Die Myasthenia gravis (MG), in Deutschland häufig auch nur Myasthenie genannt, ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch eine Störung der neuromuskulären Übertragung gekennzeichnet ist. Dabei richtet sich das körpereigene Immunsystem aufgrund einer Fehlfunktion gegen eigentlich harmlose Zellen und/oder Gewebe des Körpers und greift diese an. Die Erkrankung führt zu einer belastungsabhängigen Muskelschwäche, die sich bei Ruhephasen bessert. Mittlerweile stehen bei Myasthenia gravis gut wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die sowohl eine symptomatische Therapie als auch eine breite Palette immunologisch-basierter Therapien umfassen. Ziel der Behandlung ist die bestmögliche Krankheitskontrolle unter Wiederherstellung bzw. Erhalt der Lebensqualität, wobei die medikamentöse Behandlung individuell an das jeweilige Krankheitsbild angepasst wird.
Grundlagen der Myasthenia Gravis
Die Myasthenia gravis ist Folge eines autoimmunen Entzündungsprozesses an der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Endplattenregion und kann in jedem Lebensalter vorkommen. Unterschieden werden eine generalisierte Form von einer rein okulären Manifestation (Lähmungen der äusseren Augenmuskeln mit Doppelbildern und Lidschwächer), die etwa 15% ausmacht. Allerdings kann auch eine initial okuläre MG generalisieren, die Wahrscheinlichkeit nimmt aber nach dem 3. Krankheitsjahr stark ab. Die aktuelle Klassifikation der Myasthenia gravis unterscheidet darüberhinaus das Manifestationsalter (< 50 Jahre; > 50 Jahre), die Thymuspathologie (Thymushyperplasie oder Thymitis, Thymom, Involution) und die Antikörperassoziation (Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper, Titin-Antikörper, MuSK-Antikörper, LRP4-Antikörper). Wahrscheinlich spielen noch weitere Autoantikörper eine Roll, der Pathogenität aber noch nicht abschließend geklärt ist.
Bei der Myasthenie handelt es sich um eine muskuläre Ermüdbarkeit, die zu einer schmerzlosen Schwäche der Extremitäten-, Kopfhalte-, Rumpf und Atemmuskeln führen kann. Die Augen sind bei Myasthenia gravis meist schon im Frühstadium von Symptomen betroffen. Das geschieht, da der Körper sogenannte Autoantikörper (AAk) bildet, die eigentlich dazu dienen, Viren oder Bakterien abzuwehren. Im Falle einer Autoimmunerkrankung richten sich diese Antikörper jedoch gegen den eigenen Körper. Bei Myasthenia gravis richten sich die Antikörper gegen Rezeptoren und Enzyme, welche für die Kommunikation zwischen Nervenzellen und Muskeln sehr wichtig sind.
Die Antikörper, welche die Kommunikation zwischen Nerven und Muskeln stören, werden zu einem großen Teil im sog. Thymus gebildet, der hinter dem Brustbein liegt. Zudem ist es so, dass die Thymusdrüse bei vielen Patientinnen und Patienten mit Myasthenie vergrößert und übermäßig aktiv ist. Daher führt die Entfernung der Thymusdrüse in einigen Fällen zur Besserung der Myasthenie Symptome. Es ist jedoch zu beachten, dass eine vergrößerte Thymusdrüse auch ein Anzeichen für einen Thymus-Tumor (Thymom) sein kann und in diesem Fall eine Operation unerlässlich ist. Gleichzeitig können Thymome somit auch für entsprechende Veränderungen der Thymusdrüse verantwortlich sein, die in der Folge zu Myasthenia gravis führen. Bei Patientinnen und Patienten mit einer Myasthenie findet sich bei 10 - 15 % der Betroffenen ein Thymom. Doch gleichzeitig wird bei ca. Teilweise wird auch eine Entfernung des Thymus erwogen, obwohl kein Tumor nachweisbar ist. Die Thymusdrüse sitzt hinter dem Brustbein und ist eng mit der Myasthenia gravis verknüpft.
