Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der schätzungsweise jeder zehnte Mensch betroffen ist. Die Auswirkungen auf die Lebensqualität der Betroffenen sind erheblich, und die Forschung konzentriert sich zunehmend auf die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen und die Entwicklung wirksamerer Behandlungen. Ein besonders interessanter Forschungsbereich ist der Zusammenhang zwischen Migräne, Schlaf und Blutsauerstoffsättigung.
Schlafstörungen als Migräne-Trigger
Menschen, die unter Kopfschmerzen leiden, klagen oft auch über schlechten Schlaf. Medizinische Praxis und Forschung sind sich einig: Zwischen Schlaf und Kopfschmerzen gibt es einen Zusammenhang. Über die genauen körperlichen Ursachen dieser Verbindung wird noch immer angeregt geforscht. Eine sorgfältige wissenschaftliche Auseinandersetzung mit dem Zusammenhang zwischen Migräne und Schlaf nahm kürzlich eine italienische Forschungsgruppe vor. In einer umfangreichen Übersichtsarbeit trugen die Wissenschaftler:innen Erkenntnisse aus einer Vielzahl von Untersuchungen zusammen und konnten so eine Reihe von Sachverhalten identifizieren, die Migräne begünstigen. Schlechter Schlaf wurde dabei über alle Altersstufen hinweg als wichtige Ursache ausgemacht. In den ausgewerteten Erhebungen berichten bis zu zwei Drittel der Migränebetroffenen von (gelegentlicher) Schlaflosigkeit als Auslöser ihrer Beschwerden. Die Kombination aus Schlafstörungen und Migräneattacken stellt für Betroffene eine besondere Belastung dar - dies konnte eine Untersuchung aus Japan nachweisen.
Nächtliche Atemstörungen und Sauerstoffsättigung
In einem engen Zusammenhang mit mangelhafter Schlafqualität stehen nächtliche Störungen der Atmung. Häufige Atemaussetzer führen zu unruhigem Schlaf und gelegentlichem Erwachen, der Sauerstoffgehalt des Blutes schwankt erheblich und kann sogar im Laufe der Nacht dauerhaft absinken. Dies stört die nächtliche Erholung des Nervensystems von den Belastungen des Tages erheblich. Die Betroffenen fühlen sich nach dem Aufstehen nicht ausgeruht und sind besonders stark der Gefahr ausgesetzt, eine Migräneattacke zu bekommen. Eine andauernde Schläfrigkeit und mangelnde Konzentrationsfähigkeit kommen oft noch hinzu. Hieraus kann ein Teufelskreis entstehen: Die Migräne verschlimmert sich und beeinträchtigt den nächtlichen Schlaf. Das Zusammentreffen von Schlafstörungen und Migräneattacken stellt für Betroffene eine besondere Belastung dar - dies konnte eine Untersuchung aus Japan nachweisen.
Spannungskopfschmerz und Schlaf
Das Vorhandensein von speziellen Auslösern einer Schmerzattacke, den sogenannten Triggern, ist für Migränekopfschmerz lange bekannt. Beim Spannungskopfschmerz wurden solche Auslöser über einen langen Zeitraum hinweg kaum erforscht. Das hat sich glücklicherweise aber in den vergangenen Jahren geändert und zu einer Neubewertung beigetragen. Inzwischen geht man auch beim Kopfschmerz vom Spannungstyp davon aus, dass es für diese Kopfschmerzart nachweisbare Auslöser gibt. Heute gilt als gesichert, dass auch bei Spannungskopfschmerz mangelhafter, nicht erholsamer Schlaf neben Stress ein solcher ist. Eine Erhebung von Wissenschaftler:innen aus dem litauischen Kaunas zur Bedeutung von Schlaf sowohl bei Spannungskopfschmerz- als auch bei Migräne-Betroffenen zeigte, dass Spannungskopfschmerz-Patient:innen sogar noch stärker von Schlafstörungen bis hin zur Schlaflosigkeit geplagt werden als Menschen mit Migräne. Atemaussetzer im Schlaf waren in beiden Gruppen etwa gleich häufig. Auch bei der sogenannten EDS-Rate (eine wissenschaftlich ermittelte Messgröße für Schläfrigkeit am Tag, vom englischen Begriff „Excessive Daytime Sleepiness“ abgeleitet) unterschieden sich die Patient:innen der beiden Gruppen nicht. Drei Viertel der Menschen mit Spannungskopfschmerz und mehr als die Hälfte derer mit Migräneerkrankung machten unzureichenden Schlaf als Trigger für ihre Beschwerden verantwortlich.
