Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die mit erheblichen Beeinträchtigungen im Alltag einhergeht. Laut WHO ist sie die dritthäufigste Erkrankung weltweit. Ein Drittel der Betroffenen leidet zusätzlich unter vorübergehenden neurologischen Symptomen, einer sogenannten Aura, die dem eigentlichen Kopfschmerz vorausgeht. Diese Aura kann sich durch Flimmerkränze im Sichtfeld, Zickzackfiguren aus gleißendem Licht, verzerrte Wahrnehmung von Objekten, Gesichtsfeldausfälle oder Empfindungsstörungen äußern. Die Forschung zu Migräne mit Aura hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht und neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen sowie potenzielle Therapieansätze ermöglicht.
Neue Erkenntnisse zum Signalweg bei Migräne mit Aura
Wissenschaftler der Universität Kopenhagen haben erstmals den Signalweg bei Migräne mit Aura nachvollziehen können. Martin Rasmussen und sein Team untersuchten Mäuse, die Migräneschübe mit Aura durchleiden, und entdeckten einen bisher unbekannten Signalweg. Sie stießen auf ein im Zusammenhang mit Migräne bekanntes Hirnprotein, das bei Attacken mit Aura vermehrt im Hirnwasser freigesetzt wird: das Protein CGRP (Neuropeptid Calcitonin Gene-Related Peptide). Insgesamt werden bei einer Migräneattacke zwölf verschiedene Proteine in das Hirnwasser freigesetzt, wie die Forschenden ebenfalls feststellten.
Der Signalweg erfolgt über einen bestimmten Nerven-Knotenpunkt außerhalb des Gehirns, das Ganglion trigeminale. An diesem Nervenknoten trennt sich der Trigeminus-Nerv in drei Äste auf, die in das Gesicht und den Kopf ziehen. Ausnahmsweise können so periphere Nervenzellen mit dem vorbeifließenden Protein CGRP und weiteren Proteinen im Hirnwasser in Kontakt treten. Die Wissenschaftler glauben, dass sie den primären Kommunikationskanal zwischen dem Gehirn und dem peripheren sensorischen Nervensystem (PNS) identifiziert haben, der bisher unbekannt war. Dieses Studienergebnis könnte die Forschung für Migräne-Medikamente ebnen, die vor allem auf diesen Signalweg fokussieren und das Protein CGRP hemmen.
Die Rolle von CGRP und anderen Proteinen
Die Studie der Universität Kopenhagen identifizierte neben CGRP eine Reihe anderer Proteine, die während der Aura-Phase eines Migräneanfalls freigesetzt werden. Mit Hilfe von Massenspektrometrie analysierte die Forschungsgruppe den Cocktail von Substanzen, die während der Aura-Phase freigesetzt werden. Die Konzentration von elf Prozent der 1425 Proteine, die im Liquor identifiziert wurden, veränderte sich während eines Migräneanfalls. Davon wirkten zwölf Proteine, deren Konzentration erhöht war, als Transmittersubstanzen, die in der Lage sind, sensorische Nerven zu aktivieren. Die Wissenschaftler zeigen, dass dadurch Signalproteine aus dem Liquor in die sensorischen Schmerznerven gelangen und diese aktivieren können, was zu Kopfschmerzen führt.
Diese Erkenntnisse könnten den Weg für neue Behandlungsmöglichkeiten ebnen, insbesondere für Patienten, die auf die verfügbaren CGRP-Antagonisten nicht ansprechen. Der nächste Schritt besteht darin, das Protein mit dem größten Potenzial zu identifizieren. Zunächst hoffen die Forscher, die Proteine zu identifizieren, die Migränephänotypen auslösen. Dann werden sie Provokationstests an Menschen durchführen, um festzustellen, ob die Exposition gegenüber einem der identifizierten Proteine einen Migräneanfall auslösen kann.
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Neuronale Mechanismen der Migräne-Aura
Ein Forschungsteam aus Tübingen und München unter Federführung von Professor Tobias Freilinger ist im Tiermodell einem der zugrundeliegenden Mechanismen der Migräne-Aura auf die Spur gekommen. Bei sogenannten Migräne-Mäusen, die die Erkrankung beim Menschen nachbilden, ist eine bestimmte Art von Nervenzellen überaktiv. Die Studie ist von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert worden.
