Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die bei jungen Erwachsenen die häufigste Ursache für neurologische Beeinträchtigungen darstellt. Schätzungsweise leben allein in Deutschland rund 130.000 Menschen mit MS, weltweit etwa 2,5 Millionen. Frauen sind dabei zwei- bis dreimal häufiger betroffen als Männer. Die Erkrankung beginnt oft im jungen Erwachsenenalter, mit einem Erkrankungsgipfel zwischen dem 20. und 45. Lebensjahr. Obwohl MS allgemein als Autoimmunerkrankung verstanden wird, sind die genauen Entstehungsmechanismen trotz intensiver Forschung noch nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden Umweltfaktoren, virale Infektionen, der Vitamin-D-Spiegel im Blut, Sonneneinstrahlung sowie genetische Prädispositionen.
Autoimmunreaktion als zentraler Mechanismus
Ein wesentlicher Mechanismus der MS ist die autoimmune Zerstörung der Myelinscheide. Myelin ist eine lipidreiche Biomembran, die die Axone (Nervenfasern) der Nervenzellen umhüllt und sie elektrisch isoliert. Bei MS richten sich T-Lymphozyten gegen Myelin. Diese T-Zellen werden in der Peripherie aktiviert, überwinden die Blut-Hirn-Schranke und dringen in das ZNS ein. Neben den T-Zellen spielen auch B-Lymphozyten eine wichtige Rolle. Nachdem die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger wird, gelangen B-Zellen ins Gehirn, wo sie Zytokine (Botenstoffe) sezernieren, die die Zerstörung der Myelinscheide weiter verstärken. Diese entzündlichen Prozesse führen zu Läsionen im ZNS, die durch entzündliche Infiltrate charakterisiert sind. Die betroffenen Nervenfasern sind ohne ihre schützende Hülle nicht mehr in der Lage, die Signale (Impulse) richtig weiterzuleiten, und es kommt zu Ausfällen der Nerven. Diese sind sehr vielfältig - je nachdem, wo sich die Entzündungsherde im ZNS befinden.
Welche Faktoren diese autoimmune Reaktion bei MS auslösen, ist noch nicht genau bekannt. Vermutlich kommen bei den Betroffenen mehrere Faktoren zusammen, die gemeinsam die Krankheit auslösen (multifaktorielle Krankheitsentstehung). Man geht derzeit von einer genetischen Veranlagung aus, auf deren Basis gewisse Umweltfaktoren zum Ausbruch der Krankheit führen.
Umweltfaktoren und virale Infektionen
In zwei beeindruckenden Studien, die Anfang 2022 veröffentlicht wurden, rückt die Umwelttheorie in den Vordergrund. Virale Infektionen gelten als mögliche Trigger für MS. Insbesondere das Epstein-Barr-Virus (EBV) wird als potenzieller Auslöser der Krankheit diskutiert. Bjornevik et al. berichteten in Science, dass eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) bei Erwachsenen dem Ausbruch von MS vorausgeht. Bereits zum Zeitpunkt der EBV-Infektion sind molekulare Zeichen einer Immunattacke gegen das Gehirn nachweisbar, lange bevor der erste MS-Schub auftritt. Diese Erkenntnisse bestätigen die lange vermutete EBV-Hypothese der MS. Das Epstein-Barr-Virus ist zwar kein notwendiger, aber ein hinreichender Faktor für die Entwicklung von MS. Etwa 95% der Menschen durchlaufen eine EBV-Infektion, aber nicht alle erkranken an MS. Eine Längsschnittstudie bestätigte mit hoher Wahrscheinlichkeit, dass das Epstein-Barr-Virus (EBV) ein zentraler Auslöser der MS ist. In dieser Studie erkrankten Soldaten, die sich während ihrer Dienstzeit mit dem humanen Herpesvirus infizierten, in den Folgejahren 32-fach häufiger an MS als Nicht-Infizierte. Ein neuer Nachweistest, der zwischen den zwei verschiedenen Typen des humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) unterscheidet, gibt Hinweise darauf, dass die Virus-Ätiologie von MS korrekt sein könnte.