Die Rolle von Botenstoffen: Serotonin und Melatonin
Der Frage, welche genauen körperlichen Steuerungsvorgänge für die Verbindung von Kopfschmerz und Schlaf verantwortlich sein könnten, ging eine spanische Forscher:innengruppe nach. Das Hauptaugenmerk lag auf der Frage, wie es dazu kommt, dass sich unsere Schmerzempfindlichkeit erhöht, d.h. dass die Schwelle, von der an wir Schmerz als solchen wahrnehmen, herabgesetzt wird. Interessant sind in diesem Zusammenhang auch die neueren Erkenntnisse über eine mögliche Verbindung zu Erkrankungen des Formenkreises rund um Angststörungen und Depression. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es auch bei diesen Krankheiten zu einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit im ganzen Körper kommen kann. Für diese Frage nimmt man insbesondere das Serotonin und das Melatonin unter die Lupe. Dabei handelt es sich um körpereigene Botenstoffe, von denen schon länger bekannt ist, dass sie unter anderem für Schlaf, Tag-Nacht-Rhythmik, Stimmungs- und Befindlichkeitsregulation, Angst, Belohnungsverarbeitung von Wichtigkeit sind und außerdem bei der Steuerung unserer Wahrnehmung eine große Rolle spielen.
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Bedeutung von Regelmäßigkeit und Tiefschlaf
Die große Zahl von Forschungsarbeiten zum Thema Schlaf und Kopfschmerz zeigt eindrucksvoll die Bedeutung von gutem, erholsamem und ungestörtem Schlaf für die Kopfgesundheit. Dabei gilt vor allem für Migränebetroffene, aber auch für Spannungskopfschmerz-Patient:innen: Regelmäßige Tagesabläufe sind wichtig. Jede Abweichung vom gewohnten Schlafrhythmus beispielsweise wird vom Körper als Störung wahrgenommen, mit der er umgehen muss und im ungünstigen Fall mit Kopfschmerzattacken reagiert. Für Migränebetroffene ist es besonders wichtig, gleiche Schlaf-Wach-Zeiten einzuhalten und auch am Wochenende nicht wesentlich davon abzuweichen (mehr dazu findet sich hier). Ein weiterer Aspekt, der gesunden Schlaf so wichtig erscheinen lässt: In zahlreichen Arbeiten des vergangenen Jahrzehnts konnte gezeigt werden, dass unser Gehirn im Tiefschlaf wichtige Reinigungsvorgänge durchläuft. Denn während es tagsüber arbeitet, fallen Abfallstoffe an, die entsorgt werden müssen. Diese Entsorgung vollzieht sich vor allem nachts. Dabei werden auch Stoffe unschädlich gemacht, deren Anhäufung unter anderem für die Entstehung von Demenz-Erkrankungen verantwortlich gemacht wird.
