Kopfschmerzerkrankungen, insbesondere Migräne, sind weit verbreitet und dennoch oft unterschätzt. Obwohl sie in der Regel nicht lebensbedrohlich sind, können sie die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen. Der Artikel beleuchtet aktuelle Forschungsansätze zur Verbesserung der Diagnose und Therapie von Migräne, wobei ein besonderer Fokus auf der Rolle von Speichel als diagnostisches Werkzeug und der Bedeutung des Neuropeptids CGRP liegt.
Kopfschmerzen: Ein unterschätztes Leiden
Kopfschmerzerkrankungen gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen, werden aber oft nicht als ernsthaft wahrgenommen, da sie meist nur episodisch auftreten, nicht ansteckend sind und in der Regel nicht zum Tod führen. Laut einer Studie des Robert Koch Instituts ist jeder zweite Bundesbürger mindestens einmal im Jahr von Kopfschmerzen betroffen. 14,8 Prozent der Frauen und 6,0 Prozent der Männer erfüllen die kompletten Kriterien für Migräne. Viele Betroffene leiden leise, schätzungsweise jeder zweite behandelt sich selbst, statt professionelle Hilfe in Anspruch zu nehmen.
Europäischer Kopfschmerz- und Migränetag
Am 12. September begingen zahlreiche Organisationen in ganz Europa den Europäischen Kopfschmerz- und Migränetag, um Öffentlichkeit und politische Entscheidungsträger auf diese besonders häufige und dennoch unterschätzte Gruppe von neurologischen Erkrankungen aufmerksam zu machen. Daten der WHO zufolge sind Spannungskopfschmerz und Migräne die weltweit zweit- und dritthäufigsten Erkrankungen überhaupt.
Forschung zur Verbesserung von Diagnose und Therapie
Claudia Sommer leitet gemeinsam mit Andrea Kübler derzeit drei ineinandergreifende Studien, um die Diagnose und Therapie von Migräne zu verbessern. Zum einen werden neue Biomarker identifiziert, zum anderen werden neue Ansätze zum Umgang mit Migränetriggern erprobt. In einer Fragebogenstudie mit bislang insgesamt 432 Migränepatientinnen und -patienten wurden Stress, Dehydrierung und der Menstruationszyklus als häufigste Trigger von Attacken identifiziert, wovon allerdings nicht alle gut vermieden werden können. Auch zeigten sich Korrelationen von Triggersensitivität mit Markern für schlechtere Lebensqualität.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
In einer weiteren Studie steht das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) im Fokus. Bekannt ist, dass der Beginn eines Migräneanfalls mit einem Anstieg entzündungsfördernder Moleküle und Neuropeptide verbunden ist, darunter das CGRP. Das aus 37 Aminosäuren bestehende Neuropeptid zählt zu den stärksten gefäßerweiternden Substanzen, den so genannten Vasodilatatoren. Für die neurobiologische Charakterisierung einer Migräne wurden bislang in der neurologischen Klinik die CGRP-Spiegel von 136 Patientinnen und Patienten mit und ohne Migräne untersucht und verglichen. Erste Ergebnisse der Würzburger CGRP-Kohorte werden im November auf dem Society for Neuroscience Kongress im US-amerikanischen Washington D.C. erwartet.
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CGRP: Ein wichtiger Botenstoff bei Migräne
CGRP ist ein wichtiger Botenstoff, bestehend aus 37 Aminosäuren, der an der Schmerzweiterleitung beteiligt ist und zu erhöhter Schmerzempfindlichkeit führt. Er kommt während einer Migräneattacke verstärkt in Blut und Speichel vor und spielt eine gut belegte Rolle für das Entstehen der Beschwerden. Die intravenöse Gabe von CGRP kann bei Migränepatienten direkt Migräneattacken auslösen. Patienten, die nicht an Migräne leiden, verspüren nach CGRP-Gabe Kopfschmerzen ohne die typischen Symptome einer Migräne. Es wird daher angenommen, dass Migränepatienten eine besondere Empfindlichkeit für CGRP aufweisen.
