Die Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) entwickelt sich stetig weiter. Neue Studien liefern wichtige Erkenntnisse zu Sicherheitssignalen, Infektionsrisiken und Veränderungen in der klinischen Praxis. Dieser Artikel fasst aktuelle Forschungsergebnisse zu Ocrelizumab zusammen, einem weit verbreiteten Medikament zur Behandlung von schubförmiger und progredienter MS.
Spät auftretende Neutropenie bei Rituximab-Therapie
Rituximab (RTX) ist eine hochwirksame B-Zell-depletierende Therapie, die besonders in skandinavischen Ländern häufig bei MS eingesetzt wird. Obwohl die meisten PatientInnen das Medikament gut vertragen, hat eine seltene Nebenwirkung namens spät einsetzende Neutropenie (LON) klinisches Interesse geweckt. LON bedeutet, dass die Anzahl der Neutrophilen - eine Art weißer Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von Infektionen helfen - Monate nach der Behandlung vorübergehend sinken kann.
Studiendesign und Ergebnisse
Eine schwedische Studie analysierte die Daten von 2.686 MS-PatientInnen, die mit Rituximab behandelt wurden. Etwa ein Drittel hatte zuvor keine Immuntherapie erhalten. Die häufigsten Vorbehandlungen waren injizierbare Medikamente (23 %), Natalizumab (20 %) und Fingolimod (7,6 %). Das Durchschnittsalter der TeilnehmerInnen lag bei 42 Jahren, und die Mehrheit war weiblich (69 %). Die mittlere Zeit bis zum niedrigsten Neutrophilenzahl („Nadir“) betrug etwa 1,5 Jahre (531 Tage), und die PatientInnen hatten im Durchschnitt eine Gesamtdosis von 4.850 mg Rituximab erhalten.
LON wurde bei etwa 6 % der TeilnehmerInnen beobachtet (165 von 2.686). Die meisten Fälle waren leicht und vorübergehend. Bei etwa 1 % der PatientInnen kam es zu einem stärkeren Abfall, der das Infektionsrisiko erhöhen konnte. Fast die Hälfte dieser PatientInnen erlitt eine Infektion, und sieben Personen mussten im Krankenhaus behandelt werden. Alle erholten sich jedoch vollständig dank rechtzeitiger Behandlung mit Antibiotika oder Medikamenten, die die Produktion weißer Blutkörperchen ankurbeln.
Bei einigen PatientInnen traten wiederkehrende oder schwankende Episoden von Neutropenie auf. Etwa ein Viertel (21-29 %) erlitt wiederholte Vorfälle, die jedoch meist mild verliefen.
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Risikofaktoren
Die Studie identifizierte folgende Risikofaktoren für LON:
- Jüngeres Alter
- Vorherige Behandlung mit Natalizumab (Odds Ratio ≈ 2,4)
- Unterschiede zwischen den Behandlungszentren
Für schwerere LON (Grad 3-4) wurden zusätzlich folgende Risikofaktoren festgestellt:
- Adipositas (OR ≈ 2,15)
- Vorherige Natalizumab-Exposition (OR ≈ 2,87)
Bedeutung für die MS-Behandlung
Obwohl LON selten auftritt, sollten sich alle PatientInnen, die Rituximab oder ähnliche Therapien erhalten, dessen bewusst sein. Regelmäßige Blutuntersuchungen und die Kommunikation mit dem Behandlungsteam helfen, Anomalien frühzeitig zu erkennen. Die Studie zeigt, dass die Ergebnisse im Allgemeinen gut sind und die PatientInnen sich vollständig erholen, selbst wenn eine Neutropenie auftritt.
Risikofaktoren für schwere Infektionen bei Ocrelizumab-Behandlung
Ocrelizumab (OCR) ist ein weit verbreitetes Medikament zur Behandlung von schubförmiger und progredienter MS. Es wirkt, indem es auf B-Zellen abzielt, die Teil des Immunsystems sind und an der MS-Aktivität beteiligt sind. Wie Rituximab gehört es zur Gruppe der Anti-CD20-Therapien. Diese Medikamente können zwar Rückfälle und die Krankheitsaktivität stark reduzieren, schwächen aber auch die Immunabwehr des Körpers ein wenig.
Ziel und Design der OPTIMISE:MS-Studie
Das Projekt OPTIMISE:MS - eine große, praxisnahe Studie an 13 Zentren im Vereinigten Königreich - untersuchte, welche Faktoren das Risiko schwerer Infektionen bei MS-PatientInnen erhöhen, die mit Ocrelizumab behandelt werden. An der Studie nahmen 735 Menschen mit MS teil (etwa zwei Drittel Frauen, Durchschnittsalter 42 Jahre). Die meisten TeilnehmerInnen (über 90 %) hatten schubförmig remittierende MS, und fast die Hälfte hatte vor Beginn der Behandlung mit Ocrelizumab noch nie eine MS-Therapie bekommen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug etwas mehr als drei Jahre.
