Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch die Zerstörung der Myelinscheide gekennzeichnet ist. Die Myelinscheide ist eine Schutzschicht, die die Nervenfasern umgibt und für eine schnelle und effiziente Signalübertragung unerlässlich ist. Bei MS greift das Immunsystem fälschlicherweise die Myelinscheide an, was zu Entzündungen und Schäden im Gehirn und Rückenmark führt. Diese Schäden können eine Vielzahl von neurologischen Symptomen verursachen, darunter Empfindungsstörungen, Koordinationsprobleme, Muskelschwäche, Müdigkeit und Sehstörungen.
Die Pathogenese der MS ist komplex und multifaktoriell, wobei sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Es wird angenommen, dass autoimmune T- und B-Lymphozyten eine zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Erkrankung spielen. Während die Forschung in der Vergangenheit hauptsächlich auf T-Zellen ausgerichtet war, hat sich in den letzten Jahren das Interesse an der Rolle von B-Zellen bei MS verstärkt.
B-Zellen bei MS: Eine vielschichtige Rolle
B-Lymphozyten sind ein wesentlicher Bestandteil des Immunsystems und spielen eine wichtige Rolle bei der Produktion von Antikörpern, die Krankheitserreger erkennen und neutralisieren. Bei MS scheinen B-Zellen jedoch eine komplexere und vielschichtigere Rolle zu spielen. Einerseits können B-Zellen zur Entstehung von Entzündungen und Gewebeschäden im ZNS beitragen, andererseits könnten bestimmte B-Zell-Subpopulationen auch regulatorische Funktionen ausüben und die Entzündungsprozesse begrenzen.
Pro-inflammatorische B-Zellen
Differenzierte, pro-inflammatorische B-Zellen tragen wesentlich zur Neubildung fokaler entzündlicher ZNS-Läsionen bei, deren klinisches Korrelat ein akuter Erkrankungsschub ist. Diese B-Zellen können Autoantikörper produzieren, die gegen Bestandteile des Myelins gerichtet sind und so die Zerstörung der Myelinscheide fördern. Darüber hinaus können sie Zytokine freisetzen, die die Entzündung verstärken und andere Immunzellen aktivieren.
Eine Studie des KKNMS (Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose) unter der Leitung von Prof. Dr. Brigitte Wildemann, Universität Heidelberg, zeigte, dass sich die B-Zellen im Blut und Liquor während eines Schubes stark verändern. Bei aktiver MS steigt die Anzahl naiver B-Zellen (Zellen, die noch nie mit Antigenen in Berührung gekommen sind), während die Zahl der "antigenerfahrenen" B-Lymphozyten (auch "Gedächtnis-B-Zellen") sinkt. In den aktiven Phasen der MS passieren die Gedächtniszellen die Blut-Hirn-Schranke und sind dort dreimal häufiger anzutreffen als ihre "naiven" Kollegen.
Lesen Sie auch: MS-Medikamente im Detail erklärt
Ein Schweizer Forscherteam der Universität Zürich (UZH), des Universitätsspitals Zürich (USZ) und des schwedischen Karolinska Instituts unter der Leitung von Prof. Roland Martin und Immunologin Dr. Mireia Sospedra hat einen entscheidenden Aspekt in der Entstehung und Entwicklung von MS entschlüsselt. Sie fanden heraus, dass B-Zellen im Blut von MS-Betroffenen die T-Zellen aktivieren, die sich gegen die körpereigenen Nervenfaserhüllen richten. Wurden die B-Zellen eliminiert, hemmte dies sehr wirksam die T-Zellvermehrung. Das Team entdeckte zudem, dass sich unter den aktivierten T-Zellen im Blut insbesondere solche befinden, die bei Krankheitsschüben von MS-Patienten auch im Gehirn auftreten und vermutlich für die Entzündungsherde verantwortlich sind.
Regulatorische B-Zellen
Auf der anderen Seite erscheint auf der Grundlage verschiedener Voruntersuchungen plausibel, dass eine Untergruppe regulatorischer B-Zellen die schleichende Progression der MS abmildern könnte, indem sie schwelende Entzündungsvorgänge innerhalb des ZNS begrenzen. Diese regulatorischen B-Zellen könnten in der Lage sein, die Aktivität von pro-inflammatorischen Immunzellen zu unterdrücken, Zytokine mit entzündungshemmender Wirkung zu produzieren und die Reparatur von geschädigtem Gewebe zu fördern.
Die genauen Mechanismen, durch die regulatorische B-Zellen ihre Wirkung entfalten, sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass sie über verschiedene Wege mit anderen Immunzellen interagieren können, darunter Monozyten, Makrophagen, Mikroglia und Astrozyten.