CGRP und die Entstehung von Migräne
Der Zusammenhang zwischen der Entstehung der Migräne und CGRP ergab sich zunächst durch die Entdeckung, dass die Stimulierung des Trigeminusganglions zu einer Freisetzung von CGRP führt. CGRP wird während einer spontanen Migräneattacke in erhöhter Konzentration in der Vena jugularis gefunden. Auch im Speichel finden sich während einer akuten Migräneattacke erhöhte CGRP-Konzentrationen. Diese können durch die Behandlung mit einem Triptan reduziert werden.
CGRP und neurogene Entzündung
Die neurogene Entzündung im Rahmen der Migräneattacke wird durch CGRP-Freisetzung direkt aufgrund der Gefäßerweiterung und indirekt aufgrund der Freisetzung von Substanz P mit der Folge von Plasmaextravasation moduliert. Zusätzlich wird eine Mastzellendegranulation bedingt und die Freisetzung von proinflammatorischen und inflammatorischen Substanzen ausgelöst. Die Freisetzung von Zytokininen führt zu einer Sensitivierung von sensorischen Neuronen. Als Neuromodulator aktiviert CGRP die synaptische Glutamatübertragung im Hinterhorn und im Trigeminuskern. Dies führt zu einer weiteren zentralen Steigerung der Sensitivierung und Aktivierung von nociceptiven Reflexen.
CGRP-basierte Therapieansätze
Aufgrund dieser Befunde wurden in den letzten Jahren verschiedene Ansätze systematisch verfolgt, die neuen Erkenntnisse über CGRP in der Migränepathophysiologie therapeutisch zu nutzen. Als komplett neue Klasse von Migränemedikamenten wurden zunächst die sog. Gepante als CGRP-Rezeptorantagonisten entwickelt. Ihr Wirkmechanismus basierte auf der kompetitiven Hemmung des körpereigenen CGRPs am CGRP-Rezeptor. Mittlerweile wurden sechs verschiedene Gepante entwickelt und in klinischen Studien getestet. Im Ergebnis zeigte sich eine klinische Wirkung, die signifikant die von Placebos überragte, jedoch vergleichbar mit denen von Triptanen war. Als Hauptvorteil der Gepante gilt, dass sie im Gegensatz zu den Triptanen nicht zu einer Vasokonstriktion führen. Die Entwicklung der CGRP-Antagonisten wurde aufgrund der Lebertoxizität im Langzeiteinsatz einerseits und andererseits aufgrund der nicht besseren Wirksamkeit im Vergleich zu Triptanen angehalten. Die biologische Wirkung von CGRP kann alternativ durch monoklonale Antikörper gegen das CGRP selbst oder gegen den CGRP-Rezeptor blockiert werden. Aktuell befinden sich vier monoklonale Antikörper zur vorbeugenden Behandlung der episodischen oder der chronischen Migräne in klinischen Entwicklungsprogrammen.
Neurofeedback zur Unterstützung der Migränebehandlung
In der dritten Studie untersucht das interdisziplinäre Team den möglichen Einsatz von Neurofeedback zur Unterstützung der Migränebehandlung. Zu diesem Zweck finden in Kooperation mit der Universität Würzburg hochauflösende EEG-Messungen an je 30 Personen mit und ohne Migräne statt. „Hierdurch möchten wir die Gehirnprozesse identifizieren, die am Vermeidungsverhalten von Menschen mit Migräne beteiligt sind, und das beste Stimulationsziel für eine Neurofeedback-Modulation auswählen. Dadurch sollen die Betroffenen ein ausgeglichenes und bewusstes Verhalten zu den individuellen Auslösern ihrer Migräne erlangen.