Überaktive Nervenzellen als Auslöser
„Wir können in diesen Tieren die neuronale Entsprechung der Migräne-Auren untersuchen: eine heftige Aktivitätswelle gefolgt von einer Ruhephase“, sagt Neurologe und Co-Studienleiter Professor Tobias Freilinger vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen. Diese Migräne-Mäuse haben, wie Patientinnen und Patienten mit einer bestimmten erblichen Form der Migräne, einen Gendefekt. Der Fehler im Erbgut führt dazu, dass bestimmte Membranporen - sogenannte Natriumkanäle - stärker durchlässig werden. Die Forschenden beobachteten nun bei den Mäusen, dass Nervenzellen dadurch übermäßig aktiv wurden. „Allerdings nicht alle Neurone, sondern nur die, die Aktivität sogenannter Pyramidenzellen hemmen“, berichtet Freilinger. „Eine Überraschung für uns: Bislang hatte man überwiegend Pyramidenzellen unter Verdacht, Auslöser der Migräne-Auren zu sein“, sagt Neurowissenschaftler und Co-Studienleiter Professor Nikolaus Plesnila vom Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung des LMU Klinikums München.
Die krankhafte Hirnaktivität bei den Mäusen besserte sich, als die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler eine Substanz verabreichten, die die übermäßige Natriumkanalaktivität blockiert. „Damit haben wir einen Ansatzpunkt für die medikamentöse Behandlung von Patientinnen und Patienten - zumindest bei dieser bestimmten Form der Migräne“, schlussfolgert die Tübinger Wissenschaftlerin und Co-Erstautorin Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch.
Funktionelle Veränderungen im Gehirn bei Aura-Symptomen
In einer internationalen Kooperation haben Wissenschaftler des Dänischen Kopfschmerzzentrums, der Neurologie der Universität Kopenhagen und der Universitätsaugenklinik Magdeburg herausgefunden, dass verschiedene Aura-Symptome unterschiedliche Funktionsveränderungen im Gehirn widerspiegeln. Mit funktioneller Kernspinresonanztomographie (fMRI) untersuchten sie fünf Patienten bei Aura-Attacken. Die Aura wurde dabei ausgelöst durch Inhalation von Luft mit reduziertem Sauerstoff, von atmosphärischer Luft oder durch Sport kombiniert mit Lichtstimulation. Sobald die Patienten das Auftreten und Fortschreiten von Sehstörungen berichteten, wurden sie sofort im Kernspintomographen untersucht.
Es zeigte sich, dass Patienten mit visuellen Aura-Symptomen wie Gesichtsfeldausfällen erniedrigte Antworten der Sehrinde hatten, während Patienten, die beispielsweise Lichtblitze und Flimmern wahrnahmen, vergrößerte Antworten hatten. Betrafen die visuellen Symptome beide Gesichtsfeldhälften, so wurden die Änderungen der Aktivität der Sehrinde auch in beiden Hirnhälften beobachtet. Somit zeigten die Arbeitsgruppen dieses Kooperationsprojektes, dass unterschiedliche Aura-Symptome mit unterschiedlichen Antworten der Sehrinde zusammenhängen.
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Riechtraining als Therapieansatz?
Düfte können den Verlauf einer Migräne beeinflussen und auch eine Attacke induzieren. Bisher gibt es keine bildgebenden Studien zum Effekt eines strukturierten Riechtrainings auf die zentralnervöse Verarbeitung von Riechreizen und einen möglichen Zusammenhang zur Schmerzwahrnehmung. In einer Studie werden Patientinnen mit Migräne mit Aura rekrutiert, um ein Riechtraining durchzuführen. Die Frauen werden vor und nach dem Riechtraining während der interiktalen Periode gescannt. Es wird davon ausgegangen, dass diese Studie dazu beitragen wird, das Verständnis der neuronalen Veränderungen bei der Migränepathologie während der Präsentation von olfaktorischen, trigeminalen und emotionalen Reizen zu verbessern.