BAFF und B-Zellen im ZNS
Untersuchungen aus der Abteilung Neuroimmunologie am MPI für Neurobiologie, Martinsried, und dem Institut für Klinische Neuroimmunologie der LMU werfen neues Licht auf die Entstehung von Entzündungsreaktionen bei Multipler Sklerose (MS). Dabei kam der Botenstoff BAFF (B cell activating factor of the TNF family) in das Gesichtsfeld. BAFF ist für die Entwicklung und das Überleben von B-Zellen im lymphatischen Gewebe wichtig. Überraschenderweise findet sich BAFF im gesunden ZNS, einem Organ, welches nur sehr wenige Immunmoleküle bildet. Im Gewebeschnitt findet sich BAFF vor allem auf Astrozyten, d.h. „Stützzellen“, die ausschließlich im ZNS vorkommen.
In aktiv entzündlichen Herden von MS-Patienten wird die Produktion von BAFF weiter hochgefahren, wobei so hohe Konzentrationen von BAFF erreicht werden wie sonst nur in lymphatischen Geweben, in denen man bisher den eigentlichen Wirkungsort von BAFF vermutete. In den MS-Läsionen finden sich BAFF-produzierende Astrozyten in unmittelbarer Nähe von Entzündungszellen, die eine Bindungsstelle für BAFF (nämlich den Rezeptor BAFF-R) tragen. Diese Befunde passen zu der Annahme, dass BAFF aus Astrozyten das Überleben von Immunzellen im ZNS fördert.
Lesen Sie auch: Wie man MS vorbeugen kann
Das von Astrozyten produzierte BAFF ist biologisch wirksam, d.h. es unterhält das Überleben von B-Zellen in der Zellkultur. Es ist anzunehmen, dass BAFF auch in vivo, also im ZNS, ein für B-Lymphozyten günstiges Milieu schafft. Dies spielt wahrscheinlich bei Autoimmunerkrankungen wie der MS eine wesentliche Rolle.
Therapeutische Implikationen
Das Verständnis der komplexen Rolle von B-Zellen bei MS hat wichtige therapeutische Implikationen. B-Zell-gerichtete Therapien, wie z. B. Rituximab und Ocrelizumab, haben sich als wirksam bei der Behandlung von schubförmiger MS erwiesen. Diese Medikamente wirken, indem sie B-Zellen im Blutkreislauf selektiv eliminieren, wodurch die Produktion von Autoantikörpern und die Entzündung im ZNS reduziert werden.
Die grundlegende Idee der Antikörpertherapien bei MS ist, die Anzahl der B-Zellen im Blutkreislauf zu senken. So sollen weniger „falsche“ Antikörper freigesetzt werden, wodurch dann weniger Entzündungen und Schäden an den Nervenzellen entstehen. Der Wirkstoff besteht aus sogenannten monoklonalen Antikörpern - monoklonal bedeutet, dass alle Antikörper aus einer „Mutterzelle“ stammen und nur an eine bestimmte Struktur binden können. Manche monoklonalen Antikörper, die gegen Multiple Sklerose eingesetzt werden, binden beispielsweise selektiv an fehlgeschaltete B-Zellen.
Dr. Klaus Gehring, Facharzt für Neurologie sowie für Psychiatrie und Psychotherapie im Neurozentrum am Klosterforst in Itzehoe, wendet die B-Zell-Therapie seit einigen Jahren bei seinen MS-Patientinnen und Patienten an. Er berichtet, dass die Patienten, die in seiner Praxis die B-Zell-Therapie erhalten, bei der Therapie bleiben und durchweg stabil sind. Das heißt, seine Patienten mit schubförmiger MS sind bisher schubfrei. Auch bei seinen Patienten mit aktiver PPMS kann er eine Stabilität der Erkrankung erreichen. Diese B-Zell-Therapie wird von seinen Patienten sehr gut vertragen und er hat bei keinem seiner Patienten relevante Nebenwirkungen beobachtet.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass B-Zell-gerichtete Therapien nicht für alle MS-Patienten geeignet sind und mit bestimmten Risiken verbunden sein können, wie z. B. einem erhöhten Infektionsrisiko. Daher ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, bevor eine solche Therapie begonnen wird.
Lesen Sie auch: MS und Rückenschmerzen: Ein Überblick
Meningeale ektopische lymphoide Strukturen (eLFs)
Bei vielen MS-Betroffenen bilden sich unter den Hirnhäuten große Ansammlungen von Immunzellen, vor allem von B- und T-Zellen. Diese ektopischen lymphoiden Strukturen (eLFs) sind zelluläre Ansammlungen des Immunsystems, die sich außerhalb der klassischen lymphatischen Organe wie Lymphknoten oder Milz in meningealen Follikeln bilden.
