Komplizierte Bewegungen ausführen zu können, ist für Tiere lebenswichtig. Egal ob es darum geht, an Nahrung und Trinkwasser zu gelangen, vor potenziellen Fressfeinden zu flüchten, Balance zu halten oder einen sexuellen Akt zu vollziehen: Fast alle Tiere sind auf komplexe Bewegungsmuster angewiesen, um zu überleben - und müssen sie zudem permanent an die äußeren Gegebenheiten anpassen. Um die Bewegungen zu justieren, ist ein Abgleich verschiedener sensorischer Informationen erforderlich. Sinneszellen der Augen oder der Haut zum Beispiel sind gut erforscht. Wenig Aufmerksamkeit bekam hingegen ein inneres Sinnesorgan: eine Gruppe von Neuronen, die den Zentralkanal des Rückenmarks auskleidet und dort über einen mit Zilien besetzten Fortsatz der Zellen mit dem Liquor (CSF) in Kontakt steht.
Die Forschung im Bereich der Rückenmarksverletzungen hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht. Neue Therapieansätze, die von der Transplantation von Nasenzellen bis zur tiefen Hirnstimulation reichen, bieten Hoffnung für Patienten mit Querschnittslähmung. Dieser Artikel beleuchtet einige dieser vielversprechenden Studien und diskutiert die potenziellen Auswirkungen auf die Behandlung von Rückenmarksverletzungen.
CSF-kontaktierende Neuronen und ihre Rolle bei der Bewegung
„Bekannt sind diese CSF-kontaktierenden Neuronen seit etwa einhundert Jahren. Sie sind in allen Wirbeltieren zu finden“, sagt Dr. Niccolò Zampieri, der Leiter der Arbeitsgruppe „Entwicklung und Funktion neuraler Netzwerke“ am Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC). „Am wichtigsten ist die Erkenntnis, dass die CSF-kontaktierenden Neuronen für die Feinjustierung von bestimmten Bewegungen der Mäuse zentral sind“, sagt Erstautorin Dr. Katrin Gerstmann. Frühere Studien hatten gezeigt, dass die CSF-kontaktierenden Neuronen bei Zebrafischen und Neunaugen den pH-Wert des Liquors messen und Bewegungen der Wirbelsäule wahrnehmen können. „Seither weiß man auch, dass diese Zellen das Schwimmverhalten der Tiere mitsteuern“, sagt Gerstmann. Für ihre weiteren Experimente schalteten die Wissenschaftler die Zellen gezielt aus. „Wir wollten zunächst sehen, ob die Mäuse dann ein generelles Problem mit ihrer Motorik haben“, erzählt Gerstmann. Deshalb setzte das Team die Mäuse in spezielle Boxen mit Lichtschranken. So kann man Geschwindigkeit, Pausen und zurückgelegte Distanzen nachvollziehen. „Dabei konnten wir aber keine Unterschiede zu den Mäusen aus der Kontrollgruppe entdecken“, berichtet Gerstmann Auch eine anspruchsvollere Ganganalyse mit einer Hochgeschwindigkeitskamera habe keine Auffälligkeiten gezeigt. Sichtbar wurden die Veränderungen erst, als die Forscher die Mäuse über einen schmalen Schwebebalken oder über horizontale Leitern lockten, auf denen sich die Tiere beim Balancieren lang machen und ihre Körperachse krümmen mussten. „Die Mäuse, bei denen wir die CSF-kontaktierenden Neuronen ausgeschaltet hatten, waren langsamer und rutschten häufiger ab“, berichtet Gerstmann. Die gleichen Ergebnisse konnte das Team beobachteten, wenn sie verhinderten, dass die Neuronen ein Zilium ausbildeten. „Demnach ist das Zilium für die Funktion der CSF-kontaktierenden Neuronen anscheinend entscheidend“, sagt Gerstmann. Fische brauchen einen Ionenkanal namens PKD2L1, um solche Bewegungen zu steuern. „Welche Sinneseindrücke die CSF-kontaktierenden Neuronen genau registrieren und welche Rezeptoren sie dazu nutzen, wissen wir allerdings noch nicht“, ergänzt Zampieri. Das wolle das Team nun in weiteren Experimenten und mithilfe molekularer Untersuchungen herausfinden. „Gesehen haben wir zudem, dass die CSF-kontaktierenden Zellen nicht nur mit motorischen Neuronen in Verbindung stehen, sondern auch mit solchen Neuronen des Rückenmarks, die die inneren Organe, die glatte Muskulatur und die Drüsensekretion regulieren können“, berichtet Zampieri. „Die Zellen könnten somit Teil eines neuroendokrinen Systems sein, das auch andere Aspekte der Physiologie von Säugetieren moduliert.“ Spannend bleibe darüber hinaus die Frage, wie die CSF-kontaktierenden Neuronen mit anderen Zellen zusammenarbeiten, um die exakte Ausführung komplizierter Bewegungsmuster zu meistern, sagt der Forscher.
