Neue Behandlungsansätze für rezidivierende Glioblastome

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor. Selbst bei prognostisch günstiger Methylierung des MGMT-Promotors, die mit einem guten Ansprechen auf Temozolomid-Therapie (TMZ) verbunden ist, bleibt das Überleben nach einem Rezidiv kurz (12 Monate). Daher besteht ein erheblicher medizinischer Bedarf an verbesserten und lebensverlängernden Zweitlinientherapien. Im Falle eines rezidivierenden Glioblastoms gibt es keine Standardtherapie, sondern die Behandlung wird gemeinsam mit den behandelnden Ärzten individuell abgestimmt.

Herausforderungen bei der Behandlung des Glioblastoms

Aufgrund seines aggressiven Wachstums gilt das Glioblastom bis heute als schwer therapierbar und nicht heilbar. Trotz intensiver Therapie können meist nicht alle Tumorzellen erreicht werden, so dass manche dieser Zellen mit der Zeit wieder wachsen. Wenn ein Glioblastom nach der anfänglichen Therapie erneut wächst, wird es als rezidivierendes Glioblastom bezeichnet. Es kommt bei diesen Hirntumoren fast immer zu einem Rezidiv. Deswegen ist es wichtig, gemeinsam mit den behandelnden Ärzten den Tumor möglichst effektiv und frühzeitig zu behandeln, um so das Auftreten eines Rezidivs zu verzögern.

Glioblastomerkrankungen können durch unterschiedliche neurologische Beschwerden auffällig werden, je nachdem an welcher Stelle sich der Tumor im Gehirn befindet.

Standardtherapie und ihre Grenzen

Die Standardtherapie beim neu diagnostizierten Glioblastom ist die weitest mögliche Resektion oder Biopsie, gefolgt von einer gemeinsamen Strahlen- und Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ). Im Anschluss beginnt eine Erhaltungs-Chemotherapie, die meist aus sechs Zyklen Temozolomid besteht. Zusätzlich zur Erhaltungs-Chemotherapie kann die Behandlung mit Optune Gio® (TTFields) erfolgen. Die Strahlentherapie erfolgt nach der Operation. Die Tumorregion wird zielgenau mit hochenergetischer ionisierender Strahlung behandelt, was zum Absterben der Tumorzellen führen kann. Die Chemotherapie ist eine medikamentöse Behandlung mit Zytostatika, die Tumorzellen abtöten kann. Oft wird der Wirkstoff Temozolomid (TMZ) gemeinsam mit der Strahlentherapie eingesetzt. Die Behandlung mit Optune Gio ist eine lokale, nicht-invasive Behandlung, die zu Hause durchgeführt wird. Optune Gio hat sich bei neu diagnostizierten Gliomen Grad 4*, wie dem Glioblastom und dem Astrozytom Grad 4, bewährt. Die Behandlung mit Optune Gio wird zusammen mit der Erhaltungs-Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) angewendet.

• Optune Gio ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem Gliom WHO-Grad 4 bestimmt. Gliome WHO-Grad 4 bei erwachsenen Patienten umfassen Glioblastome IDH-Wildtyp, und Astrozytome Grad 4, IDH-mutiert.

Allerdings gibt es für die Rezidivsituation beim Glioblastom keine definierten Standards mehr, hier müssen individuelle Therapieentscheidungen getroffen werden.

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Bildgebende Verfahren

Bildgebende Untersuchungen spielen in allen Phasen der Erkrankung eine wesentliche Rolle. Heutzutage stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, um den Tumor sichtbar zu machen:

• Magnetresonanztomographie (MRT)
• Computertomographie (CT)
• Positronenemissionstomographie (PET)

Alle hier genannten bildgebenden Verfahren sind sichere, sehr gut standardisierte Verfahren, die Ihren behandelnden Ärzten wichtige Informationen liefern.

Operative Maßnahmen

Der erste Schritt bei der Behandlung eines Glioblastoms ist in der Regel die operative Entfernung, die sogenannte Tumorresektion. Diese zielt auf eine möglichst vollständige Entfernung des sichtbaren Tumoranteils unter Erhalt der verschiedenen neurologischen und kognitiven Funktionen des Gehirns ab. Leider kann dieser Tumor mikroskopisch nicht komplett entfernt werden. Es ist daher eine Nachbehandlung notwendig.

Viele Zentren bieten Patienten mit rezidivierenden Gliomen eine zweite Operation an. Der operative Eingriff erreicht meist eine Linderung der Symptome, kann aber je nach Lokalisation auch bleibende Schäden mit massiven Einbußen an Lebensqualität zur Folge haben.

Fluoreszenzgestützte Operation

Hier sollte das Ziel der OP sein, den soliden Tumoranteil (kontrastmittel-aufnehmender Tumoranteil im MRT) vollständig zu entfernen. Falls der Tumor aufgrund seiner Lokalisation nicht operabel ist, erfolgt eine stereotaktische Biopsie.