Diagnostik der Myasthenia Gravis
Diagnostisch kommt neben der klinischen Untersuchungen und Bestimmung der Autoantikörper (AChR-, MuSK-, LRP4, Titin-AK) der sog. elektrischen Endplattentestung eine wichtige Bedeutung zu (Amplitudenabnahme um mindestens 10% zwischen dem 1. und 5. Reiz). Eingesetzt werden auch Testsubstanzen, die zu einer vorübergehenden Besserung der Muskelschwäche oder Doppelbilder führen (Edrophoniumchlorid, Pyridostigminbromid).
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Die Diagnose der Myasthenia gravis kann umso zielführender ablaufen, je besser Patientinnen und Patienten und deren Angehörige wissen, was sie bei einem Arzttermin erwartet. Insbesondere auf bestimmte Fragen in der Anamnese kann man sich gezielt vorbereiten, woraufhin die Ärztinnen und Ärzte besser abwägen können, welche anschließenden Untersuchungen notwendig sind.
Es können verschiedene Tests durchgeführt werden, wie z.B. Ein weiterer Test, der sich z. B. für die Überprüfung von Sehstörungen und anderen Symptomen der Augen eignet, ist der pharmakologische Test mit Edrophoniumchlorid. Dabei handelt es sich um einen kurzwirksamen Cholinesterasehemmer. Wie bereits eingangs in diesem Ratgeber erwähnt, bauen Cholinesterasen das Acetylcholin an den Rezeptoren der motorischen Endplatte ab. Wenn diese Enzyme gehemmt werden, erhöht sich dadurch folgerichtig kurzzeitig die Konzentration von ACh an den Rezeptoren der Muskeln. Die Muskelspannung steigt dadurch für kurze Zeit an. Vor dem Test werden die Patientinnen und Patienten gebeten, mehrmals die Augen zu schließen und zu öffnen. Durch diesen repetitiven Vorgang kommt es bei Patientinnen und Patienten mit Myasthenia gravis zur Ermüdung der Muskeln und die Augenlider beginnen zu hängen. Zudem können Sehstörungen wie Doppelbilder auftreten. Anschließend wird den Betroffenen eine Injektion mit Edrophoniumchlorid verabreicht. Nun sollen Sie die Augen erneut mehrmals öffnen und schließen. Der Pyridostigmin-Test funktioniert ähnlich wie der Edrophiniumchlorif-Test, lediglich mit einem anderen Cholinesterasehemmer, nämlich mit dem namensgebenden Pyridostigmin. Der Test läuft ebenfalls ähnlich ab und wird ambulant durchgeführt. Primär wird er bei älteren Patientinnen und Patienten durchgeführt, indem 30-60 mg Pyridostigmin verabreicht werden. Allerdings nicht als Injektion, sondern oral.
Blutuntersuchungen sind wichtig, um Antikörper zu erkennen, die die Rezeptoren, an denen die Nervenimpulse die Muskeln ansteuern, beeinträchtigen oder die Enzyme, welche an der Bildung der Rezeptoren beteiligt sind. Getestet wird zum Beispiel auf Anti-Acetylcholinrezeptor-AK, Anti-MuSK-AK, Anti-LRP4-AK und Anti-Titin-AK. Auf Letztere wird das Blut untersucht, wenn der Verdacht auf Tumore der Thymusdrüse besteht, sogenannte Thymome. Sowohl gutartige als auch bösartige Tumore des Thymus können Myasthenia gravis verursachen. Auf dieser Basis können auch bestimmte Behandlungsentscheidungen, zum Beispiel für die Entfernung des Thymus, getroffen werden. Davon profitieren mitunter auch Patientinnen und Patienten ohne Thymome, da die Antikörper, die sich gegen die ACh-Rezeptoren oder andere wichtige Enzyme richten, vor allem in der Thymusdrüse gebildet werden.
Repetitive Nervenstimulation und Einzelfaser- Elektromyographie (EMG) messen die elektrische Aktivität zwischen dem Gehirn und den Muskeln. Lungenfunktionstests können durchgeführt werden, um zu prüfen, ob die Erkrankung Auswirkungen auf die Atmung hat. Das ist wichtig, denn wenn die Myasthenia gravis sich auf die Atemmuskulatur auswirkt, kann dies zu einer Ateminsuffizienz führen, die lebensbedrohlich ist. Störungen der Atmung bei Myasthenia gravis können sich in Form einer schwachen, heiseren Stimme, eines schwachen Hustens oder eines häufigen Atemholens beim Sprechen äußern.