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Speichel als diagnostisches Werkzeug
DGP - Nach neuen Studiendaten könnten entzündliche Prozesse bei Kopfschmerz eine messbare Rolle spielen. Speziell mithilfe des im Speichel nachweisbaren entzündungsfördernden IL1-β konnten Kopfschmerzpatienten und Kontrollpersonen unterschieden werden. Die Wissenschaftler maßen nun in dieser langfristigen, prospektiven Studie die Konzentrationen der verschiedenen typischen Hinweise auf entzündliche Prozesse (CRP, IL-1β und IL-6) sowie depressive Symptome und Ängste bei Patienten mit Migräne oder Spannungskopfschmerz. Ängste wurden mit der Hamilton-Angstbewertungsskala (HAM-A) eingeschätzt, depressive Symptome mit dem Beck Depressionsinventar (BDI). 30 Patienten mit Migräne, 30 Patienten mit Spannungskopfschmerz und 30 gesunde Kontrollen im ähnlichen Alter nahmen an der Untersuchung teil. Die Forscher fanden keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationen der Entzündungsmarker im Vergleich der verschiedenen Messzeitpunkte zwischen Patienten mit Migräne oder Spannungskopfschmerz. Mittels der Konzentration besonders des entzündungsfördernden IL1-β ließen sich allerdings Kopfschmerzpatienten von den Kontrollpersonen ohne Kopfschmerz unterscheiden. Mit der Menge an CRP konnte ebenfalls zwischen Kopfschmerzpatient und Kontrollen unterschieden werden. Entzündliche Prozesse scheinen demnach bei Kopfschmerz tatsächlich eine messbare Rolle zu spielen. Speziell mithilfe des im Speichel nachweisbaren entzündungsfördernden IL1-β konnten Kopfschmerzpatienten und Kontrollpersonen unterschieden werden.
CGRP-Konzentration im Speichel als Biomarker
Eine weitere Fragestellung ist, ob die Bestimmung der Konzentration von Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) im Speichel es ermöglicht, Patientinnen und Patienten mit Migräne von solchen ohne Migräne zu differenzieren, und ob ein Abfall der CGRP-Konzentration unter der Therapie prädiktiv für den Therapieerfolg ist.
Weitere Aspekte der Migräneforschung
Chronifizierung der Migräne
Jedes Jahr entwickeln etwa 2,5 Prozent der Menschen mit episodischer Migräne - diese ist mit weniger als 15 Kopfschmerztagen pro Monat definiert - eine chronische Migräne. Sie haben dann also 15 oder mehr Kopfschmerztage pro Monat. Forscher wollen verhindern, dass die Attacken häufiger werden, und am Ende die Krankheit möglichst ganz stoppen - müssen dafür jedoch zunächst herausfinden, warum die Häufigkeit der Migräneattacken überhaupt zunimmt. Verschiedene Arbeitsgruppen untersuchen die Zusammenhänge zwischen Anfallhäufigkeit und typischen Nebenerkrankungen, während andere nach Unterschieden im Gehirn von Menschen mit chronischer und episodischer Migräne suchen. Aber es ist schwer zu sagen, ob solche Faktoren die Ursache oder das Ergebnis der häufigeren Schmerzattacken sind. Einige Wissenschaftler sehen ihre Arbeit zudem eingeschränkt durch die in der Fachwelt vorherrschende Definition, was chronische Migräne eigentlich genau ist.
Risikofaktoren für chronische Migräne
Faktoren wie Fettleibigkeit, zu wenig Schlaf oder ein niedriger sozioökonomischer Status begünstigen offenbar ebenfalls eine chronische Migräne. Sogar sexueller Missbrauch in der Kindheit könnte dazu beitragen. Allerdings steht hinter fast allen dieser mutmaßlichen Risikofaktoren ein großes Fragezeichen. Werden die Menschen depressiv, weil sie so oft Kopfschmerzen haben? Oder wird die Migräne schlimmer, weil sie unabhängig davon eine Depression haben? In ihren Statistiken sehen die Forscher zwar eine Korrelation, aber es ist unklar, ob diese Faktoren tatsächlich dafür verantwortlich sind, dass die Kopfschmerzen bei bestimmten Personen chronisch werden.