Die Bedeutung von Zilien
Demnach ist das Zilium für die Funktion der CSF-kontaktierenden Neuronen anscheinend entscheidend“, sagt Gerstmann.
Weitere Forschung
„Welche Sinneseindrücke die CSF-kontaktierenden Neuronen genau registrieren und welche Rezeptoren sie dazu nutzen, wissen wir allerdings noch nicht“, ergänzt Zampieri. Das wolle das Team nun in weiteren Experimenten und mithilfe molekularer Untersuchungen herausfinden. „Gesehen haben wir zudem, dass die CSF-kontaktierenden Zellen nicht nur mit motorischen Neuronen in Verbindung stehen, sondern auch mit solchen Neuronen des Rückenmarks, die die inneren Organe, die glatte Muskulatur und die Drüsensekretion regulieren können“, berichtet Zampieri. „Die Zellen könnten somit Teil eines neuroendokrinen Systems sein, das auch andere Aspekte der Physiologie von Säugetieren moduliert.“ Spannend bleibe darüber hinaus die Frage, wie die CSF-kontaktierenden Neuronen mit anderen Zellen zusammenarbeiten, um die exakte Ausführung komplizierter Bewegungsmuster zu meistern, sagt der Forscher.
Lesen Sie auch: Der Conus Medullaris: Eine detaillierte Analyse
Transplantation von Nasenzellen: Ein Hoffnungsschimmer für Querschnittsgelähmte
Ein besonders aufsehenerregender Fall, der in der Fachzeitschrift "Cell Transplantation" dokumentiert wurde, betrifft einen Bulgaren, dessen Rückenmark bei einem Messerangriff durchtrennt wurde. Polnische Chirurgen verpflanzten bestimmte Stützzellen des Geruchssinns (olfaktorische Hüllzellen) in seine Wirbelsäule. Sie wirkten nach den Worten des britischen Forschers Geoffrey Raisman vom Londoner University College als "Brücke", über die das durchtrennte Gewebe zusammenwachsen konnte. Andere Experten warnten aber eindringlich vor verfrühten Hoffnungen und sprachen von einem Einzelfall.
Die Methode und ihr Erfolg
Die Methode hatte Raisman mit seinem Team entwickelt, nun war sie den Angaben zufolge erstmals bei einem Menschen erfolgreich. Entscheidend sei, dass die Nervenfasern in der Nase das ganze Leben lang wachsen und sich regenerieren könnten, sagte Raisman der BBC. "Das Konzept war, etwas aus dieser Region, der Nase, zu nehmen, und diese Zellen in eine Region zu verpflanzen, in der sich die Fasern nicht erneuerten - das ist das Rückenmark." Bei dem Patienten seien die Bedingungen besonders gut gewesen, da der Schnitt glatt und der Spalt nur acht Millimeter breit sei. Der Mann habe nun wieder Gefühl in den Beinen, könne mit Stützen gehen und Autofahren.
