Das Glioblastom, der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen, stellt eine enorme Herausforderung für die Medizin dar. In Deutschland erkranken jährlich etwa 3000 Menschen daran, vor allem Männer zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Trotz operativer Entfernung des Tumors, gefolgt von Bestrahlung und Chemotherapie, beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten nur etwa 12 bis 15 Monate nach der Diagnose. Doch ein neuer Therapieansatz macht Hoffnung: die Behandlung mit Viren.
Die Tücke des Glioblastoms
„Ein Glioblastom ist besonders fies und dabei wahnsinnig clever“, erklärt Prof. Dr. Ulrike Naumann. Der Tumor wächst extrem schnell, und trotz operativer Entfernung bilden sich innerhalb kurzer Zeit Rezidive, also neue Tumore im Gehirn. Zudem sind Glioblastome weitgehend resistent gegen Therapien wie Bestrahlung oder Chemotherapie und behindern die körpereigenen Immunzellen daran, den Krebs zu bekämpfen.
Onkolytische Virotherapie: Viren als Waffen gegen den Krebs
Die onkolytische Virotherapie, die auf der spezifischen Erkennung von Tumorzellen durch Viren basiert, stellt einen vielversprechenden Ansatz dar. Die Viren vermehren sich in den Tumorzellen, zerstören diese und setzen gleichzeitig Tumor-assoziierte Antigene frei. Dies führt zu einer Entzündungsreaktion im Tumor und stimuliert das Immunsystem, was zu einer systemischen Tumorvakzinierung führt.
Gentechnisch veränderte Adenoviren
Prof. Naumann und ihr Team verwenden gentechnisch veränderte Adenoviren, die normalerweise Schnupfen verursachen, für ihre Forschung. Diese Viren wurden so verändert, dass sie gezielt Krebszellen angreifen. Das Virus infiziert die Tumorzelle und beginnt, sich dort zu vermehren. „Durch die vielen neu entstehenden Viren platzt die Tumorzelle und die frei werdenden Viren befallen weitere, umliegende Krebszellen.“ Andere Körperzellen bleiben unbeschädigt.
Aktivierung des Immunsystems
Durch die künstlich erzeugte Virusinfektion wird außerdem das körpereigene Immunsystem auf die Tumorzellen aufmerksam und kann so die Tumorzerstörung selbst weiter vorantreiben. „Zurzeit testen wir die Wirkungen eines bestimmten Adenovirus, das direkt in den Tumor gespritzt wird, sich nur dort vermehren kann und die Tumorzellen abtötet.“
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Prof. Naumanns Team forscht seit rund zehn Jahren zusammen mit dem Münchner Virologen Prof. Dr. Per Sonne Holm an diesen speziellen Adenoviren. Nach dem üblichen langen Genehmigungsverfahren sollen die Viren ab Ende des Jahres an Patienten getestet werden. Für Prof. Naumann ist der Kampf gegen das Glioblastom zu einer Lebensaufgabe geworden: „Der Tumor ist einfach faszinierend, weil er so extrem ist und so anpassungsfähig.“
Weitere vielversprechende Ansätze
Neben der Therapie mit Adenoviren gibt es weitere vielversprechende Ansätze in der Behandlung von Glioblastomen:
Mutationsspezifische Impfung
Eine Forschergruppe um Prof. Dr. Michael Platten und Prof. Dr. Wolfgang Wick hat einen IDH1-spezifischen Peptid-Impfstoff (IDH1-vac) entwickelt. Dieser Impfstoff basiert auf der Erkennung tumorspezifischer Neo-Epitope durch das Immunsystem. In früheren Studien konnte mit diesem Impfstoff im IDH1-positiven humanisierten Gliom-Mausmodell erfolgreich eine effektive Immunantwort ausgelöst werden.
In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit malignen Gliomen zusätzlich zur Standardtherapie den IDH1-vac-Impfstoff. Die subkutane Vakzinierung wurde gut vertragen, und 93,3 % der Patienten zeigten eine spezifische Immunantwort. Nach einer Nachbeobachtungszeit von drei Jahren lebten noch 84 % der Patienten, und 63 % blieben sogar progressionsfrei. „Die körpereigene Immunabwehr konnte also aktiviert werden“, kommentiert Prof. Wick.