Therapieansätze bei Myasthenia Gravis
Therapeutisch steht insbesondere bei der früh manifestierten Myasthenia gravis mit Vergrößerung der Thymusdrüse oder Nachweis eines Thymusrest die Entfernung ganz im Vorderund, während man bei älteren Pat. und der sog. MuSK assoziierten Myasthenie eher zurückhaltend ist, da diese von einer OP nicht zu profitieren scheinen. Bei Nachweis eines Thymoms besteht ebenfalls eine OP Indikation. Daneben kommen verschiedene Madikamente zum Einsatz. Zum einen Cholinesterase-Inhibitoren (Pyridostigmin-Präparate wie Mestinon oder Kalymin), die zu einer symptomatischen Besserung der Muskelschwäche führen sowie immununterdrückende und immunmodulierende Medikamente. Neben lange etablierten Therapien mit Kortison-Präparaten, Azathioprin, Mycofenolat-Mofitil, MTX, Cyclosporin A setzen wir bedarfsorientiert und im Einzelfall auch i.v. Immunglobuline oder Rituximab sowie alle neueren zur Behandlung der MG zugelassenen Therapie wie Eculizumab, Ravulizumab und Zilucoplan (C5-Komplement-Inhibitoren) sowie Efgartigimod, Rozanolixizumab und Nipocalimab (FcRn-Inhibitoren) ein. Diese Therapien richten sich gegen die zugrunde liegende autoimmune Entzündung und wirken Verlaufsmodifizierend. Bei schweren myasthenen Symptomen und myasthener Krise werden neben i.v.
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Entsprechend der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome sind Acetylcholinesterase-Hemmer die Basis der Myasthenie-Therapie. Diese Medikamente hemmen den Abbau des Botenstoffs Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und verringern so die Symptome der Myasthenia gravis. Die sogenannte verlaufsmodifizierende Therapie soll den Krankheitsverlauf beeinflussen. Häufig werden dabei Medikamente, die das Immunsystem breit unterdrücken, sogenannte Immunsuppressiva, angewendet.
Bei der Therapiewahl wird entsprechend der Leitlinie zwischen einer okulären und einer generalisierten Myasthenia gravis unterschieden. Zusätzlich ist für die Therapieentscheidung relevant, ob die Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere. Bei okulärer Myasthenia gravis kommen Glukokortikoide und/oder Wirkstoffe wie Azathioprin, Mycophenolat-Mofetila, Cyclosporin A bzw. Methotrexat zur Anwendung. Bei der generalisierten Form der Myasthenia gravis mit Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren mit milder / moderater Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere sind ebenfalls Glukokortikoide und / oder Azathioprin die Therapie der ersten Wahl. Als zweite Wahl werden Glukokortikoide und / oder Mycophenolat-Mofetila, Ciclosporin A, Methotrexat bzw. Liegt eine generalisierte Myasthenia gravis mit hoher Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere mit Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren vor, können Glukokortikoide und/oder ein weiterer immunsuppressiver Wirkstoff angezeigt sein. Zusätzlich können unterschiedliche zielgerichtete Therapien, sogenannte Biologika, als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Bei nachgewiesenen Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern werden - zum Teil zusätzlich zur Standardtherapie - sogenannte Komplement-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab, Zilucoplan), FcRn-Hemmer (Efgartigimod, Rozanolixizumab) oder Anti-CD-20 Antikörper (Rituximab) empfohlen. Zweite Wahl sind intravenöse Immunglobuline (IVIG) bzw. die Blutwäscheverfahren Plasmapherese und Immunadsorption.