Neuentdeckter Signalweg bei Migräne mit Aura
Frühere Studien legen nahe, dass diese Auren durch spontane Glutamat- und Kalium-Schübe ausgelöst werden, die sich rasch über die Großhirnrinde oder das Kleinhirn ausbreiten. Das reduziert kurzzeitig den Sauerstoffgehalt und Blutfluss im Gehirn und verursacht Wahrnehmungsstörungen. Darüber hinaus werden bei den Schüben über das Nervenwasser im Gehirn kleine Proteine freigesetzt, die wiederum Schmerzrezeptoren in sensorischen Nervenzellen in Bereichen des Kopfes außerhalb des Gehirns aktivieren. Wie dieser Mechanismus genau funktioniert, war bislang allerdings unklar. Wieder einmal mussten Labormäuse herhalten, damit der Weg der Proteine sichtbar wurde. Und ja, es gibt speziell gezüchtete Mäuse mit Migräne. Anhand bildgebender Verfahren und Proteinanalysen per Massenspektrometer fanden amerikanische Forscher vor kurzem folgendes heraus: Es gibt einen bisher unbekannten Signalweg, über den das zentrale Nervensystem im Gehirn und die Nervenzellen im restlichen Körper miteinander kommunizieren. Dieser Weg verläuft nicht über Synapsen, sondern über einen bestimmten Nerven-Knotenpunkt außerhalb des Gehirns, den Ganglion trigeminale. Der sitzt an der Schädelbasis unterhalb des Gehirns und verbindet dieses mit den Nervenzellen in Gesicht und Kopf. Und nun das Besondere: Im Gegensatz zu den übrigen Hirnregionen ist die Blut-Hirn-Schranke an diesem Knotenpunkt durchlässig. Es ist sozusagen ein Loch im Zaun. Dadurch ist es an dieser Stelle ausnahmsweise möglich, dass die peripheren Nervenzellen mit den Proteinen aus dem Hirnwasser in Kontakt kommen, weil die kleinen Eiweiße dort ungehindert durch die Lücke fließen können. Gleich zwölf verschiedene Proteine sind es, die ans Ganglion trigeminale binden können. Darunter ist auch das CGRP-Protein, von dem bereits ein Zusammenhang mit Migräne bekannt war. Interessant ist auch, dass dieser Mechanismus offenbar nach Gehirnhälften getrennt erfolgt. So binden die auf einer Seite freigesetzten Proteine vorwiegend an den Knotenpunkt in derselben Kopfhälfte. Das könnte erklären, warum die Schmerzen bei Migräne-Anfällen einseitig auftreten. Weil die Forscher diesen Signalweg entdeckt haben, könnte dies der Ansatz zu einer neuen Migränetherapie sein - zum Beispiel indem man einen Wirkstoff findet, der das CGRP-Protein hemmt. Das würde all denjenigen zugutekommen, bei denen die bisher verfügbaren Therapien nicht ansprechen, und das wäre eine echte Sensation. Neben Migräne könnte der neu entdeckte Signalweg übrigens auch an anderen Krankheiten beteiligt sein. Das soll nun in Folgestudien weiter untersucht werden.
Sauerstoffmangel während Migräneattacken
New York (RPO). Wer an einem Migräneanfall leidet, bei dem herrscht Sauerstoffmangel: Während einer Attacke schwellen die Nervenzellen im Gehirn deutlich an und stören dadurch die Sauerstoffzufuhr. Das hat ein amerikanisch-dänisches Forscherteam bei Mäusen im Labor entdeckt. Migräne ist äußerst unangenehm. Gleichzeitig wird in einigen Gehirnteilen kurzfristig mehr Sauerstoff benötigt, als vom Blut zugeführt wird. Die Konsequenz sind Nervenschäden, von denen die Wissenschaftler bislang nicht wissen, ob sie vorübergehend sind oder nicht. Wird die Sauerstoffzufuhr in einer Krisensituation dagegen künstlich erhöht, verkürzt sich die Dauer der Migräneanfälle. Die Belastung des Gehirns durch diesen Sauerstoffmangel kann möglicherweise erklären, warum Migränepatienten ein höheres Schlaganfallrisiko haben als Menschen ohne die Schmerzattacken. Takahiro Takano von der Universität