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Schwere Infektionen wurden definiert als Infektionen, die eine Krankenhauseinweisung, eine intravenöse Behandlung oder einen längeren Krankenhausaufenthalt erforderten.
Wichtige Ergebnisse
Während der Studie traten 261 schwere Infektionen bei 208 Personen auf - das sind etwa 28 % der TeilnehmerInnen. Die meisten Infektionen betrafen die Atemwege (15 %) und die Harnwege (7 %). Das bedeutet, dass etwa 7 von 10 Personen, die Ocrelizumab einnahmen, überhaupt keine schwere Infektion hatten.
Risikofaktoren
Das Forschungsteam identifizierte folgende Faktoren, die das Risiko für schwere Infektionen erhöhten:
- Alter über 50 Jahre bei Beginn der Behandlung mit Ocrelizumab
- Weibliches Geschlecht
- Rückfall während der Behandlung
- Vorherige Anwendung einer anderen MS-Therapie (DMT)
- Infektion vor Beginn der Behandlung mit Ocrelizumab
Die stärksten Prädiktoren waren:
- Alter von 50 Jahren oder älter
- Infektion vor Beginn der Behandlung mit OCR
- Rückfälle während der Behandlung
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Menschen, die bereits eine höhere „Infektionslast” oder eine stärkere Belastung des Immunsystems haben, nach Beginn der B-Zell-Therapie möglicherweise anfälliger sind.
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Bedeutung für die MS-Behandlung
Ocrelizumab ist nach wie vor eine hochwirksame und im Allgemeinen gut verträgliche Therapie. Die Studie unterstreicht jedoch die Bedeutung der Überwachung, insbesondere für ältere Erwachsene, Frauen und alle Personen mit früheren Infektionen oder aktiven Rückfällen. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen, aktuelle Impfungen und eine offene Kommunikation mit dem Behandlungsteam können dazu beitragen, Komplikationen zu vermeiden und sicherzustellen, dass die Vorteile der Behandlung die Risiken bei weitem überwiegen.
Frühzeitige hochwirksame Behandlung bei Multipler Sklerose
Für Menschen, bei denen gerade Multiple Sklerose diagnostiziert wurde, ist eine der wichtigsten Entscheidungen die Frage, wann sie mit einer hochwirksamen Immuntherapie (HE-DMT) anfangen sollen. Sollte die Behandlung sofort mit einer starken Therapie beginnen oder ist es sicherer, mit einer milderen Option zu starten und diese später bei Bedarf zu intensivieren?
Studiendesign und Ergebnisse einer internationalen Zusammenarbeit
Eine Zusammenarbeit zwischen vier Ländern (Schweden, Dänemark, Australien und der Tschechischen Republik) untersuchte diese Frage. Das Team fasste Daten aus Registern mit Tausenden von Menschen mit schubförmiger MS zusammen, die zwischen 2013 und 2018 mit der Therapie begonnen hatten, mit Nachbeobachtungszeiten von bis zu acht Jahren. Sie verglichen zwei Behandlungsstrategien:
- Frühzeitige hochwirksame Immuntherapie - Beginn einer starken Therapie als erste MS-Behandlung.
- Plattform-Therapie - Beginn mit zunächst weniger wirksamen Medikamenten.
Die gemessenen Ergebnisse umfassten Rückfallraten, Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der Behinderung, Grad der Behinderung und Chancen auf eine Verbesserung der Behinderung.
In allen vier Ländern war das Muster klar: Eine frühzeitige hochwirksame Behandlung reduzierte das Risiko einer Verschlechterung der Behinderung um 44 %. Außerdem kam es zu deutlich weniger Schüben und einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung. Diese Vorteile wurden in allen teilnehmenden Ländern beobachtet - unabhängig vom Gesundheitssystem oder der PatientInnenpopulation.
Bedeutung für die MS-Behandlung
Diese Studie liefert starke Belege dafür, dass ein frühzeitiger Beginn einer wirksamen Therapie einen nachhaltigen Unterschied macht. Ein starker Start bedeutet, sich selbst die besten Chancen zu geben, länger stabil und unabhängig zu bleiben.