Methotrexat (MTX) in der Behandlung der Myasthenia Gravis
Methotrexat (MTX) ist ein Folsäure-Antagonist und bewirkt als Antimetabolit der Nukleinsäuresynthese eine Hemmung der Dehydrofolat-Reduktase. Hierdurch wird die Entstehung von Tetrahydrofolsäure gehemmt, ein Substrat, das zur Bildung von Purinen und Thymidinen und somit zur Synthese von DNA und RNA benötigt wird. MTX verlangsamt somit die Proliferation von sich schnell teilenden Zellen, insbesondere des Knochenmarks und der Immunzellen. MTX wurde ursprünglich als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Leukämien entwickelt, wird aber niedrig dosiert, als sogenannte Low-Dose-Therapie, auch erfolgreich bei der Behandlung vieler Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
MTX ist für die Behandlung der Myasthenia gravis jedoch nicht zugelassen und wird off-label eingesetzt. In Kombination mit Glucocortikoiden wird MTX bei der okulären sowie der milden oder moderaten generalisierten Myasthenia gravis eingesetzt, um langfristig die Dosis der eingesetzten Glucocorticoide zu reduzieren.
Zur Wirksamkeit des MTX bei der Myasthenie liegen 2 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 81 Patienten vor. Bei der Testung gegen Azathioprin konnte unter der Therapie mit MTX ein ähnlich steroid-sparender Effekt wie bei der Therapie mit Azathioprin nachgewiesen werden (Heckmann et al. 2011). Bei einer anderen Untersuchung allerdings konnte kein relevanter Steroid-sparender Effekt von MTX gegen Placebo nach 12 Monaten nachgewiesen werden (Pasnoor et al. 2016). Letztlich kann die Frage nach der Stärke des Steroid-sparenden Effekts von MTX bei der MG bisher nicht abschließend geklärt werden. Auf Grund der einmaligen Gabe pro Woche, der guten Verträglichkeit und der geringen Therapiekosten stellt es jedoch ein gängiges Mittel der zweiten Wahl bei der Behandlung der generalisierten Myasthenie dar (Wiendl H., Meisel A., Marx A. et al.
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Kontraindikationen und Nebenwirkungen von MTX
Im Rahmen der ausführlichen Anamnese sollte ein besonderes Augenmerk auf mögliche Kontraindikationen gelegt werden. Da unter Immunsuppression eine erhöhte Infektneigung besteht, sollte auf eine chronische Infektion mit HAV, HBV, HCV und HIV getestet werden (fakultativ).
Unter einer Therapie mit Methotrexat kann es zu schweren und potenziell tödlichen Nebenwirkungen kommen. Der Schweregrad der Nebenwirkungen ist hierbei abhängig von der Dosis und der Frequenz der Einnahme, allerdings können auch unter niedrigen Dosierungen im Bereich der Low-Dose-Therapie schwere Nebenwirkungen auftreten. Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zeigen sich nach Absetzen der Medikation reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Aus diesen Gründen ist eine regelmäßige ärztliche Überwachung unerlässlich. Da manche Nebenwirkungen nur über Laboruntersuchungen nachweisbar sind, müssen neben einer klinischen auch regelmäßige laborchemische Kontrolluntersuchungen erfolgen.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von MTX gehören Stomatitis, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen und Transaminasenanstieg. Selten kommt es zu Exanthemen, Vaskulitis, Photosensibilität, Ulcus des GI-Trakts, Leberfibrose/-zirrhose, Leukopenie, Thrombozytopenie, makrozytärer Anämie, Pneumonitis, Nierenfunktionsstörung, Fieber, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen, Depression oder Rheumaknoten. Es sind nur die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beschrieben.
MTX ist ein starkes menschliches Teratogen, das im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht. In tierexperimentellen Studien zeigte sich MTX auch bei Spermien genotoxisch. Unter Therapie mit MTX muss daher über eine effektive Kontrazeption für Frauen und Männer aufgeklärt werden. Sowohl für Frauen als auch für Männer gilt, dass vor einer geplanten Schwangerschaft eine Therapie mit Methotrexat beendet und mindestens eine Latenz von 1-3 Monaten eingehalten werden sollte. Ferner sollte bei Frauen vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Da MTX in geringem Maß in die Muttermilch übergeht, ist es in der Stillzeit kontraindiziert.
Dosierung und Überwachung der MTX-Therapie
MTX kann mit einer Dosis von 7,5-15 mg oral einmal pro Woche begonnen werden. Gerade bei älteren Patienten empfiehlt sich eine langsame Dosissteigerung; MTX verfügt über eine unzureichende Bioverfügbarkeit, sodass parenterale Formulierungen bevorzugt werden sollten. MTX wird oral über den Magen-Darm-Trakt resorbiert und hat eine Bioverfügbarkeit von ca. Die Elimination erfolgt überwiegend renal und nach 24 h sind ca.