Tierversuche und weitere Forschung
An Tieren war die Methode schon erprobt worden. Von 23 Hunden, bei denen das Verfahren eingesetzt wurde, zeigten etliche Verbesserungen der Bewegungsfähigkeit. Robin Franklin, der die Methode an der Universität Cambridge an Dackeln getestet hat, bezeichnete die neuen Ergebnisse in der Times als "ziemlich spektakulär" und ermutigend. Allerdings wisse man erst, wie gut sie wirklich funktioniere, wenn es weitere Studien dazu gebe. Simone Di Giovanni vom Imperial College London kritisierte, dass es keinen wissenschaftlichen Beweis gebe, dass die verpflanzten Zellen für die Fortschritte des Patienten verantwortlich seien.
Olfaktorische Hüllzellen: Schlüssel zur Regeneration?
Olfaktorische Hüllzellen gehören zu der Sorte Zellen, die sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem vorkommt. In der Nase gehören sie zu den Nervenfasern, die von der Nasenschleimhaut zum Riechkolben führen. Werden diese Riechnerven beschädigt, entstehen bald danach neue Nervenfasern. Die Hüllzellen spielen hier die Rolle, die Oberfläche des Riechkolbens für die neuen Fasern zu öffnen. Raisman und seine Kollegen vermuten, dass dieser Mechanismus bei ihrem Patienten zur teilweisen Heilung des Rückenmarks beigetragen hat. Wie genau das funktioniert hat, können die Forscher allerdings noch nicht sagen.
Die NISCI-Studie: Antikörper gegen Regenerationshemmer
Die Aussage „Bei Rückenmarksverletzungen ist nichts zu machen“ lässt sich nach der NISCI Studie auch nicht mehr halten. Das wurde beim Abschlussmeeting der an der Studie beteiligten internationalen Zentren jetzt an der Klinik Hohe Warte in Bayreuth deutlich. 78 Teilnehmerinnen und Teilnehmer waren gekommen - Europas Top-Experten in der Erforschung der Querschnittlähmung in der gesamten Bandbreite. Vom Grundlagenforscher bis zum Kliniker.
Lesen Sie auch: Rückenmarksanatomie im Detail erklärt
Die Verhinderung der Regeneration
Forscher in Zürich um den Neurowissenschaftler Prof. Martin Schwab hatten sich die grundlegendste aller Fragen gestellt: Warum regeneriert sich das Rückenmark nicht? Die Antwort: Unter anderem, weil es Proteine gibt, die diese Regeneration verhindern. Dies, so die Theorie der Forscher, hat durchaus Sinn. „Das menschliche Gehirn bewahrt damit zum Beispiel einmal entstandene Verbindungen, damit es verlässlich und orientiert diese Verbindungen abrufen kann“, sagt PD. Dr. Dr. Rainer Abel, Direktor der Klinik für Querschnittgelähmte und der Klinik für Orthopädie an der Klinikum Bayreuth GmbH. Doch auch das ausschaltende Protein lässt sich ausschalten. Mit Hilfe von Antikörpern. Die Schweizer Forscher nannten diese bezeichnenderweise „Anti-Nogo A“.
Ergebnisse der Studie
„Bei bestimmten Gruppen der Patienten zeigte sich eine bessere Erholung in Armen und Händen“, sagt Abel. Jetzt kommt es den an der Studie beteiligten Forscherinnen und Forscher auf den „Teil“ an. „Ein nächstes Ziel ist es, die Wirkweise von Nogo-A-Antikörper beim Menschen besser zu verstehen. Die Ergebnisse der Studie könnten ein Schritt sein hin zu einem ersten wirksamen personalisierten Medikament zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen bei spezifischen Patientengruppen.“ Was so simpel klingt, ist erneut wissenschaftliche Detailarbeit. „Diese Studie unterstreicht die Idee, dass eine Rückenmarksverletzung sowohl eine Erkrankung des Gehirns als auch der Wirbelsäule ist. Daher müssen wir sowohl das Gehirn als auch die Wirbelsäule betrachten, um die Funktion wirklich zu optimieren“, sagte der Forscher Newton Cho, MD, PhD, klinischer Mitarbeiter für Wirbelsäulenchirurgie an der University of Calgary, Calgary, Alberta, Kanada, gegenüber Medscape Medical News.