Möglicherweise sind auch Infektionen mit Viren und Bakterien am Ausbruch von Multipler Sklerose beteiligt. Entsprechende Hinweise gibt es besonders zum Epstein-Barr-Virus (EBV). Das ist ein Vertreter der Herpes-Viren, der das Pfeiffersche Drüsenfieber verursacht. Wie genau eine Infektion mit EBV (oder anderen Erregern) zur Entstehung von MS beiträgt, ist bislang nicht bekannt. Möglicherweise lösen die normalen Reaktionen des Immunsystems auf eine Infektion bei entsprechend veranlagten Menschen die Entstehung von MS aus.
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Genetische Faktoren und Immunologische Aspekte
Studien der letzten Jahre zeigten deutlich, dass genetische Risikovarianten unabdingbar mit der Multiplen Sklerose verknüpft sind. Neben den immunologischen und viralen Mechanismen gibt es Hinweise auf eine genetische Komponente in der Pathogenese der MS. Verschiedene Beobachtungen deuten auf eine genetische Komponente bei der Entstehung von MS hin. Zum einen kommt Multiple Sklerose in manchen Familien gehäuft vor: Für Verwandte ersten Grades von MS-Betroffenen besteht ein erhöhtes Risiko, ebenfalls die chronische Nervenerkrankung zu entwickeln. Zum anderen scheinen bestimmte genetische Konstellationen mit dem Auftreten von MS in Verbindung zu stehen. Im Blickpunkt stehen hier besonders die sogenannten Humanen-Leukozyten-Antigene (HLA). Sie spielen eine Rolle bei der Immunabwehr. Auch alle anderen genetischen Risikofaktoren, die wissenschaftlich bislang mit Multipler Sklerose in Verbindung gebracht wurden, hängen mit dem Immunsystem zusammen. Zu einem gewissen Teil ist Multiple Sklerose also vererbbar - allerdings wird nicht die Erkrankung selbst vererbt, sondern nur die Neigung, an MS zu erkranken. Erst im Zusammenspiel mit anderen Faktoren (vor allem Umweltfaktoren wie Infektionen) kommt es bei einigen Menschen zum Ausbruch der Krankheit.
Eine heute publizierte Studie in der Fachzeitschrift Nature mit deutscher Beteiligung wirft neues Licht auf die genetischen Ursachen der chronischen Krankheit Multiple Sklerose. Die Patienten weisen einen veränderten TNF-Rezeptor-1 auf, der nun als Schlüsselprotein im Krankheitsgeschehen in Frage kommt. „Diese Rezeptorvariante ist spezifisch für MS-Patienten und darum Ansatzpunkt für die Entwicklung verbesserter Therapien“, erklärt Professor Ralf Gold, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Direktor der Neurologischen Klinik an der Ruhr-Universität Bochum.
So genannte Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) sind wichtig für das Verständnis der Krankheit und für die therapeutische Forschung. GWAS werden durchgeführt um Genvarianten, die Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP, single nucleotide polymorphism), nachzuweisen. Durch die aktuelle GWAS bei MS wurde ein neuer genetischer Zusammenhang entdeckt: Ein ganz bestimmter SNP, der zu einer TNF-Rezeptor-1-Variante führt, ist mit Multipler Sklerose assoziiert, jedoch nicht mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder Morbus Crohn. Die Wissenschaftler entdeckten bei MS-Patienten einen Austausch in einem Gensegment des TNF-R1. Ihre Hypothese lautet nun: TNF-R1 wird dadurch löslich und bindet den im Gehirn aktiven Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-Alpha), der als eines der wichtigsten Zytokine lokale und systemisch Entzündungsreaktionen steuert.
