Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch Schädigung der schützenden Nervenhüllen (Myelin) im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Die Erkrankung manifestiert sich vielfältig, von Gefühlsstörungen und Sehproblemen bis hin zu körperlichen Behinderungen. Die Diagnose und Verlaufskontrolle der MS stellen aufgrund der Heterogenität der Erkrankung und des oft unvorhersehbaren Krankheitsverlaufs eine Herausforderung dar. In den letzten Jahren hat die Forschung jedoch bedeutende Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern gemacht, die dazu beitragen können, das Ausmaß der Nervenschäden, den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf Therapien besser zu beurteilen.
Die Rolle von Biomarkern bei Multipler Sklerose
Biomarker sind messbare Indikatoren im Körper, die Rückschlüsse auf Krankheiten oder deren Verlauf zulassen. Bei MS können bestimmte Marker helfen, den Krankheitsstatus besser einzuschätzen und die Therapie zu optimieren. Es gibt verschiedene Arten von Biomarkern, darunter molekulare Merkmale wie die Menge eines bestimmten Proteins im Blutserum oder eine Genmutation, die mit einem erhöhten Risiko für die Erkrankung assoziiert ist, sowie Merkmale, die mit bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomographie (MRT) messbar sind.
Neurofilament-Leichtketten (NfL): Ein vielversprechender Biomarker für neuronale Schädigung
Ein relativ neuer und vielversprechender Biomarker bei MS ist der Nachweis von Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Liquor oder Blut. NfL sind Proteine und Bestandteile von Neurofilamenten, die wiederum Bestandteile des Zellskeletts von Nervenzellen sind. Unter normalen Bedingungen werden ständig geringe Mengen an NfL in den Liquor und ins Blut freigesetzt. Werden jedoch Nervenzellen im ZNS in größerem Umfang zerstört, wie dies beispielsweise bei MS-Schüben passiert, werden Neurofilamente und damit NfL verstärkt freigesetzt, wodurch der NfL-Spiegel im Blut stark ansteigt.
NfL als Echtzeit-Biomarker für Krankheitsaktivität
NfL gelten als Echtzeit-Biomarker für das Ausmaß der neuronalen Schädigung. Mithilfe neuerer Messmethoden können NfL auch in kleinen Probenmengen nachgewiesen werden, was eine einfache Bestimmung der akuten Schädigung der Nervenzellen im ZNS ermöglicht. Die Messung im Blut (Serum-NfL, sNfL) ist in der Praxis leichter umsetzbar als die Messung im Liquor. Studien haben einen Zusammenhang zwischen sNfL-Spiegeln und der Anzahl an Entzündungsherden im ZNS bei MS festgestellt. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass die effektive Kontrolle der Krankheitsaktivität durch hochwirksame MS-Therapien zu einer Senkung der NfL-Werte führt.
Klinische Bedeutung von NfL
Aufgrund dieser Korrelation könnten NfL als einfach im Blut zu bestimmender Biomarker bei MS dazu dienen, die Krankheitsaktivität zu erkennen und das Ansprechen der Therapie zu überprüfen. Im Vergleich zur aufwändigen MRT-Untersuchung können NfL-Spiegel mit einem schnellen Bluttest regelmäßig bestimmt werden.
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NfL in der Forschung
Forscher haben die NfL-Spiegel von Patienten mit dem klinisch isolierten Syndrom (CIS, einer Frühform der MS) oder schubförmig-remittierender MS gemessen. Bei allen Patienten wurden zu Beginn der Studie und im Verlauf MRT-Aufnahmen des Gehirns angefertigt, um vorhandene Läsionen sichtbar zu machen. Es zeigte sich, dass je größer das Ausmaß der Läsionen und je kleiner das Gehirnvolumen war, desto höher war die Menge an NfL im Blut. Dies deutet darauf hin, dass NfL als prognostischer Serum-Biomarker in Frage kommt. Auch die Wirksamkeit einer MS-Behandlung lässt sich durch dieses Eiweiß überprüfen.
Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP): Ein weiterer vielversprechender Biomarker
Ein weiterer im Blut messbarer Zellbaustein, der für einen bestimmten Typ von Zellen im Gehirn charakteristisch ist, ist das Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP). Der Blutwert dieses Zellbausteins steigt, wenn Astrozyten aktiviert oder vermehrt abgebaut werden. Erhöhte GFAP-Blutwerte können sowohl das aktuelle als auch das künftige Fortschreiten der MS anzeigen.
GFAP und NfL: Eine ergänzende Rolle
Die Forschungsgruppe um Jens Kuhle an der Universität Basel und dem Universitätsspital Basel hat innerhalb kurzer Zeit bereits den zweiten Biomarker vorgestellt, der die Therapieentscheidungen bei MS unterstützen kann. Im vergangenen Jahr konnte das Forschungsteam bereits zeigen, dass ein Teil der MS-Betroffenen mit scheinbar stabilem Krankheitsverlauf hohe Blutwerte des Biomarkers Neurofilament light chain (NfL) aufwies. Diese Personen hatten eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit, im Folgejahr auch Symptome zu zeigen. GFAP und NfL ergänzen sich somit gegenseitig.