Liquorlecks als Ursache chronischer Kopfschmerzen
Als Grund für chronische Kopfschmerzen hätten Forscher in den vergangenen zehn Jahren immer häufiger undichte Stellen ausgemacht, durch die unbemerkt Gehirnwasser sickert. Derartige Liquorlecks können durch Kopf- und Nackentraumata ausgelöst werden oder im Alter entstehen. Da solche Lecks heute leichter zu erkennen sind, wünscht er sich prospektive Studien: Wer auch immer ein Kopfschmerzzentrum aufsucht, sollte daraufhin untersucht werden. So könnte man herauszufinden, welcher Anteil von Kopfschmerzen auf dieses Problem zurückzuführen ist.
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Unterschiede im Gehirn von Migränepatienten
Todd Schwedt, Neurologe an der Mayo Clinic in Phoenix, Arizona, hat mit Hilfe von Magnetresonanztomografie (MRT) nach Abweichungen in der Gehirnstruktur gesucht. So variiert etwa die Dicke der Schichten der Großhirnrinde: Sie verändert sich zum Beispiel mit dem Alter. Wie er herausfand, folgen die typischen Unterschiede zwischen dicken und dünnen Schichten bei Menschen mit chronischer Migräne einem charakteristischen Muster - und dieses Muster unterscheidet sich von dem, das man bei Menschen mit episodischen Kopfschmerzen oder bei gesunden Kontrollpersonen beobachtet.
Die Rolle der Amygdala
Robert Cowan, Neurologe an der Stanford University in Kalifornien, stellte mit seinem Team fest, dass die rechte Amygdala bei Menschen mit chronischer Migräne um 13 Prozent größer war. Die Amygdala ist Teil des limbischen Systems und unter anderem dafür zuständig, Sinneseindrücken eine emotionale Bedeutung zuzuordnen. Deshalb stellte Cowan den Teilnehmern detaillierte Fragen zu ihrem mentalen Zustand. Dabei kam heraus: Menschen mit chronischer Migräne waren tendenziell ängstlicher und schätzten ihre Schmerzen dramatischer ein - was zu erwarten war.
Nitrate als Migräneauslöser
In einer Mikrobiomanalyse fand ein Team um Professor Dr. Rob Knight von der San Diego School of Medicine in Kalifornien bei Migränepatienten mehr Nitrat-reduzierende Bakterien in der Mundhöhle als bei anderen Menschen. Die Forscher hatten das Mikrobiom in Kot- und Speichelproben aus dem »American Gut Project« analysiert. Die Spender hatten unter anderem angegeben, ob sie unter Migräne leiden. Noch lässt sich nicht sagen, ob die vermehrte Anwesenheit dieser Bakterien eine zufällige Begleiterscheinung ist oder tatsächlich für die Unverträglichkeit Nitrat-haltiger Lebensmittel sorgt. Das sollen weitere Studien zeigen.
Migräne und der Menstruationszyklus
Es wird untersucht, warum es gerade in dieser Zyklusphase vermehrt zu Migräneattacken kommt, die oft vor der Menstruation auftreten. Botenstoffe im Körper könnten an der Entstehung von Migräne beteiligt sein. Es wird angenommen, dass PACAP-38 und Prostaglandine bei Regelschmerzen eine Rolle spielen. Ziel ist es, die Konzentration verschiedener Biomarker bei Frauen mit Migräne sowie einer gesunden Vergleichsgruppe zu untersuchen, um mögliche Zusammenhänge zu identifizieren.