Aufgrund der möglichen Myelosuppression und der hepatotoxischen Wirkung von MTX sollen bei jedem Patienten regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Diese sollten im ersten Monat wöchentlich, im 2. Monat alle 2 Wochen und anschließend in Abhängigkeit des Wohlbefindens des Patienten und der Leukozytenzahl, in der Regel alle 3 Monate, durchgeführt werden. Sie sollten ein Differentialblutbild, Leberwerte, Serumalbumin und Nierenwerte beinhalten. Eine vorübergehende Elevation der Leberwerte bis auf das 2-3-fache der Norm wird bei bis zu 20 % der Patienten beobachtet.
Therapiedauer und Auslassversuche
Bei der Myasthenia gravis handelt es sich um eine chronische Autoimmunerkrankung. Da die Therapie mit MTX in der Regel erst nach 9-12 Monaten in ihrer Effektivität eingeschätzt werden kann, muss man von einer mindestens mehrjährigen bis gegebenenfalls lebenslangen Therapie ausgehen. Bei klinisch stabiler Remission über mehrere Jahre kann ein Auslassversuch unternommen werden.
Weitere Immunsuppressiva in der Behandlung der Myasthenia Gravis
Neben MTX gibt es weitere Immunsuppressiva, die in der Behandlung der Myasthenia gravis eingesetzt werden, darunter:
Azathioprin: Das bereits 1967 in die Myasthenie-Therapie eingeführte Azathioprin ist weiterhin das einzige in Deutschland ausdrücklich für die Myasthenie-Behandlung zugelassene Immunsuppressivum. Es wird in einer Tagesdosis von 1,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Der Effekt von Azathioprin setzt erst verzögert nach bis zu zwölf Monaten allmählich ein. Vielfach muss die Zeit bis dahin mit Prednisolon überbrückt werden.
Mycophenolat Mofetil: Die Therapie ist einfach durchführbar und in Tagesdosen von zumeist 1 bis 2,5 g allgemein gut verträglich. Mycophenolat mofetil hat vom Gemeinsamen Bundesausschuss im Rahmen eines Off-Label-Verfahrens 2012 ein positives Votum für die Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis mit unzureichender Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit von Azathioprin erhalten.
Ciclosporin und Tacrolimus: Beide Immunsuppressiva finden in der Transplantationsmedizin und in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen Anwendung. Zum Nebenwirkungsspektrum beider Immunsuppressiva gehören die Nephrotoxizität, das Risiko einer Enzephalopathie, eine Hypertonie und eine Tremorinduktion.
Cyclophosphamid: Wegen der erheblichen Toxizität sollte Cyclophosphamid nur eingesetzt werden, wenn ansonsten keine ausreichende Stabilisierung erreicht werden konnte. Hochdosiertes Cyclophosphamid ist eine Option bei therapierefraktärer Myasthenie.
Innovative Therapieansätze
In den letzten Jahren wurden innovative Therapieansätze für die Myasthenia gravis entwickelt, die gezielter in den Krankheitsprozess eingreifen. Dazu gehören:
Eculizumab: Mit Eculizumab steht seit Herbst 2017 eine neue Therapieoption bei therapierefraktärer, generalisierter, Anti-Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörper-positiver Myasthenia gravis im Erwachsenenalter zur Verfügung. Eculizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Aktivierung des terminalen Komplements verhindert.
Rozanolixizumab (Rystiggo®): UCB Pharma hat mit Rystiggo® und Zilbrysq® zwei Produkte auf den Markt gebracht, die speziell zur Add-on-Behandlung von generalisierter Myasthenia gravis entwickelt wurden. Rystiggo® enthält einen monoklonalen IgG4-Antikörper namens Rozanolixizumab, der bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) eingesetzt wird, die positiv auf Anti-AChR oder Anti-MuSK getestet wurden.
Zilucoplan (Zilbrysq®): Im Gegensatz dazu ist Zilbrysq® (Zilucoplan) als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit gMG indiziert, die nur auf AChR-Antikörper positiv getestet wurden. Zilucoplan ist ein synthetisches makrozyklisches Peptid, das die Aktivität des sog. Komplementsystems reduziert.
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