Myasthenia gravis ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch eine belastungsabhängige Muskelschwäche gekennzeichnet ist. Mittlerweile stehen gut wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, um die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen. Ziel der Behandlung ist die bestmögliche Krankheitskontrolle unter Wiederherstellung bzw. Erhalt der Lebensqualität. Dennoch ist dieses Therapieziel in vielen Fällen noch nicht erreicht. Es ist wichtig, dass die medikamentöse Behandlung der Myasthenia gravis individuell an das jeweilige Krankheitsbild angepasst wird. Häufig kommen dabei unterschiedliche Wirkstoffe gleichzeitig zum Einsatz.
Therapieansätze bei Myasthenia gravis
Entsprechend der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome sind Acetylcholinesterase-Hemmer die Basis der Myasthenie-Therapie. Diese Medikamente hemmen den Abbau des Botenstoffs Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und verringern so die Symptome der Myasthenia gravis. Die sogenannte verlaufsmodifizierende Therapie soll den Krankheitsverlauf beeinflussen. Häufig werden dabei Medikamente, die das Immunsystem breit unterdrücken, sogenannte Immunsuppressiva, angewendet.
Bei der Therapiewahl wird entsprechend der Leitlinie zwischen einer okulären und einer generalisierten Myasthenia gravis unterschieden. Zusätzlich ist für die Therapieentscheidung relevant, ob die Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere hoch, mild oder moderat ist.
- Okuläre Myasthenia gravis: Hier kommen Glukokortikoide und/oder Wirkstoffe wie Azathioprin, Mycophenolat-Mofetila, Cyclosporin A bzw. Methotrexat zur Anwendung.
- Generalisierte Myasthenia gravis mit Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren:
- Milde/moderate Krankheitsaktivität: Glukokortikoide und / oder Azathioprin sind die Therapie der ersten Wahl. Als zweite Wahl werden Glukokortikoide und / oder Mycophenolat-Mofetila, Ciclosporin A, Methotrexat bzw. intravenöse Immunglobuline (IVIG) bzw. die Blutwäscheverfahren Plasmapherese und Immunadsorption eingesetzt.
- Hohe Krankheitsaktivität: Glukokortikoide und/oder ein weiterer immunsuppressiver Wirkstoff können angezeigt sein. Zusätzlich können unterschiedliche zielgerichtete Therapien, sogenannte Biologika, als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Bei nachgewiesenen Acetylcholin-Rezeptor-Antikörpern werden - zum Teil zusätzlich zur Standardtherapie - sogenannte Komplement-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab, Zilucoplan), FcRn-Hemmer (Efgartigimod, Rozanolixizumab) oder Anti-CD-20 Antikörper (Rituximab) empfohlen. Zweite Wahl sind intravenöse Immunglobuline (IVIG) bzw. die Blutwäscheverfahren Plasmapherese und Immunadsorption.
- Antikörper gegen MuSK: Die Behandlung bei milder/moderater Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere erfolgt identisch wie bei Acetylcholin-Rezeptoren-Antikörper-positiven Patientinnen/Patienten. Bei hoher Krankheitsaktivität bzw. ‑schwere stehen unterschiedliche weitere Therapieoptionen zur Verfügung.
Derzeit sind nur wenige Wirkstoffe für die Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen. Die meisten eingesetzten Arzneimittel-Therapien haben keine formale Zulassung für die Therapie der Myasthenia gravis (Off-label-Use). Bei akuten Verschlechterungen, sogenannten myasthenen Krisen, wird eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen, eine Blutwäsche mittels Plasmapherese oder Immunadsorption bzw. eine intensivmedizinische Behandlung durchgeführt.
Auch zielgerichtete Therapien bieten eine Chance, das Behandlungsziel einer weitestgehenden Symptomfreiheit zu erreichen.
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Glukokortikoide (Cortison): Wirkmechanismus und Anwendung
Glukokortikoide, wie Prednison, sind synthetische Hormone, die in der Therapie der Myasthenia gravis eine wichtige Rolle spielen. Prednison ist ein Prodrug, das in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Prednisolon umgewandelt wird. Es gehört zu den nichtfluorierten Glukokortikoiden und wirkt durch die Modulation der Genexpression.
Nach der Umwandlung in Prednisolon interagiert dieses mit spezifischen Glukokortikoidrezeptoren im Zytoplasma der Zellen. Diese Rezeptor-Liganden-Komplexe translozieren dann in den Zellkern, wo sie an Glukokortikoid-Response-Elemente (GRE) in der Promotorregion von Zielgenen binden.
Prednison unterdrückt die Aktivität des Immunsystems, indem es die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Prostaglandinen, Leukotrienen und Zytokinen (Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Interferon-gamma (IFN-γ)) reduziert. Darüber hinaus beeinflusst Prednison die Funktion von Lymphozyten, indem es die Proliferation von T-Zellen verringert und die Apoptose von Immunzellen fördert, was zu einer verminderten Immunantwort führt.
Nach oraler Aufnahme wird Prednison rasch und fast vollständig resorbiert. Die maximale Serumkonzentration wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Prednison wird nach der primären Leberpassage zu 80 bis 100 Prozent zu Prednisolon metabolisiert. Die Verstoffwechselung von Prednisolon erfolgt hauptsächlich in der Leber, zu 70 Prozent durch Glukuronidierung und zu 30 Prozent durch Sulfatierung. Die entstehenden Metabolite sind hormonell inaktiv. Die Elimination erfolgt überwiegend renal.