„Durch unsere Studie konnten wir zeigen, dass ungefähr die Hälfte der Komposition unseres Immunsystems durch die Genetik bestimmt wird“, sagt Florian Ingelfinger, Doktorand am Institut für Experimentelle Immunologie der UZH. Dass diese genetischen Einflüsse zwar zwingend nötig, aber nicht ausreichen um eine Multiple Sklerose auszulösen, zeigt die Studie des Teams um den Immunologen Burkhard Becher, Professor am Institut für Experimentelle Immunologie der UZH und den Arbeitsgruppen von Lisa Ann Gerdes und Eduardo Beltrán vom Institut für Klinische Neuroimmunologie des LMU Klinikums. In dieser Studie wurden 61 eineiige, also genetisch identische, Zwillingspaare untersucht, von denen jeweils ein Zwilling an MS leidet und der andere gesund ist. Die Zwillingspaare sind somit aus genetischer Sicht jeweils identisch. Dank dieser weltweit einzigartigen Kohorte von eineiigen Zwillingspaaren konnten beim Vergleich von Zwillingen mit und ohne Multiple Sklerose die genetischen Einflüsse ausgeschlossen werden.
„Wir wagen uns an die zentrale Frage heran, wie das Immunsystem von zwei genetisch identischen Individuen in einem Fall zu einer deutlichen Entzündung und massiven Nervenschäden führt, während es beim anderen Zwilling zu keinerlei Schäden kommt“ , erläutert Burkhard Becher. Die Forschenden bedienen sich modernsten Technologien, um die sogenannten Immunprofile der Zwillingspaare in ihrem Detailreichtum zu beschreiben. „Wir verwenden eine Kombination aus Massenzytometrie und neusten Methoden der Genetik gepaart mit maschinellem Lernen, um nicht nur charakteristische Proteine der Immunzellen von kranken Zwillingen zu identifizieren, sondern auch die Gesamtheit aller Gene, die in diesen Zellen angeschaltet sind zu entschlüsseln“ , erläutert Florian Ingelfinger.
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„Erstaunlicherweise fanden wir die größten Unterschiede in den Immunprofilen von kranken Zwillingen in sogenannten Zytokinrezeptoren, also in der Art und Weise, wie Immunzellen untereinander kommunizieren. Das Zytokinnetzwerk ist quasi die Sprache des Immunsystems“, erklärt Ingelfinger. Die Forschenden fanden heraus, dass eine erhöhte Empfindlichkeit für bestimmte Zytokine zu einer stärkeren Aktivierung von T-Zellen im Blut von Patientinnen und Patienten mit Multipler Sklerose führt. Diese sind besonders fähig, in das zentrale Nervensystem der Patienten einzuwandern und dort Schäden zu verursachen. Die identifizierten Zellen wiesen Merkmale von erst kürzlich aktivierten Zellen auf, die sich in einer Entwicklung zu voll funktionsfähigen T-Zellen befanden. „Die Erkenntnisse dieser Studie sind besonders im Vergleich mit bisherigen Studien zur MS wertvoll, welche nicht für die genetische Veranlagung kontrollieren“ , sagt Burkhard Becher. „So entschlüsseln wir, welcher Teil der Immunstörung in der MS von genetischen Komponenten und welcher von Umweltfaktoren beeinflusst wird. Dies ist von fundamentaler Wichtigkeit, um die Entstehung der Erkrankung zu verstehen“ .
Lebensstil und weitere Faktoren
Umwelt- beziehungsweise bestimmte Lebensstil-Faktoren wirken möglicherweise ebenfalls bei der Entstehung von Multipler Sklerose mit. Ein ungesunder Lebensstil ist für sich genommen aber nicht ausreichend, um MS auszulösen.
Ein kritischer Faktor bei der MS-Krankheit ist offenbar Rauchen. So haben Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern ein höheres Risiko, an Multipler Sklerose zu erkranken. Zudem scheint Nikotin den Krankheitsverlauf zu verschlechtern.