Rochester und seine Kollegen berichten über ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift "Nature Neurscience". Um die Vorgänge im Gehirn während eines Migräneanfalls zu untersuchen, wählten Takano und seine Kollegen einen neurologischen Prozess namens Streudepolarisierung. Damit bezeichnen Hirnforscher eine sich über die Hirnrinde ausbreitende Änderung der elektrischen Spannung in den Nervenzellen. Dieser Prozess gilt als Basis der Symptome während eines Migräneanfälles. So vermuten Wissenschaftler beispielsweise, dass das helle, flimmernde Licht der Aura, die viele Migränepatienten vor einem Anfall wahrnehmen, durch die sich über das Sehzentrum im Gehirn ausbreitende Streudepolarisierung verursacht wird. Streudepolarisierungswellen tragen außerdem zu Hirnschäden nach Schlaganfällen und Gehirnerschütterungen bei. Für ihre Studie lösten die Wissenschaftler um Takano bei Mäusen durch das Einspritzen einer Salzlösung ins Gehirn eine solche Streudepolariserung aus. Während sich die Versuchstiere in Narkose befanden, maßen die Wissenschaftler die Sauerstoffkonzentration des Gehirns mit winzigen Elektroden und betrachteten die Nervenzellen unter dem Mikroskop. Das Ergebnis: Die Gehirnzellen schwollen innerhalb von nur wenigen Minuten an und erzeugten dadurch einen Sauerstoffmangel. Dieser wiederum führte zu Schäden an den Nervenzellen. Besonders betroffen waren dabei die dünnen Verästelungen, die die Kontakte zwischen den einzelnen Zellen herstellen, beobachteten die Forscher. Die kritische Phase war messbar kürzer, wenn die Mäuse während der Streudepolarisierung mit Sauerstoff beatmet wurden, zeigte ein weiteres Experiment. Takano und seine Kollegen schlagen daher vor, nicht erst die Symptome der Migräne mit Schmerzmitteln zu bekämpfen, sondern die Kopfschmerzanfälle vorbeugend mit Medikamenten zu unterbinden. Ob eine Behandlung mit Sauerstoff den Patienten einen zusätzlichen Nutzen bringt, muss noch genauer untersucht werden. Das Gleiche gilt für die Frage, ob die beobachteten Nervenschäden permanent sind oder nicht. Etwa jeder zehnte Mensch leidet unter Migräne-Attacken.
Hypoxie als Migräne-Trigger
Aktuelle pathophysiologische Daten zeigen, dass zu Beginn der Migräneattacke eine neuronale Dysfunktion im Hypothalamus und im Hirnstamm zu vermuten ist, die eine fehlerhafte Verarbeitung von Afferenzen aus dem trigeminovaskulären Komplex verursacht. Dieser Komplex beinhaltet neben dem Ganglion trigeminale sowie dem Nucleus caudalis trigemini die A-delta- und C-Nozizeptoren mit ihren peripheren Endigungen an den meningealen Gefäßen. Nach nozizeptiver Innervation entleeren sich vasoaktive Neuropeptide wie „Calcitonin Gene-Related Peptide“ (CGRP), Substanz P, Neurokinin A und Hypophysenadenylatcyclase-aktivierendes Polypeptid (PACAP), welche eine weitere Sensitivierung des trigeminalen Systems vorantreiben können. Neben mechanischer und thermischer Reizung dieser Nozizeptoren kann eine Aktivierung auch durch reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS, RNS) vermittelt werden. Diese Moleküle werden unter anaeroben Konditionen vermehrt in den Kreislauf freigesetzt, wie etwa unter Hypoxie. Der Zusammenhang zwischen Hypoxie und Migräne ist auch klinisch fassbar. Dies zeigt sich zum einen in der erhöhten Prävalenz von Migräne in Hochregionen wie den Anden oder dem Himalaya, zum anderen darin, dass Migräne einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung von Höhenkopfschmerz darstellt. Interessanterweise wird diskutiert, dass Migränetrigger, wie sie häufig von