Die initiale immunsuppressive Therapie wird mit Glucocorticosteroiden in ansteigender Dosierung (30 bis 100 mg p.o.) durchgeführt, wobei es aufgrund einer Verstärkung der Funktionsstörung am Acetylcholin-Rezeptor-Ionenkanal nach zwei bis zwölf Tagen vorübergehend zu einer Symptomverstärkung kommen kann. Aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen werden Steroide nur bei der rein okulären Myasthenie als alleinige immunsuppressive Therapie in niedrigen Dosen (10 bis 30 mg p.o) eingesetzt, und ansonsten aber nach Erreichen einer deutlichen Besserung wieder ausgeschlichen.
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Nebenwirkungen von Cortison
Die Nebenwirkungen unter Therapie mit Cortison hängen stark von Dosis und Dauer der Therapie ab. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtszunahme, erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus, Veränderungen im Fettstoffwechsel.
- Infektionsrisiko: Prednison kann das Risiko für bakterielle, virale, parasitäre, opportunistische und Pilzinfektionen erhöhen. Daher sollte die Anwendung von Prednison ca. 8 Wochen vor einer geplanten Operation oder Impfung (keine Lebendimpfstoffe) kritisch geprüft werden.
- Weitere mögliche Nebenwirkungen: Osteoporose, Hautveränderungen (z.B. Akne, dünne Haut), Muskelschwäche, psychische Veränderungen (z.B. Depressionen, Stimmungsschwankungen), erhöhter Augeninnendruck (Glaukom), Katarakt.
Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen ist es wichtig, dass Glukokortikoide nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und in der niedrigstmöglichen Dosis eingesetzt werden. Zum Einsparen von Glucocorticosteroiden sollte bei generalisierter MG schon in der Akutphase eine immunsuppressive Dauertherapie eingeleitet werden, wobei Azathioprin (AZA) in einer Dosierung von zwei- bis dreimal 50 mg/die (1,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht [KG]) als Medikament der ersten Wahl gilt. Praktisch empfiehlt sich eine Testgabe von einmal 50 mg vor Einleitung der Dauertherapie, um die seltenen schweren idiosynkratischen Reaktionen zu erkennen (unter 0,5 Prozent der Patienten).
Interaktionen mit anderen Medikamenten
Bei der Einnahme von Prednison sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu beachten:
- Antazida: Magnesium- und Aluminiumhydroxid vermindern die Prednison-Resorption.
- CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkung von Prednison verstärken.
- Impfungen: Die Anwendung von Prednison sollte ca. 8 Wochen vor einer geplanten Impfung kritisch geprüft werden.
Prednison geht in die Muttermilch über.
Alternativen zu Cortison
Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen von Cortison werden häufig alternative oder ergänzende Immunsuppressiva eingesetzt, um die Cortisondosis zu reduzieren oder ganz einzusparen. Zu diesen Alternativen gehören:
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- Azathioprin (AZA): Die biologisch aktive Form (6-Mercaptopurin) hemmt die T- und B- Lymphozytenproliferation, wodurch unter anderem die Antikörperproduktion gedrosselt wird. Die therapeutische Wirksamkeit von AZA in Kombination mit Glucocorticosteroiden ist durch eine als „Klasse-I-Evidenz“ angelegte Studie gestützt. Unter AZA sollten die Gesamtleukozytenzahl bei mindestens 3 500 µL und die absoluten Lymphozytenzahl zwischen 500 und 900 µL liegen. Bei Thiopurin-Methyltransferase-Mangel oder gleichzeitiger Allopurinolmedikation bei Gicht wird AZA nicht oder unzureichend abgebaut, sodass die Normaldosis zu einer gefährlichen Leukopenie führen kann; meist sind in diesen Fällen 25 bis 30 Prozent der normalen Dosierung ausreichend. Eine Bestimmung der Thiopurin-Methyltransferaseaktivität ist bei inadäquat frühzeitiger und ausgeprägter Leukopenie zu empfehlen, bei fehlender Enzymaktivität ist AZA kontraindiziert. Die Therapie mit AZA sollte über mindestens zwei bis drei Jahre durchgeführt und bei Remission und stabilen Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-Titern in 25-mg-Schritten alle drei Monate reduziert werden.
- Mycophenolatmofetil (MMF): Mycophenolatmofetil ist ein Antimetabolit, der die de-novo-Biosynthese von Guanosin-Nucleotiden hemmt. Lymphozyten besitzen Stoffwechselwege zur Wiederverwendung der Guanosin-Nucleotide. Mycophenolatmofetil unterdrückt dadurch Immunreaktionen. Es wird häufig bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen eingesetzt, findet aber auch Anwendung bei Transplantationen von Knochenmark oder Pankreas im Rahmen eines Therapieversuchs. Die Dosis kann auf zweimal 1000 mg pro Tag gesteigert werden. Mycophenolatmofetil wird im Allgemeinen bei Myasthenia gravis gut vertragen. Die Wirkung tritt durchschnittlich zwei Wochen bis vier Monate nach Therapiebeginn ein.
- Weitere Immunsuppressiva: Ciclosporin A, Methotrexat, Tacrolimus und Cyclophosphamid können ebenfalls in der Behandlung der Myasthenia gravis eingesetzt werden, wobei für die meisten dieser Therapeutika keine Zulassung in dieser Indikation besteht.
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