Einen Mangel an Vitamin D - dem „Sonnenvitamin“ - diskutieren Wissenschaftler ebenfalls als möglichen Risikofaktor für Multiple Sklerose. Dieser Verdacht basiert auf der Beobachtung, dass es einen Zusammenhang zwischen MS und der geografischen Breite gibt: Je weiter man sich vom Äquator entfernt (in Richtung Nord- beziehungsweise Südpol), desto häufiger tritt Multiple Sklerose in der Bevölkerung auf. Das liegt eventuell an der abnehmenden Sonnen-Exposition: Je weiter entfernt vom Äquator die Menschen leben, desto weniger intensiv ist die Sonnen-Einstrahlung. Und je weniger Sonne auf die Haut fällt, desto weniger Vitamin D wird in der Haut produziert.
Das Geschlecht wirkt ebenfalls mit bei der Entstehung von MS. Frauen erkranken häufiger an Multipler Sklerose als Männer. Warum das so ist, weiß man bislang nicht. Untersuchungen zufolge erhöhen eine fettreiche „westliche“ Ernährung und ein damit verbundenes Übergewicht das Risiko für MS. Als weitere mögliche beeinflussende Faktoren werden eine erhöhte Kochsalz-Zufuhr und die Darmflora diskutiert. Die ethnische Zugehörigkeit scheint ebenfalls einen Einfluss zu haben: Beispielsweise ist Multiple Sklerose bei weißen Menschen deutlich häufiger anzutreffen als bei anderen Ethnien.
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Hoffnung auf neue Therapieansätze
Eine vielversprechende Entwicklung in der MS-Forschung ist die mögliche therapeutische Ausrichtung auf das Epstein-Barr-Virus. Die Ergebnisse dieser Studie wecken Hoffnungen für eine ursächliche MS-Therapie. Die mit ATA188 behandelten Patienten zeigten sogar neurologische Verbesserungen. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse ist jedoch Vorsicht geboten. Die Datenlage basiert auf einer kleinen Phase-I-Studie mit 24 MS-Betroffenen, bei der verschiedene ATA188-Dosierungen getestet wurden. Die vorläufigen Ergebnisse müssen mit Zurückhaltung betrachtet werden, da Phase-I-Studien in ihrer Machart oft Schwierigkeiten aufweisen. Die Hoffnung ruht nun auf der laufenden Phase-II-Studie (EMBOLD), die auch eine Placebo-Gruppe einschließt und eine Nachbeobachtungsphase von bis zu fünf Jahren vorsieht.
Befunde aus den DNS-Banken der MS-Patienten, die in der Neurologischen Klinik am St. „Im klinischen Alltag stellen wir fest, dass Medikamente, die TNF-Alpha antagonisieren, nur bei der Multiplen Sklerose, aber nicht bei anderen Autoimmunerkrankungen zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufes führen“, berichtet Professor Gold. Dagegen ist diese Antagonisierung bei anderen autoimmunen Erkrankungen, wie starkes Rheuma, ein wesentlicher Stützpfeiler der Therapie. Diese Erkenntnisse zeigen, dass das Zytokin TNF möglicherweise ein sinnvoller Ansatzpunkt in der MS-Therapie ist.
Die Rolle der Darmflora
Zwillingsstudie: Neben vielen anderen Faktoren stehen Mikroorganismen des Darms im Verdacht, MS mit auszulösen. Forschende haben nun Stuhlproben und Mikroorganismen direkt aus dem Dünndarm eineiiger Zwillinge untersucht, bei denen nur ein Zwilling an MS erkrankt ist. Krankmachende Bakterien: Mit Hilfe genetisch veränderter Mäuse der Krankheit haben die Forschenden erstmals Lachnoclostridium und Eisenbergiella tayi als potenzielle krankheitsauslösende Bakterien in den Darmproben der an MS erkrankten Zwillinge identifiziert.