Therapieansätze und Versorgungssituation
Monoklonale Antikörper gegen CGRP
In den vergangenen Jahren wurden vier monoklonale Antikörper zur Behandlung der chronischen oder episodischen Migräne entwickelt und in klinischen Studien untersucht, und zwar Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab. Drei wirken als Antagonisten gegen das Protein „calcitonin gene-related peptide“ (CGRP) und einer gegen dessen Rezeptor. Die Wirksamkeit und die Sicherheit der vier monoklonalen Antikörper wurden und werden in vielen Studien untersucht. Die STRIVE-Studie attestiert beispielsweise Erenumab eine klare Überlegenheit gegenüber Placebo. Der unter die Haut injizierte Wirkstoff vermochte die Attacken zwar nicht gänzlich zu verhindern, er konnte ihre Zahl jedoch deutlich senken. Die durchschnittliche Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage betrug bei quartalsweiser Gabe 4,3 Tage, bei monatlicher Gabe 4,6 Tage, bei Placebo 2,5 Tage. Die CGRP-Antikörper weisen auch ein generell sehr günstiges Nebenwirkungsprofil auf.
Offene Placebo-Tabletten (OLP) bei Migräne
In einer Studie soll untersucht werden, ob eine 12-wöchige, regelmäßige Einnahme von offenen Placebo-Tabletten (sog. open-label placebos, OLP) zusätzlich zu einer bestehenden Therapie zu einer Linderung der Kopfschmerztage bei episodischer und chronischer Migräne im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie führt. Weitere Ziele der Studie sind die Untersuchung des Einflusses von OLP auf Migränetage, Schmerzintensität, die Einnahme von Akutmedikamenten, Lebensqualität, und Beeinträchtigung. Ferner werden die subjektive Wahrnehmung des Behandlungserfolges, die Ansprechrate (50% Reduktion der Kopfschmerztage) und Nebenwirkungen erfasst.
Stationäre und ambulante Behandlung
Die neurologisch-verhaltensmedizinische Schmerzklinik Kiel bietet spezielle Therapien für Migräne mit und ohne Aura, Migräne-Komplikationen und andere Kopfschmerzen an. Zur Planung eines Aufnahmetermins sind eine Verordnung von Krankenhausbehandlung, eine ausgefüllte Aufnahme-Checkliste, ein Schmerzkalender und ein Schmerzfragebogen erforderlich.
Versorgungslücken
Als problematisch bezeichnet Prof. Trinka die Versorgungssituation in Österreich: „Was wir für diese große Zahl an Betroffenen brauchen, ist eine abgestufte und koordiniert funktionierende Versorgung der Kopfschmerz- und Migränepatienten, die von den Hausärzten als den zumeist ersten Ansprechpartnern der Betroffenen über niedergelassene Neurologen bis hin zu einer ausreichenden Zahl spezialisierter Zentren reicht – wovon derzeit allerdings in Österreich nicht die Rede sein kann.“
Gefährliche Kopfschmerzen: Warnsignale ernst nehmen
Anlässlich des Europäischen Kopfschmerz- und Migränetages sollte auch ein Bewusstsein für seltene Kopfschmerzformen geschaffen werden, die ein Hinweis für schwere Erkrankungen sein können. „Hellhörig sollte man werden, wenn Menschen plötzlich über massive Kopfschmerzen klagen, die bisher von diesem Problem weitgehend verschont waren, oder wenn sich bei Patienten die bekannten Kopfschmerzen hinsichtlich Charakter, Intensität oder Frequenz verändern. Auch wenn der klinische Verlauf der Beschwerden atypisch wird oder zusätzlich neurologische Auffälligkeiten auftreten, sollte dies nicht auf die leichte Schulter genommen werden“, so Prim. Priv.-Doz. Dr. Nenad Mitrovic. „All das können Warnsignale für sehr gefährliche Erkrankungen sein, darunter Schlaganfall, Meningitis, strukturelle Gehirnläsionen, wie vaskuläre Malformationen, Glioblastome oder andere Tumoren, die sich hinter veränderten Kopfschmerzen und Migräne mit Aura verbergen können.“