Onkolytische Virotherapie mit Herpes simplex Virus Typ I (HSV-1)
Eine weitere vielversprechende Strategie ist die onkolytische Virotherapie mit dem Herpes simplex Virus Typ I (HSV-1). Forscher aus den USA haben in einer kleinen Studie Kinder mit einem genetisch veränderten HSV-1 „G207“ Virus behandelt. Die G207-Mutation verhindert, dass sich das Virus in gesunden Zellen vermehren kann, während Gliomzellen hochsensibel für HSV-1-G207 sind. Es kommt zur Infektion und Lyse der Tumorzellen.
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In der Studie wurde bei Patienten mit rezidiviertem, hochmalignen Gliom ein Katheter in die Tumorregion implantiert und danach eine Infusion mit HSV-1-G207 verabreicht. Es gab durch die Infusion nur leichte Nebenwirkungen. In beiden Gruppen kam es zum klinischen, radiologischen oder neurologischen Therapieansprechen; das mediane Überleben lag bei 12 Monaten. Im Tumorgewebe kam es zur verstärkten Lymphozyten-Infiltration, was darauf hindeutet, dass die G207-Viren das immunologisch sonst stumme Tumorgewebe für das körpereigene Immunsystem erkennbar gemacht haben.
Parvoviren: Winzlinge mit krebstötenden Eigenschaften
Professor Jean Rommelaere erforscht seit 1992 im Deutschen Krebsforschungszentrum die krebstötenden Eigenschaften von Parvoviren. Diese Viren sind mit einem Durchmesser von etwa 20 Nanometern extrem klein und benötigen Krebszellen, um sich zu vermehren. Dabei kann das wuchernde Gewebe absterben, wie Versuche mit Ratten mit Hirntumoren zeigten.
„Zuerst injizierten wir den Virus direkt in den Tumor. Danach spritzten wir ihn in die Blutbahn oder verabreichten ihn mithilfe eines Nasensprays. Wir mussten die Dosis erhöhen, aber wir konnten in allen drei Fällen Bedingungen herstellen, bei denen die Tumore der Ratten verschwanden.“
Am Universitätsklinikum Heidelberg läuft derzeit eine Studie, die die Wirkung von Parvoviren an Krebspatienten testet. Dabei erhalten die Patienten die Viren entweder durch eine Operation oder intravenös. Bei allen Patienten wird zehn Tage nach der Virenbehandlung der Hirntumor operativ entfernt.
"Die OP besteht darin, das der Patient einen Katheter eingesetzt bekommt in den Tumor und dann ganz, ganz langsam dieses Virus gegeben wird, um den Tumor zu infizieren. Und bei den zweiten Patienten ist es so, dass die Erstbehandlung erstmal intravenös erfolgt und deshalb ist diese Studie für uns eben extrem wichtig, weil wir das ganze sowohl nach intravenöser als auch nach lokaler Therapie untersuchen können."
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Bisherige Beobachtungen ergaben, dass die Parvoviren bei Menschen keine Krankheitssymptome auslösen. Dennoch ist nicht 100-prozentig sicher, ob die Virengabe zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Aus diesem Grund müssen die Teilnehmer in einem Abstand von mindestens drei Wochen nacheinander behandelt werden.
Virus-Engineering und Individualisierung
Individualisierungsstrategien für die onkolytische Virotherapie im Rahmen der Präzisionsmedizin beruhen auf der Möglichkeit des gezielten Virus-Engineering. Dabei können Viren so modifiziert werden, dass sie selektiv Tumorzellen infizieren oder eine speziell auf den Tumor zugeschnittene therapeutische Fracht in die Zelle einbringen.
Herausforderungen und Ausblick
Trotz des großen Potenzials der Virus-basierten Therapie sind bis heute nur wenige Virus-basierte Therapien großflächiger zugelassen. Dies ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass sich Viren von den meisten etablierten Wirkstoffen durch eine komplexere Struktur und Zusammensetzung sowie Funktionsweise unterscheiden. Dies erfordert optimierte biotechnologische Prozesse, die den gesamten pharmazeutischen Entwicklungs- und Herstellungsprozess umfassen.
Die Ergebnisse der aktuellen Studien sind vielversprechend und machen Hoffnung, dass die Virustherapie bald auch bei bösartigen Gehirntumoren zum Einsatz kommen könnte. Allerdings ist es wichtig zu betonen, dass erst größere Studien mit kontrollierten Vergleichsgruppen einen therapeutischen Nutzen nachweisen können.