Tiefe Hirnstimulation (DBS) zur Verbesserung der Gehfähigkeit
SCI unterbrechen die neuronalen Projektionen vom Gehirn zur Region des Rückenmarks, die das Gehen ermöglicht, was zu unterschiedlich starken Lähmungen führt. Da eine unvollständige SCI das Rückenmark nur teilweise durchtrennt, können Patienten mit einer solchen Verletzung ein gewisses Maß an Funktion und Gefühl unterhalb der Verletzungsstelle behalten.
Die Rolle der Lateralen Hypothalamus (LH)
Die Forscher untersuchten zunächst Nagetiere mit unvollständiger SCI - eine Verletzung, die 83,2 % des Rückenmarks schädigt und zu einer Lähmung der unteren Gliedmaßen führt. Sie verwendeten „sehr starke“ anatomische und funktionelle Kartierungen „um das gesamte Maushirn zu untersuchen und zu sehen, welche Bereiche sich sowohl in Bezug auf Aktivität als auch in Bezug auf Verbindungen zum Rückenmark verändern“, sagte Cho. Zufällig entdeckten er und seine Kollegen, dass glutamaterge Neuronen in der LH entscheidend für eine verbesserte Gehfähigkeit sind.
Ergebnisse der Tierversuche
Die bisherigen Tierversuche der Forscher ergaben, dass die DBS des LH das Gehen bei Mäusen und Ratten mit SCI sofort verbesserte. „Wir glauben, dass der Strom diese glutamatergen Neuronen stimuliert und dadurch die Motivation zum Gehen erhöht, wodurch sozusagen der gesamte Motor angetrieben wird, um sich vorwärts zu bewegen und einen Teil der Rückenmarksverletzung zu umgehen“, sagte Cho.
Lesen Sie auch: Diagnose und Behandlung
Pilotstudie am Menschen
Zur Beurteilung der Intervention am Menschen nahmen Forscher Patienten mit unvollständiger SCI in eine Pilotstudie auf. Die ersten beiden Teilnehmer konnten bis zu einem gewissen Grad mit Hilfsmitteln gehen, wiesen jedoch trotz abgeschlossener Standardrehabilitationsprogramme anhaltende Gangdefizite auf. Die Abgabe von DBS am LH löste sofortige Empfindungen in den gelähmten unteren Gliedmaßen aus, wobei die erste Teilnehmerin berichtete, den Drang zu verspüren, ihre Beine zu bewegen.
Vielversprechend, aber keine Heilung
Beide Teilnehmer haben ihre Ziele erreicht. In der Pressemitteilung teilte der zweite Studienteilnehmer Wolfgang Jäger aus Kappel, Österreich, nun 54 mit, wie DBS seine Mobilität und Unabhängigkeit wiederhergestellt hat. „Letztes Jahr im Urlaub war es kein Problem, mithilfe der Stimulation ein paar Schritte hinunter und zurück zum Meer zu gehen“, sagte er. Obwohl die Studie ein vielversprechendes neues Ziel für DBS bei Personen mit SCI hervorhebt, wies Cho schnell darauf hin, dass diese Intervention keine Heilung ist.
Medikamentöse Reaktivierung von Signalwegen
Wissenschaftler des Boston Children’s Hospital, USA, forschen an einem niedermolekularem Medikament, das bei inkompletter Querschnittlähmung die Signalwege zwischen verbliebenen Nervenzellen und dem Gehirn reaktivieren soll.
Der Fokus der Forschung
Oft liegt bei Tierversuchen in der Querschnittforschung der Fokus auf der Regeneration von Nervenfasern oder Axonen sowie der Aussprossung neuer Axone, oder es sollten mit serotoninhaltigen Medikamenten die spinalen Schaltkreise stimuliert werden. Die vorliegende Studie versuchte es mit einer anderen Herangehensweise: Die Forscher hatten festgestellt, dass die epidurale Elektrostimulation, die den unteren Teil des Rückenmarks mit Strom versorgt, es einigen Patienten ermöglicht hat, in Kombination mit einem Rehabilitationstraining motorische Fähigkeiten zurückzuerlangen.
