Einführung
Das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) ist ein integrales Membranprotein, das ausschließlich in myelinisierenden Oligodendrozyten des zentralen Nervensystems (ZNS) exprimiert wird. Es befindet sich in der Oligodendrozyten-Plasmamembran und auf der extrazellulären Seite der äußersten Myelinlamelle, fehlt aber weitgehend im kompakten Myelin. Obwohl die genaue Funktion von MOG noch nicht vollständig geklärt ist, wird angenommen, dass es eine wichtige Rolle bei der Myelinisierung, der Aufrechterhaltung der Myelinstruktur und der Immunantwort im ZNS spielt. Autoantikörper gegen MOG werden bei einem Teil der Patienten mit Entmarkungserkrankungen des ZNS gefunden, insbesondere in pädiatrischen Fällen. Dazu gehören die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und das „klinisch isolierte (episodische, demyelinisierende) Syndrom“. Aufgrund seiner Lokalisation und seiner potenziellen Rolle bei der Immunmodulation ist MOG ein wichtiges Zielantigen bei entzündlichen demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS. Autoantikörpern gegen MOG wird eine mögliche immunpathogene Rolle zugeschrieben bzw. MOG als ein relevantes Zielantigen autoreaktiver T- und B-Zellen angesehen.
MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankungen (MOGAD)
Definition und Abgrenzung
MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankungen (MOGAD) sind neuroinflammatorische Zustände, die vorwiegend Entzündungen des oder beider Sehnerven, aber auch Entzündungen des Rückenmarks und des Gehirns verursachen können. Serologisch ist MOGAD durch den Nachweis von IgG-Antikörpern gegen MOG gekennzeichnet. Die MOG-Antikörper (MOG-Ak)-assoziierte Enzephalomyelitis (engl. MOG antibody-associated disorder, MOGAD) wird als eigenständige Krankheitsentität mit distinkten und teils überlappenden klinischen, radiologischen und histopathologischen Merkmalen von den AQP4-IgG-seropositiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (engl. Neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) sowie der Multiplen Sklerose (MS) abgegrenzt. Die Erkrankung muss insbesondere bei Patienten mit einem NMOSD-Phänotyp, jedoch negativem AQP4-Ak-Serostatus (AQP4-Ak-seronegative NMOSD) als auch bei Patienten mit simultanen bilateralen und/oder rezidivierenden retrobulbären Neuritiden (CRION-Phänotyp) in Erwägung gezogen werden.
Klinische Manifestationen und Verlauf
Die MOGAD betrifft alle Altersgruppen, kommt im Kindesalter häufiger vor als im Erwachsenenalter und ist durch einen altersabhängigen klinischen Phänotyp gekennzeichnet. Bei Kindern tritt MOGAD häufig als akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM) oder als multifokale ZNS-Manifestation auf. Bei Erwachsenen nimmt die Erkrankung mehrheitlich einen schubförmigen, bei Kindern nicht selten einen monophasischen Verlauf. Analog zur NMOSD und in Abweichung von der MS ist eine schubunabhängige Progression neurologischer Behinderung bei MOGAD untypisch. Daneben kommen, unabhängig vom Lebensalter und anders als bei der MS, stumme MRT-Läsionen in Phasen klinischer Remission nur sehr selten vor.
Häufigste Manifestation bei Erwachsenen ist die rekurrierende unilaterale oder in 50 - 60% der Fälle simultane bilaterale Optikusneuritis. Die Optikusneuritis äußert sich häufig als anteriore Optikusneuritis mit begleitendem Papillenödem und kann den Phänotyp einer chronisch rezidivierenden Immunoptikusneuropathie (CRION) annehmen und nach Ende einer hochdosierten Steroidtherapie wieder aufflammen bzw. eine Steroidabhängigkeit aufweisen. Zweithäufigste klinische Präsentation ist die rekurrierende (oder monophasische) Myelitis (in > 60% der Fälle als longitudinal extensive transverse Myelitis [LETM], aber auch kurzstreckige Ausdehnung möglich). Im Vergleich zur AQP4-Ak-positiven NMOSD sind die Myelonläsionen häufiger im Conus medullaris lokalisiert und machen sich dementsprechend häufig durch eine Blasen-/Mastdarm-Entleerungsstörung bemerkbar. Weitere Manifestationen sind Hirnstammenzephalitis und seltener auch zerebelläre und multifokale Manifestationen. Hierzu gehören ADEM-ähnliche zerebrale Symptome (u.a. auch tumefaktive Hirnläsionen) und eine kortikale Meningoenzephalitis mit epileptischen Anfällen, die radiologisch gekennzeichnet ist durch fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)-hyperintense kortikale Läsionen (FLAIR hyperintense cortical lesions in MOG associated encephalitis, with seizures, FLAMES).
