimuliert die Opioidrezeptoren auf der Zelloberfläche und blockiert diese Pumpen. Die Zelle reagiert darauf, indem sie diese Opioidrezeptoren stumm schaltet. Dextro-Methadon bindet sich an den NMDA-Rezeptor und verhindert, dass die Opioidrezeptoren stummgeschaltet werden, wodurch die Zelle die aufgenommenen Medikamente nicht mehr loswerden kann.
- Apoptoseinduktion: Tumorzellen sind oft unsterblich, da sie den programmierten Zelltod (Apoptose) nicht mehr aktivieren können. Durch die Aktivierung der Opiatrezeptoren kann dieser Prozess wieder in Gang gesetzt werden. In Kombination mit Zytostatika führt Methadon zu einer deutlichen Wirkverstärkung der Chemotherapie, wodurch die Chemotherapeutikadosis reduziert und die Chemoresistenz durchbrochen werden kann.
Herausforderungen und offene Fragen
Trotz der vielversprechenden präklinischen Daten gibt es noch viele offene Fragen. Studien zu diesem Thema scheitern aktuell an offenen Fragen wie der richtigen Dosis und der Verteilung von Methadon im Gehirn. Die präklinischen Daten aus Zellkulturen sind für die Neuroonkologie noch unzureichend.
Warnungen und Stellungnahmen von Fachgesellschaften
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) und die Medizinische Fakultät der Universität Ulm haben sich wiederholt zu der Thematik geäußert und vor einer unkontrollierten Off-Label-Anwendung von Methadon gewarnt. Es sei nicht klar, ob günstige Therapieverläufe tatsächlich durch Methadon verursacht wurden. Auch die Studienautoren um Vajkoczy stellen klar, dass erst eine klinische Studie mit Kontrollgruppe klären könne, ob Methadon die Wirkung der Chemotherapie signifikant verbessern kann und die Patienten länger überleben.
Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA)
Die Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) sieht die unkritische Popularisierung der Daten als Herausforderung für die leitliniengerechte Therapie der Patienten. Aus diesem Grund erwägt die NOA die Durchführung einer klinischen Studie, um belastbare Daten zur Verfügung zu stellen.
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Methadon als Schmerzmittel bei Krebspatienten
Laut Vajkoczy spricht grundsätzlich nichts gegen einen Einsatz von Methadon als Schmerzmittel bei Krebspatienten, wobei jedoch mögliche Nebenwirkungen wie Übelkeit, Obstipation, zentrale und kardiale Nebenwirkungen beachtet werden sollten. Es existiert eine S3-Leitlinie zur Tumor-Schmerztherapie, die eine Levomethadontherapie zur Tumorschmerztherapie als Stufe-III-Opioid als erste oder spätere Wahl zulässt. Eine Dosierungsempfehlung kann pauschal nicht getroffen werden und hängt von Körpergewicht, Opiatanamnese, Schmerzintensität und Behandlerempfehlung ab.
Einschränkungen und Alternativen
Wick sagte dem DÄ, dass Schmerzen bei der Mehrzahl der Hirntumorpatienten keine prominente Rolle spielen. Der Einsatz ist seiner Meinung lediglich ein Umweg, Methadon in der Hirntumortherapie zu platzieren, der von der NOA nicht unterstützt wird. Andere Opioide sind möglicherweise bezüglich der Nebenwirkungen und Therapiesteuerung einfacher in der Anwendung.
Die Rolle der Pharmaindustrie
Ein weiteres Problem ist, dass Methadon nicht mehr patentrechtlich geschützt ist und die Herstellungskosten gering sind. Aus ökonomischer Sicht lohnt sich die Durchführung von teuren, evidenzbasierten Studien für die Pharmaindustrie nicht.
Patientenperspektiven und Erfahrungen
Trotz der wissenschaftlichen Kontroversen gibt es Patienten und Angehörige, die von positiven Erfahrungen mit Methadon berichten. Einige berichten von einer Verkleinerung des Tumors oder einer Verbesserung des Wohlbefindens. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Erfahrungen anekdotisch sind und nicht durch kontrollierte Studien belegt werden.
Herausforderungen im Umgang mit der Therapie
Einige Patienten berichten von Schwierigkeiten, Ärzte zu finden, die bereit sind, Methadon zu verschreiben. Zudem wird darauf hingewiesen, dass Methadon nicht so einfach abzusetzen ist und dass die Suchtgefahr nicht unterschätzt werden sollte.
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Aktuelle Forschung und Studien
Noch in 2017 beantragte Prof. Wolfgang Wick vom Uniklinikum Heidelberg bei der Deutschen Krebshilfe die Förderung für eine Phase I/II-Therapiestudie bei Patienten mit Glioblastom. Die Studie soll die Standardchemotherapie (Temozolomid) mit verschiedenen Substanzen, darunter Methadon, bei wenigen Patienten pro Therapiearm vergleichen. Derzeit wird der Antrag begutachtet. Initial soll sie die Dosierung und Verträglichkeit, Auswirkungen auf Tumor und Patient betrachten sowie im zweiten Schritt Signale für einen Effekt gegenüber der Standardtherapie untersuchen. Die Ergebnisse werden jedoch erst in einigen Jahren vorliegen.
Zusammenfassung der Studienlage
Die Studienlage zu Methadon bei Glioblastomen ist derzeit unübersichtlich und von großen Lücken geprägt. Während präklinische Daten vielversprechend sind und einige Fallberichte positive Effekte zeigen, warnen Fachgesellschaften und Studienautoren vor voreiligen Schlüssen. Es bedarf weiterer, kontrollierter klinischer Studien, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Methadon bei Glioblastomen zu belegen.
Kernpunkte
- Methadon kann die Wirkung von Chemotherapeutika in Glioblastom-Zellen im Labor verstärken.
- Erste klinische Daten deuten auf eine gute Verträglichkeit von Methadon in Kombination mit Chemotherapie hin.
- Die Studienlage ist jedoch dünn und es gibt viele offene Fragen bezüglich der Dosierung und der Verteilung von Methadon im Gehirn.
- Fachgesellschaften warnen vor einer unkontrollierten Off-Label-Anwendung von Methadon.
- Weitere, kontrollierte klinische Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Methadon bei Glioblastomen zu belegen.
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