Langzeitfolgen und kardiovaskuläre Risiken
Eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie im Amerikanischen Ärzteblatt JAMA (2009; 301: 2563-2570) zeigte, dass Frauen, die lange Jahre unter einer Migräne mit Aura leiden, im Alter häufiger kernspintomografische Läsionen im Kleinhirn haben. Die Studie wurde in den 70er-Jahren begonnen, um die Ursachen für die hohe Rate von Herzinfarkten in Island zu erkunden. Inzwischen werden die Daten auch für andere Aspekte verwendet. Bei einer der letzten Untersuchungen wurde bei den 4.689 Teilnehmern eine kernspintomografische Untersuchung des Gehirns vorgenommen.
Es zeigte sich, dass Frauen (nicht aber Männer), die regelmäßig unter Migräne (mit Aura) litten, häufiger kernspintomografische Läsionen im Gehirn aufwiesen, wobei diese Läsionen vor allem im Kleinhirn zu finden waren: Betroffen waren 23 Prozent der Frauen, die ein Vierteljahrhundert zuvor unter Migräne mit Aura gelitten hatten, aber nur bei 14,5 Prozent der anderen Frauen. Als Erklärung bieten sich wiederholte Durchblutungsstörungen im Kleinhirn an, zu denen es bei den episodischen Schmerzattacken der Migräne kommt.
Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
Die aktuellste Metaanalyse zu kardiovaskulären Risiken aus dem Jahr 2018 befasste sich mit 16 Kohortenstudien mit mehr als einer Million Teilnehmenden, von denen 394 492 Patienten Migräne hatten. Es zeigte sich ein erhöhtes Risiko für ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle (1,42-fach), vor allem bei Migräne-Patienten mit Aura (1,56-fach). Langzeit-Kohortenstudien belegen aber nicht nur ein erhöhtes Schlaganfallrisiko, sondern auch einen Zusammenhang zwischen Migräne und dem Auftreten anderer kardiovaskulärer Ereignisse wie Myokardinfarkt (1,39-fach erhöht) und kardiovaskuläre Mortalität (1,37-fach erhöht).
Eine neuere Auswertung der Women´s Health Study betrachtete das absolute Risiko bei 27 858 Frauen (1 435 mit Aura, 2 177 ohne Aura, 24 246 ohne Migräne) über 45 Jahre in einem Beobachtungszeitraum von im Mittel 22,6 Jahren. Die adjustierte Inzidenzrate für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod) lag bei Migräne-Patientinnen mit Aura bei 3,36 pro 1 000 Personenjahre und damit deutlich über der von Frauen ohne Migräne (2,11). Bei Migräne-Patientinnen ohne Aura gab es keinen Unterschied im Vergleich zu Frauen ohne Migräne. Damit war Migräne mit Aura einer der wichtigsten vaskulären Risikofaktoren nach Diabetes und Rauchen.
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Strukturelle Läsionen im Gehirn
Eine niederländische populationsbasierte Studie (Cerebral Abnormalities in Migraine, an Epidemiological Risk Analysis, CAMERA) untersuchte die Zusammenhänge an insgesamt 435 Probanden (295 Migäne, 140 Kontrollen) im Alter von 30 bis 60 Jahren mittels Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns. Bei Frauen mit Migräne fanden sich häufiger Läsionen der weißen Substanz (White Matter Lesions, WML) als bei gesunden Kontrollpersonen. Allgemein wiesen Patienten mit Migräne im posterioren Stromgebiet eine höhere Prävalenz von subklinischen Infarkten auf als Kontrollpersonen (5,4 % vs. 0,7 %). Noch deutlicher war der Unterschied bei Migräne-Patienten mit Aura (8,1 %). Auch eine französische cross-sektionale Studie (n = 780) kam anhand von MRT-Aufnahmen des Gehirns zu dem Ergebnis, dass Migräne mit Aura eng mit dem Auftreten von WML und subklinischen Hirninfarkten, in dieser Studie vermehrt auch außerhalb der posterioren Zirkulation, assoziiert ist.