Diagnostik
Für die Diagnose wird eine neurologische Untersuchung, eine Nervenwasserpunktion, Blutuntersuchungen und eine Magnetresonanztomografie von Kopf und Rücken benötigt. Entscheidend ist der Nachweis von MOG-IgG-Antikörpern im Serum mittels eines zellbasierten Assays (CBA), der humanes MOG-Protein in voller Länge als Zielantigen verwendet. Die Probenentnahme sollte möglichst vor Beginn einer Schubtherapie mit Hochdosis-Steroiden oder einem Plasmaaustauschverfahren erfolgen. Zellbasierte Assays, die Formalin-fixierte MOG exprimierende Testzellen verwenden („fixed CBA“), sind leichter zu standardisieren und breit verfügbar. Dagegen sind Assays, bei denen lebende, MOG-IgG exprimierende Testzellen zum Einsatz kommen und die in einigen Studien hinsichtlich Sensitivität und Spezifität den „fixed CBA“ überlegen erscheinen, bislang nur in Speziallaboratorien möglich. Früher eingesetzte peptidbasierte ELISA-, RIA- und Western-Blot-Tests gelten als obsolet. Niedrige oder grenzwertige Serumtiter sollten mit Vorsicht interpretiert und bestätigt werden. Die Bestimmung der MOG-Ak muss obligat mittels eines zellbasierten Assays (cell-based assay, CBA; Zielantigen: humanes Voll-Längen-MOG-Protein, exprimiert in fixierten oder lebenden Testzellen) erfolgen und bei unklarem Ergebnis bzw. anhaltendem Verdacht ggf. wiederholt und validiert werden. Standard ist die Testung auf Antikörper der IgG-Klasse, eine routinemäßie Testung auf MOG-IgA ist gegenwärtig nicht empfohlen.
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Diagnostische Kriterien der MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen, nach Banwell et al. Die Diagnose gilt als gesichert, wenn bei Vorliegen eines der genannten Kernsyndrome serologisch höhertitrige MOG-IgG-Antikörper in einem zellbasierten Assay, der humanes MOG-Protein in voller Länge als Zielantigen verwendet, nachgewiesen werden können und „Red Flags“ sowie das Vorliegen anderer Differentialdiagnosen ausgeschlossen worden sind.
Therapie
Bisherige Fallserien haben gezeigt, dass MOG-Ak-assoziierte Erkrankungsschübe auf hochdosierte Steroidgaben und auf Plasmapherese (PE) oder Immunadsorption (IA) ansprechen. Möglicherweise ist auch eine Therapie mit IVIg wirksam und kann insbesondere bei Kindern und in der Schwangerschaft erwogen werden. Die Schubtherapie sollte so rasch wie möglich begonnen und bei unzureichender Besserung auf Steroide und relevanter Residualsymptomatik unverzüglich mittels PE oder IA eskaliert werden. Häufiger als bei MS und bei AQP4-Ak-positiver NMOSD sind die Schubsymptome deutlich steroidabhängig, weshalb nach einem Hochdosissteroidpuls eine (ggf. prolongierte) orale Ausschleichphase erfolgen sollte, insbesondere auch dann, wenn eine Langzeit-Immuntherapie geplant ist.
Zu welchem Zeitpunkt bei MOGAD eine Langzeit-Immuntherapie begonnen werden soll, ist derzeit nicht präzise definiert, da die Datenlage hierzu noch unzureichend ist. Bislang gibt es keine zugelassenen Therapie für eine Langzeittherapie der MOGAD. Es liegen nur Daten aus retrospektiven Fallserien oder Studien vor. Diese weisen darauf hin, dass Immuntherapien (v.a. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Rituximab) sowie hochdosierte intravenöse Immunglobuline wirksam zur Stabilisierung der Erkrankung und Verhinderung weiterer Erkrankungsschübe sein können. Zu beachten ist die unter Umständen ausgeprägte Steroidabhängigkeit bezüglich erneuter Schubaktivität, so dass generell bis zum Wirkeintritt einer präventiven Immuntherapie eine überlappende orale Steroidtherapie empfohlen wird. Für Rituximab sind ebenfalls günstige, aber - im Gegensatz zur AQP4-Ak-positiven NMOSD - teilweise auch nicht ausreichende Therapieeffekte, beschrieben. Zudem gibt es zunehmende Evidenz aus Fallserien, dass auch eine IVIG-Therapie und eine gegen den löslichen und membrangebundenen IL-6-Rezeptor (IL-6R) gerichtete Therapie mit Tocilizumab positive Effekte auch bei Therapie-refraktären Fällen zeigen und zum Einsatz kommen können.