Einfluss von Ocrelizumab auf Gedächtnis-B-Zellen im Laufe der Zeit
Ocrelizumab (OCR) zielt auf B-Zellen ab, eine Art von Immunzellen, die bei MS-Entzündungen eine wichtige Rolle spielen. Die Studie von Dr. Giulio Disanto untersuchte, wie Gedächtnis-B-Zellen (die langlebigen B-Zellen, die am Immungedächtnis beteiligt sind) nach der Behandlung zurückkehren und wie dies zu verlängerten Dosierungsintervallen führen könnte.
Hintergrund und Studiendesign
Ocrelizumab führt zu einer anhaltenden Verringerung der B-Zellen. Die Gruppe von Dr. Disanto untersuchte, wie die kumulative Exposition - also die Gesamtmenge an Ocrelizumab, die eine Person im Laufe der Zeit erhalten hat - beeinflusst, wie schnell Gedächtnis-B-Zellen nach der Behandlung zurückkehren. Außerdem wollten sie herausfinden, ob Alter, Geschlecht oder Körpergewicht diese Erholung beeinflussen und ob eine verlängerte Dosierungsintervalle (EID) - also seltenere Infusionen - die MS trotzdem unter Kontrolle halten können.
Die Studie umfasste 101 TeilnehmerInnen (74 mit schubförmiger MS, 27 mit progressiver MS) mit einer medianen Behandlungsdauer von 4,1 Jahren. Die ForscherInnen sammelten 1.369 Blutproben, um zu verfolgen, wie sich die B-Zellen nach jeder Infusion erholten. Sie verglichen eine Standarddosierung (alle 6 Monate) mit einer verlängerten Dosierung (EID): Infusion erst, wenn die Gedächtnis-B-Zellen wieder da waren (≥1 Zelle/µl).
Wichtigste Ergebnisse
Der Zeitraum zwischen den Infusionen war bei der Standarddosierung im Schnitt 6,2 Monate und bei der EID 9,8 Monate (bei manchen PatientInnen bis zu 24 Monate). Höheres Alter und männliches Geschlecht waren mit einer langsameren Wiederauffüllung der B-Zellen verbunden. Das Gewicht hatte keinen Einfluss auf die Erholung. Eine höhere kumulative OCR-Dosis verlangsamte die Rückkehr der Gedächtnis-B-Zellen (CD19+CD27+).
Selbst mit diesen längeren Intervallen blieben die PatientInnen weitgehend stabil: Nur 2 % hatten Rückfälle, die MRT-Aktivität war gering, und eine Zunahme der Behinderung (EDSS) trat bei 18 % auf, vor allem bei denjenigen mit progredienter MS. Die Konzentrationen der IgG- und IgM-Antikörper nahmen mit der Zeit allmählich ab, aber schwere Defizite waren selten.
Schlussfolgerungen
Die Erholung der B-Zellen hängt vom Alter, Geschlecht und der Gesamtbelastung durch Ocrelizumab ab. Je mehr Ocrelizumab jemand bekommen hat, desto langsamer kehren die Gedächtnis-B-Zellen zurück. Eine verlängerte Dosierung könnte biologisch sinnvoll sein und scheint bei stabilen PatientInnen klinisch sicher zu sein. Die IgG- und IgM-Spiegel sinken mit der Zeit, aber eine schwere Immunsuppression bleibt selten. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass eine individuelle Dosierung, die sich nach der Blutüberwachung der B-Zellen richt..
Langzeitwirkung von Ocrelizumab auf die Progression der Multiplen Sklerose
Der frühzeitige Einsatz von Ocrelizumab verlangsamt auch langfristig die Behinderungsprogression von Patienten mit RMS und PPMS effektiv und verbessert damit die Prognose der Patienten nachhaltig. Dies belegen aktuelle Daten der Extensionsphasen der Studien OPERA und ORATORIO.
Studienergebnisse
So war das Risiko für eine Behinderungsprogression (bestätigt über 48 Wochen; CDP48-EDSSd) bei RMS-Patienten, die über 6,5 Jahre durchgehend mit Ocrelizumab behandelt wurden, gegenüber jenen Patienten, die zunächst mit Interferon beta-1a s.c. behandelt wurden, signifikant um 28% reduziert (p=0,012). Bei PPMS-Patienten, die von Anfang an mit Ocrelizumab behandelt wurden, reduzierte sich das Risiko einer CDP48-EDSS über 7 Jahre um 31% gegenüber Patienten, die zu Beginn der ORATORIO-OLE von Placebo zu Ocrelizumab gewechselt waren. Patienten mit kontinuierlicher OCREVUS-Therapie benötigten im Vergleich zur Kontrollgruppe zudem später einen Rollstuhl.
Bedeutung für die MS-Behandlung
Diese Daten bestätigen die anhaltende Wirksamkeit von Ocrelizumab auf die MS-Kernparameter sowie die aktuellen Sicherheitsdaten.
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