Bisherige Studien konnten zahlreiche Bakterienstämme identifizieren, durch die sich die Darmflora von MS-Patienten und gesunden Personen unterscheidet. Die Bedeutung dieser Unterschiede für das Krankheitsgeschehen blieb jedoch unklar. Zudem war eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse oft schwierig, da die genetischen Unterschiede oder die abweichenden Essensgewohnheiten der Probanden großen Einfluss haben können.
Um unerwünschte Einflüsse zu minimieren, etablierte ein Team mehrerer Forschungseinrichtungen ein großes Kooperationsprojekt - mithilfe von Zwillingen. Denn obwohl eineiige Zwillinge genetisch nahezu identisch sind, gibt es sogenannte diskordante Paare, bei denen ein Zwilling an MS erkrankt ist, während der andere keine Symptome aufweist. Etwa 100 solcher Zwillingspaare nehmen momentan an der MS TWIN STUDY am Institut für Klinische Neuroimmunologie des LMU Klinikums teil und ermöglichen, die Krankheit unter vergleichbareren Bedingungen zu untersuchen: Neben den geringen genetischen Unterschieden haben die Zwillinge bis ins frühe Erwachsenenalter zusammengelebt und waren somit ähnlichen Umweltfaktoren ausgesetzt.
Die Forschenden untersuchten nun die Stuhlproben von 81 Zwillingspaaren aus der MS TWIN STUDY und verglichen deren Zusammensetzung unter den Geschwistern. Dabei identifizierten sie 51 Taxa (Mikroorganismen einer bestimmten Gruppe), die in gesunden und erkrankten Zwillingen unterschiedlich oft zu finden waren. Zudem gingen die Forschenden in dieser Studie erstmals noch einen Schritt weiter: Vier der Zwillingspaare erklärten sich dazu bereit, dass ihnen endoskopisch Proben aus dem Dünndarm entnommen werden - dem Ort, an dem die krankmachenden Interaktionen zwischen den Mikroorganismen und den körpereigenen Immunzellen vermutet werden. Vorherige Studien untersuchten dagegen fast ausschließlich Stuhlproben, welche nur bedingt Auskunft über die vorherrschenden Mikroorganismen im Dünndarm liefern.
Um zu testen, ob die Dünndarm-Proben krankmachende Organismen enthalten, nutzen die Forschenden spezielle transgene Mäuse. Diese bleiben unter keimfreier Haltung lebenslang gesund. Nach einer Besiedlung mit Darmbakterien können sie jedoch eine MS-ähnliche Krankheit entwickeln. Im Rahmen der Studie erhielten die Mäuse Darmproben entweder von einem gesunden oder einem erkrankten Zwilling. Symptome zeigten daraufhin hauptsächlich die Mäuse, die mit Proben der MS-Patienten besiedelt worden waren. Die Forschenden untersuchten anschließend den Stuhl der erkrankten Mäuse und konnten bisher zwei Mitglieder der Familie der Lachnospiraceen (Lachnoclostridium sp. und Eisenbergiella tayi) als potenzielle krankheitsauslösende Faktoren identifizieren.
Mit ihrer innovativen experimentellen Strategie konnten die Forschenden diese Bakterien jetzt jedoch erstmals nicht nur auf ihr Vorkommen bei MS-Patienten, sondern auch hinsichtlich ihrer Rolle für das Entstehen der Krankheit untersuchen. Die Forschenden betonen, dass es natürlich noch mehr Organismen mit diesem Potenzial geben kann. Weitere Studien sind nötig, um ein umfassenderes Bild zu erhalten und die Pathogenität der beiden Kandidaten im Detail zu überprüfen - zunächst im Mausmodell der Krankheit und später auch bezüglich der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen. Sollte es sich jedoch herausstellen, dass nur eine kleine Anzahl von Mikroorganismen die Krankheit auslöst, könnte dies neue Therapiemöglichkeiten eröffnen.
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