PatientInnen berichtet werden, in der Lage sind oxidativen Stress zu generieren. In experimentellen Settings konnte die Wirksamkeit von Hypoxie als Migränetrigger mehrfach gezeigt werden. So entwickelte eine Subgruppe (15%) von migräne-nativen TeilnehmerInnen nach 12 Stunden Exposition gegenüber normobarer Hypoxie Kopfschmerzen mit eindeutigen Migränefeatures. In anderen Studien konnte gezeigt werden, dass Migräne bei 40 bis 60% der StudienteilnehmerInnen durch Hypoxie ausgelöst werden kann. Dies erscheint auf den ersten Blick einer mäßigen Erfolgsrate zu entsprechen, ist aber mit den pharmakologischen Triggermethoden Nitroglycerin (NTG), Sildenafil oder Infusion von CGRP und PACAP durchaus gleichzusetzen. In Versuchen mit Nitroglycerin wird meist ohne Latenz ein unspezifischer Kopfschmerz ausgelöst, der zum Teil erst nach einigen Stunden von Migränekopfschmerzen gefolgt wird. Ein Unterbrechen des Versuches ist nach Gabe von NTG nicht mehr möglich. In einer Innsbrucker Studie mit 30 freiwilligen MigränepatientInnen konnte unter 6 Stunden Exposition gegenüber normobarer Hypoxie bei 63,3% Migräne ausgelöst werden. Bei 16,6% der PatientInnen wurde auch eine Migräneaura getriggert; interessanterweise entwickelten 2 der TeilnehmerInnen mit Migräneaura diese im Rahmen des Versuches zum ersten Mal. Beide berichteten von visuellen Symptomen im Sinne von Flimmerskotomen, welche die Kriterien für Aura laut der gängigen Klassifikation der International Headache Society (ICHD-III) erfüllten. Ein genaues Nachverfolgen dieser ProbandInnen hat ergeben, dass es nach dem Versuch zu keiner weiteren Migräneaura gekommen ist. Dieses Ergebnis ist besonders interessant, da Migräneaura als exklusives Charakteristikum für diese Erkrankung gilt. Als der Aura zugrunde liegend wird allgemein anerkannt eine sich über den Kortex ausbreitende Depolarisationswelle („Cortical Spreading Depression“, CSD) gesehen. Ein Zusammenhang zwischen Migräneaura und Migränekopfschmerz wird derzeit vermutet, konnte jedoch bisher nicht nachgewiesen werden, sodass beide Formen (Migräne mit und Migräne ohne Aura) als zwei eigenständige Subtypen gesehen werden. Hypoxie könnte auch in diesem Fall ein Bindeglied darstellen, da gezeigt wurde, dass diese Depolarisationen mit hypoxischen Zuständen im Gewebe korrelieren und diese auslösen können. Ob eine „Cortical Spreading Depression“ nun auch bei MigränepatientInnen ohne Aura auftritt und aufgrund verschiedener Schwellenwerte im Gehirn subklinisch verläuft, bleibt fraglich und die Beantwortung dieser Frage wird auch in Zukunft ein herausforderndes Thema in der Migräneforschung darstellen. Mit der Exposition gegenüber normobarer Hypoxie steht nun jedoch ein sicheres experimentelles Modell zur Verfügung, das ohne die Anwendung von chemischen Substanzen in der Lage ist, Migräneattacken und Aura auszulösen.
Neue Therapieansätze
Die Entdeckung des neuartigen Signalwegs, der bei Migräne mit Aura eine Rolle spielt, eröffnet vielversprechende Perspektiven für die Entwicklung neuer Medikamente. Insbesondere die Hemmung des CGRP-Proteins könnte einen wichtigen Beitrag zur Behandlung von Migräne leisten. Forscher suchen bereits nach Wirkstoffen, die das CGRP-Protein hemmen könnten. „Die Erforschung der Rolle dieser neu identifizierten Protein-Rezeptor-Paare könnte die Entdeckung neuer pharmakologischer Ziele ermöglichen, von denen die Mehrheit der Patienten profitieren könnte, die nicht auf die bisher verfügbaren Therapien ansprechen", erklärt Rasmussen.
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