Oligoklonale Banden (OKB): Ein etablierter Diagnosemarker
Ein weiterer Biomarker bei der Diagnose der MS ist der Nachweis von oligoklonalen Banden (OKB). Diese weisen auf eine erhöhte Bildung von Antikörpern in Folge eines entzündlichen Prozesses im ZNS hin. In dem Fall sind OKB in der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor) in höherem Umfang als im Serum nachweisbar. OKB sind typisch, aber nicht spezifisch für die MS und reichen daher als alleinige Untersuchung für die Diagnose nicht aus.
Weitere potenzielle Biomarker
Neben NfL, GFAP und OKB werden derzeit zahlreiche weitere molekulare Marker auf ihre Eignung für die Diagnose oder Verlaufskontrolle der MS geprüft. Dazu gehören:
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- Extrazelluläre Vesikel (EVs): Diese kleinen Partikel im Blut und Liquor enthalten Proteine, die mit der Krankheitsaktivität in Verbindung stehen.
- Serum-basierte Biomarker wie sCD40L und Zytokine: Diese Biomarker werden intensiv erforscht, um ihre Rolle bei der Vorhersage von MS-Schüben und -Progression zu untersuchen.
- Aquaporin-4-Antikörper: Dieser Liquortest wird eingesetzt, um andere Erkrankungen wie Neuromyelitis optica (NMO) auszuschließen.
Osteopontin: Ein potenzieller Auslöser für Krankheitsschübe
Forscher haben herausgefunden, dass das Protein Osteopontin in von MS betroffenen Hirnarealen stark exprimiert wird, während es in normalem Gewebe nicht vorkommt. Die Osteopontinkonzentration ist kurz vor und während eines Krankheitsschubs erhöht. Studien mit Modellmäusen für MS haben gezeigt, dass die Verabreichung von Osteopontin zu einem Krankheitsschub und zum Tod der Tiere innerhalb eines Monats führte. Die Forscher nehmen daher an, dass das Protein einer der Hauptauslöser für Rückfälle bei MS ist. Osteopontin verlängert die Überlebenszeit von T-Zellen, die die Myelinschicht angreifen, und verstärkt somit deren zerstörerisches Potenzial. Osteopontin könnte als Marker für bevorstehende Krankheitsschübe genutzt werden.
Die Bedeutung der Schweizerischen MS-Kohorte (SMSC) für die Biomarker-Forschung
Die Schweizerische MS-Kohorte (SMSC), die seit 2012 von Basel aus initiiert und geleitet wird, bildet für derartige Biomarker-Forschung auch im internationalen Quervergleich einzigartige Voraussetzungen. Die SMSC ist die Grundlage für eine der international vollständigsten Datenbanken für klinische Forschung zu MS und umfasst Daten von über 1600 Patient:innen aus acht Schweizer Zentren. Sie dokumentiert Informationen von über 13 000 Visiten und knapp 1000 Krankheitsschüben.
MLC1: Ein potenzielles Zielantigen bei MS
Forschende des Universitätsklinikums Bonn (UKB), der Universität Bonn und der FAU Erlangen-Nürnberg identifizierten mit dem Membranprotein MLC1 ein potentielles Zielantigen bei MS. Dazu verwendete das Team eine neuartige Kombination moderner Techniken. Die Ergebnisse der Arbeit sind jetzt im Fachjournal „Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation“ veröffentlicht. Das Forschungsteam konnte das bestehende Konzept einer äußerst vielfältigen Autoimmunreaktion bei MS bestätigen. Es stellte eine signifikant erhöhte Antikörperreaktion gegen MLC1 in B-Zell-Kulturen und Serumproben von Patienten mit MS fest. Außerdem beobachtete es deutlich erhöhte Titer gegen MLC1 in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit bei Patienten mit viral bedingten neuroinflammatorischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Zudem identifizierten die Forschenden Neuronen und Astrozyten als die wichtigsten Zelltypen, die MLC1 im Gehirn von MS-Patienten exprimieren.
Herausforderungen und zukünftige Perspektiven
Obwohl die Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern für MS vielversprechend sind, gibt es noch einige Herausforderungen zu bewältigen. Nicht alle Biomarker sind spezifisch für MS, und einige können auch bei anderen neurologischen Erkrankungen erhöht sein. Darüber hinaus können die Spiegel von Biomarkern im Laufe der Zeit variieren, was die Interpretation der Ergebnisse erschwert. Zukünftige Forschungsarbeiten sollten sich darauf konzentrieren, spezifischere und zuverlässigere Biomarker zu identifizieren und die Rolle von Biomarkern bei der Vorhersage des Krankheitsverlaufs und des Ansprechens auf Therapien besser zu verstehen.
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