Therapeutische Konsequenzen und Prävention
Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass Migräne mit Aura ein ernst zu nehmender kardiovaskulärer Risikofaktor ist. In Anbetracht der insgesamt sehr seltenen vaskulären Ereignisse in der zumeist jüngeren Patientengruppe ist das absolute Risiko allerdings weiter gering. Die therapeutischen Konsequenzen daraus sind bislang unklar. Nicht bekannt ist, ob eine wirksame medikamentöse Prophylaxe das kardiovaskuläre Risiko senken kann. Insbesondere Frauen mit Migräne mit Aura sollten auf das relativ erhöhte Schlaganfallrisiko hingewiesen werden, ohne sie jedoch zu verunsichern. Weitere Risikofaktoren wie die Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva oder Rauchen sollten möglichst vermieden werden.
Aktuelle Behandlungsansätze
Akuttherapie
Migräneattacken leichter bis mäßiger Intensität können mit Acetylsalicylsäure (1000 mg als Brausetablette), Paracetamol (1000 mg als Tablette oder Suppositorium) oder einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR, z. B. Ibuprofen 400 bis 600 mg als Tablette oder Suppositorium) behandelt werden. Bei Übelkeit und Erbrechen ist die Zugabe von Metoclopramid zu einem Analgetikum bzw. NSAR sinnvoll und kann die Wirkung von Analgetika verbessern. Bei Erbrechen sollten Analgetika vorzugsweise als Suppositorien eingenommen werden.
Bei schweren Migräneattacken, die nicht auf ein Analgetikum oder NSAR ansprechen, ist eine Behandlung mit einem Triptan sinnvoll. Triptane sind den unspezifischen Analgetika und Ergotaminpräparaten hinsichtlich der Wirksamkeit bei Migräne überlegen. Aktuell sind sieben Triptane verfügbar, die sich hinsichtlich ihrer Wirklatenz, Wirkstärke und Wirkdauer unterscheiden. Je früher ein Triptan appliziert wird, umso besser wirkt es. Um aber einen Kopfschmerz durch Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln zu vermeiden, sollten Triptane erst eingenommen werden, wenn der Patient den Kopfschmerz sicher als Migräneattacke identifizieren kann. Bei Migräne mit Aura wird die Applikation eines Triptans aus Sicherheitsgründen erst nach der Auraphase empfohlen.
CGRP-Antagonisten
Rimegepant ist ein zur Gruppe der CGRP Antagonisten gehörendes Medikament zur Prophylaxe (und Akuttherapie) episodischer und chronischer Migräne, welches im April 2022 auch in Deutschland zugelassen wurde.
Lasmiditan
Von den beiden neuen, seit 2022 zur Akuttherapie der Migräne in Deutschland zugelassenen Wirkstoffen Rimegepant und Lasmiditan, ist bisher nur Lasmiditan (Rayvow®) auf dem deutschen Markt eingeführt worden. Lasmiditan ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der „Ditane“, es handelt sich um Serotonin-HT1F-Rezeptoragonisten ohne vasokonstriktive Wirkung an den Koronararterien. Lasmiditan ist daher im Gegensatz zu Triptanen auch für Patienten mit deutlich erhöhten vaskulären Risikofaktoren zugelassen, obwohl Studien zu dieser Population bisher fehlen.
Kopfschmerztagebuch und Apps
Um die individuelle Schmerzdynamik besser zu verstehen, empfehlen Experten, ein Kopfschmerztagebuch oder einen Kopfschmerzkalender zu führen. Vorlagen gibt es im Internet zum Selberausdrucken. Noch praktischer sind entsprechende Smartphone-Apps - oft kostenlos und von Krankenkassen und Kliniken entwickelt. Das Prinzip ist dabei immer das Gleiche: Jede Schmerzattacke wird in all ihren Details erfasst. Neben Art, Stärke und Dauer des Schmerzes sollten Medikamente sowie mögliche Auslöser im Kopfschmerztagebuch festgehalten werden. Vor allem aber erleichtert die Dokumentation Ärzten die Diagnose. Denn je genauer und umfassender das Bild des Schmerzes ist, desto leichter kann ein Mediziner die passende Behandlung festlegen. In der "Migräne-App" der Schmerzklinik Kiel etwa können Nutzer herausfinden, wie hoch ihr Risiko für chronischen Kopfschmerz ist, unter welcher Art von Kopfschmerz sie leiden, und sie finden einen Schnelltest zur Bestimmung des optimalen Zeitpunktes für die Einnahme bestimmter Akutmedikamente.