Ergebnisse mit dem Wirkstoff CLP290
Eine Substanz, CLP290, hatte die stärkste Wirkung und ermöglichte es gelähmten Mäusen, nach vier bis fünf Wochen Behandlung wieder Trittfähigkeit zu erlangen. Elektromyographische Aufnahmen zeigten, dass die beiden relevanten Gruppen der Hinterbeinmuskulatur aktiv waren. Bis zu zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung blieb die Gehfähigkeit der Tiere höher als die der Kontrollen.
Wiederherstellung des Gleichgewichts Inhibition vs. Exzitation
Die Forschungsergebnisse zeigen, dass inhibitorische (d. h. hemmende) Neuronen im verletzten Rückenmark entscheidend für die Wiederherstellung der motorischen Funktion sind. Nach einer Rückenmarksverletzung produzieren die inhibitorischen Neuronen deutlich weniger KCC2. Daher können sie, He zufolge, nicht richtig auf hemmende Signale aus dem Gehirn reagieren.
Nasale Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen
Forschende eines internationalen Konsortiums unter Koordination des Fraunhofer-Instituts für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB im EU-Projekt »N2B-patch« haben ein neuartiges System entwickelt, mit dessen Hilfe die Blut-Hirn-Schranke umgangen werden kann.
Der "Nose-to-Brain"-Ansatz
Das internationale Konsortium hat die Machbarkeit eines nasalen Verabreichungssystems für Biopharmazeutika über die Riechschleimhaut, die Regio olfactoria gezeigt. Im Gegensatz zu einer Behandlung per Nasenspray, das über das respiratorische Epithel wirkt, oder einer intravenösen Injektion direkt in die Blutbahn, könnte dieser innovative »Nose-to-Brain«-Ansatz einem Wirkstoff ermöglichen, den Weg über das Blut zu umgehen und direkt ins Gehirn zu gelangen.
Vorteile des Systems
»Das in Zusammenarbeit mit der Beiter GmbH & Co. KG entwickelte und mittels in-vivo-Modellen getestete System ist in der Anwendung so schonend, dass das Riechen in keinster Weise beeinträchtigt wird und auch keine Krankheitskeime in die Nase gelangen können. Zudem wurden generell keine Auswirkungen auf das nasale Mikrobiom beobachtet. Präklinische und Mikrobiom-Studien haben dies gezeigt«, so Gruber-Traub. Mit dem neuen System könnte es möglich sein, den Wirkstoff in einen Zeitraum von bis zu zwei Wochen kontinuierlich und zuverlässig an das Gehirn zu verabreichen.
Rehabilitation von Dackeln durch Transplantation von OEC
Britischen Veterinärmedizinern ist ein erstaunlicher Erfolg in der Rehabilitation nach Querschnittslähmungen gelungen. Nach der Transplantation von sogenannten “Olfactory ensheathing cells” (OEC) lernten Dackel wieder ihre Hinterläufe zu benutzen. Wenigstens ein Tier konnte ein halbes Jahr nach der Behandlung wieder frei laufen.
Die Rolle der Olfactory Ensheathing Cells (OEC)
Möglich wurde dies durch die Transplantation von OEC ins Rückenmark. OEC wurden bereits vor einem Jahrzehnt im Riechepithel und im Riechkolben (Bulbus olfactorius) entdeckt. Sie sind dort für die Regenerierung der ersten Neuronen der Riechbahn zuständig: Diese Neurone schaffen eine Verbindung zwischen dem Riechepithel durch die Lamina cribosa des Siebbeins hindurch zum Bulbus olfactorius.
Ergebnisse der Studie an Dackeln
Insgesamt 34 Dackel wurden im Rahmen einer placebokontrollierten Studie entweder OEC oder eine Kochsalzlösung in das Rückenmark injiziert. Alle Tiere waren nach einem Diskusprolaps paraplegisch. Nach der Transplantation von OEC, nicht aber nach der Injektion von Kochsalz kam es nach Auskunft der Forscher zu einer langsamen Besserung der Lähmungserscheinungen.
tags: #ruckenmark #nase #verbindung