Ein Forschungsteam um Anneli Peters vom Biomedizinischen Centrum, Institut für Klinische Neuroimmunologie, der LMU, konnte mit einem Mausmodell wichtige Erkenntnisse gewinnen. Sie übertrugen spezielle T-Helferzellen, welche das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) erkennen und die zuvor in vitro in Interleukin 17 produzierende TH17-Zellen differenziert wurden, auf immunkompetente Mäuse. MOG ist ein Protein der Myelinscheide der Nervenzellen. Damit haben die Forschenden bei Mäusen eine MS-ähnliche Erkrankung, die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, ausgelöst, bei der sich eLFs bilden.
Durch hochauflösende Live-Bildgebung konnten sie direkte und langanhaltende Kontakte zwischen TH17-T-Zellen und B-Zellen in den eLFs nachweisen. Diese Interaktion führte zur Reaktivierung autoreaktiver T-Zellen - ein Vorgang, der die chronische Entzündung im Zentralen Nervensystem (ZNS) weiter antreibt. T-Zellen und B-Zellen sind in einer Art wechselseitiger Abhängigkeit miteinander verbunden: T-Zellen im ZNS benötigen die Unterstützung von B-Zellen, um ein entzündungsförderndes Zytokinprofil aufrechtzuerhalten. Umgekehrt fördern T-Zellen die Differenzierung und Vermehrung der B-Zellen - ein gegenseitiges Anfeuern, das eine schwelende Entzündung im ZNS unterhält. Interessanterweise gehen eLFs ursprünglich auf hochaktive B-Zellen zurück, welche in das ZNS einwandern.
Die Erkenntnis, dass T- und B-Zellen in eLFs eng kooperieren und sich gegenseitig in ihrer Aktivität verstärken, eröffnet mittelfristig neue therapeutische Möglichkeiten. Die Ergebnisse legen nahe, dass diese Co-Abhängigkeit ein vielversprechender Angriffspunkt für neue Behandlungsansätze bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose sein könnte.
Zukünftige Forschungsrichtungen
Die Forschung zur Rolle von B-Zellen bei MS ist noch lange nicht abgeschlossen. Zukünftige Studien sollten sich darauf konzentrieren, die verschiedenen B-Zell-Subpopulationen und ihre spezifischen Funktionen bei MS besser zu charakterisieren. Darüber hinaus ist es wichtig, die Mechanismen zu untersuchen, durch die B-Zellen mit anderen Immunzellen und ZNS-Zellen interagieren, um die Entzündungsprozesse zu modulieren. Ein besseres Verständnis dieser komplexen Wechselwirkungen könnte zur Entwicklung neuer und gezielterer Therapien führen, die das Fortschreiten der MS verlangsamen oder sogar verhindern können.
Ein zentrales Anliegen zukünftiger Forschung ist es, aufzudecken, welche molekularen Eigenschaften B-Zellen ggf. befähigen, schwelende Entzündungsvorgänge innerhalb des ZNS zu begrenzen. Diese Fragen können in verschiedenen Projektteilen untersucht werden:
- In vitro Untersuchung der Interaktion regulatorischer B-Zellen mit Monozyten, Makrophagen, Mikroglia und Astrozyten: Mithilfe eines Ko-Kultursystems kann untersucht werden, inwieweit und wodurch B-Zellen die pro-inflammatorische Aktivität ZNS-residenter Zellen sowie einwandernder myeloider Entzündungszellen limitieren können.
- In vivo Untersuchung der regulatorischen Funktion von B-Zellen bei der Verhinderung und Begrenzung chronischer ZNS-Inflammation: In verschiedenen Mausmodellen kann untersucht werden, unter welchen Umständen B-Zellen mit regulatorischen Eigenschaften die chronischen Entzündungsprozesse innerhalb des ZNS begrenzen können, die für die MS-Progression verantwortlich gemacht werden.
- Untersuchung der Bedeutung regulatorischer B-Zellfunktion bei der MS: In diesem translational ausgerichteten Teilprojekt können regulatorische B-Zellen von MS-Patienten funktionell charakterisiert werden, und es kann untersucht werden, welche immunologischen Auswirkungen die Depletion dieser Zellen im Rahmen der unselektiven anti-CD20 Behandlung hat.
Diese Untersuchungen sollen klären, inwieweit B-Zellsubpopulationen durch einen regulierenden Einfluss auf chronisch aktivierte Mikroglia, Astrozyten und eingewanderte Immunzellen den entzündlichen Gewebsverlust im Rahmen der schleichenden MS-Progression begrenzen können.
tags: #multiple #sklerose #b #zellen #lymphozyten