Bzgl. der Dauer der präventiven Immuntherapie kann keine klare Empfehlung gegeben werden. Bei Kindern gilt die Empfehlung, nach einer Schubfreiheit von mindestens 2 Jahren die begonnene Therapie auszuschleichen. Bei Erwachsenen gibt es Überlegungen, entsprechend Expertenmeinung eine Immuntherapie bei stabiler Erkrankung frühestens nach 3-5 Jahren zu beenden.
Prognose
Die Prognose gilt im Vergleich zur AQP4-Ak-positiven NMOSD als günstiger, jedoch entwickelt ein beträchtlicher Teil der Betroffenen eine bleibende Behinderung, insbesondere durch visuelle und - in geringerem Umfang - die Mobilität einschränkende Schubresiduen oder durch Blasenfunktionsstörungen. Bei einem Anteil der Patienten, vor allem im Zusammenhang mit ADEM-Episoden, können sich dauerhafte kognitive Defizite entwickeln. Auch das visuelle Outcome nach einer Optikusneuritis (ON) scheint mit dem Alter des Patienten gut zu korrelieren. Trotz einer guten Besserung des Hochkontrast-Visus entwickelt sich nach einer MOGAD-ON oft eine fortgeschrittene und im Vergleich zur MS-ON deutlich ausgeprägtere retinale Atrophie.
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Aktuelle Forschung zu MOG-Antikörpern
Avidität von MOG-Antikörpern
Eine Studie untersuchte die MOG-AK Avidität im Serum unter Verwendung chaotroper Agenzien. Es konnte gezeigt werden, dass die MOG-Antikörper von ADEM-Patienten eine niedrigere Avidität als die ähnlich hohe Avidität bei Patienten mit MS oder NMOSD aufwiesen (p=0.0013). Es zeigte sich weiterhin, dass die Avidität bei ADEM-Patienten im Verlauf der Zeit signifikant zu- (p=0.0234) und der Titer abnahm (p=0.0391). Insgesamt sprechen die Ergebnisse dafür, dass bei Patienten mit MOG-ADEM eine akute Immunreaktion mit niedriger Avidität vorliegt, es im Verlauf jedoch zu einer (T-Zell-abhängigen) Affinitätsreifung kommt. Im Gegensatz dazu scheinen die AK bei MOG-NMOSD und MS Patienten bereits affinitätsgereift.
Identifizierung und Funktion von MOG-reaktiven B-Zellen
Ein internationales Forschungsteam identifizierte aus dem Patientenblut MOG-reaktive B-Zellen, die Antikörperfabriken des Immunsystems. Darin befand sich die genetische Anleitung für die anti-MOG-Antikörper. „Bereits anhand dieser konnten wir feststellen, dass MOG-Reaktivität in verschiedenen B-Zell-Subtypen vorhanden ist“, sagt Dr. Nora Wetzel und Dr. Laila Kulsvehagen ergänzt: „Zum Beispiel gibt es B-Zellen, die von Anfang an spezifisch sind für MOG, während andere B-Zellen erst im Verlauf ihrer Reifung diese Reaktivität entwickeln.“ Der genetische Code erlaubte es den Forschenden auch, die Antikörper im Labor herzustellen und ihre Funktionen zu testen. Dabei zeigte sich, dass die Antikörper verschiedene Mechanismen nutzen, um MOG-produzierende Zellen zu eliminieren. „Interessanterweise waren nicht alle MOG-Antikörper gleich effektiv darin, diese verschiedenen Mechanismen zu nutzen. Während dies einerseits auf die Bindungskapazität der Antikörper zurückzuführen war, vermuten wir, dass die strukturelle Interaktion des MOG-Antigens und des Antikörpers relevant ist, insbesondere für die Aktivierung der Abwehrkaskade“, sagt Prof. Diese Studie bestätigt vorhergehende Arbeiten, die sich mit Patientenseren und Gehirnautopsien beschäftigten, und bestärkt somit die Hypothese, dass die anti-MOG-Antikörper zur Krankheitsentstehung beitragen.
Immunologische Unterschiede zu Multipler Sklerose
Eine neue internationale Studie unter Mitwirkung von ImmunoSensation2-Mitglied Prof. Anne-Katrin Pröbstel und ihrem Team beleuchtet nun diese immunologischen Unterschiede. Die Forscher erstellten detaillierte Immunzellprofile von MOGAD-Patienten und verglichen die Ergebnisse mit Daten von MS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen. Die Analyse ergab auffällige Unterschiede zwischen mehreren Immunzell-Untergruppen, darunter natürliche Killerzellen (NK-Zellen), T-Zellen und B-Zellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass MOGAD durch eine einzigartige immunologische Signatur gekennzeichnet ist, die es von MS und anderen neuroinflammatorischen Erkrankungen unterscheidet.
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