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Weitere Therapiemöglichkeiten

Weitere Therapiemodalitäten im Anschluss an die Operation sind die Strahlentherapie, die Chemotherapie und Tumor Treating Fields.

Strahlentherapie

Im Anschluss an die Resektion oder Biopsie erfolgt im Rahmen der Standardbehandlung eine simultane (gleichzeitige) Bestrahlungs- und Chemotherapie.

Bei der Bestrahlung wird die Zellteilung durch hochenergetische ionisierende Strahlen, sogenannte Photonenstrahlung, behindert. Dies hemmt das weitere Wachstum der Tumorzellen und führt im besten Fall auch zum Absterben der Tumorzellen. Gesunde Zellen reagieren auf die Bestrahlung anders als die Zellen des Glioblastoms.

Eine geeignete Auswahl der Patienten für eine erneute Strahlentherapie sollte auf Prognosefaktoren basieren, die sich in verschiedenen Bestrahlungsserien als wichtig erwiesen haben: Karnosky-Index, Recursive Partitioning Analysis (RPA)-Einteilung, Größe des Rezidivtumors und zeitlicher Abstand von der Primärtherapie bis zum Rezidiv. Andererseits sollten in individuelle Therapieoptionen nicht nur rigide Faktoren und Scores einfließen, da gerade maligne Hirntumore ein sehr heterogenes Erscheinungsbild zeigen.

Ein wesentlicher Bestandteil der Indikationsstellung zur Radiotherapie ist die zu erwartende Nebenwirkungsrate einer zweiten Bestrahlung. In den meisten Fällen ist die Überlappung des Ziels mit dem zuvor bestrahlten Gewebe von erheblichem Ausmaß, da der Rückfall von GBM typischerweise im Feld oder am Rande des Feldes der primären Radiotherapie auftritt.

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Die Nebenwirkung einer Radionekrose wird häufig berichtet: Die Rate liegt zwischen 4% und 31,3%, je nach publizierter Arbeit. Nicht in allen Studien wird deutlich, ob diese radiologische Nebenwirkung mit Symptomen verbunden ist oder nicht. Häufig wird das zu bestrahlende Rezidiv-Tumorvolumen (Gross Tumor Volume (GTV)) als kontrastmittel-anreichernde Läsion bei der MR-Bildgebung definiert. In wenigen Studien und Fallserien wurden andere bildgebende Verfahren zur Abgrenzung des GTV verwendet: MR-Spektroskopie, perfusionsgewichtete Bildgebung und diffusionsgewichtete Bildgebung, 11C-Methionin-Positronenemissionstomographie (MET-PET), 18F-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) PET oder 123I-alpha-Methyltyrosin (IMT) Einzelphotonen-Computertomographie (SPECT).

Die mediane Behandlungsdosis lag zwischen 12,2 Gy und 20 Gy, wobei das mediane Zielvolumen im Bereich von 6,5 bis 28 ml liegt.

Klinische Daten zur Bestrahlung von Glioblastom-Patienten legen nahe, dass die Nachbehandlung eines wiederkehrenden Glioms auf jeden einzelnen Patienten zugeschnitten werden muss, um ein relativ gutes Ergebnis mit einem akzeptablen Risiko schwerer Toxizität zu erzielen (<3,5%). Prognose Scores können helfen, geeignete Patienten für eine Re-Bestrahlung zu selektionieren. Jedoch sollten aufgrund des palliativen Gesichtspunkts der Behandlung individuelle Patientenwünsche und die Erfahrung der behandelnden Onkologen Einfluss auf die Indikationsstellung haben. Die Primärbehandlung sollte dem zu erwartenden Rezidiv Rechnung tragen und die Radiotherapie so modulieren, dass eine Re-Bestrahlung noch möglich ist. Zudem erlaubt die moderne Technik, wie beispielsweise das Cyberknife, einen steilen Dosisgradienten zu erzeugen und Lagerungsunsicherheiten zu eliminieren.

Chemotherapie

Neben der Bestrahlung gehört zur Standardbehandlung des Glioblastoms eine Chemotherapie mit dem Medikament Temozolomid. Die Chemotherapie hindert die Tumorzellen daran, sich zu vermehren. Temozolomid gehört unter den Chemotherapeutika (Zytostatika) zu den sogenannten Alkylanzien. Alkylanzien können die Erbinformation des Glioblastoms (DNA) nachhaltig schädigen und die DNA-Vervielfältigung (Replikation) behindern.

Aktuell werden neben dem erneuten Einsatz operativer Verfahren intensivierte Temodalschemata, die Gabe von Bevacizumab (Avastin®) oder eine erneute Bestrahlung angeboten. Wenn diese Möglichkeiten ausgereizt sind und der Patient weiter therapiert werden kann/möchte, ist der Einsatz experimenteller Therapien - möglichst im Rahmen klinischer Studien - indiziert.

Tumor Treating Fields (TTFields)

Neben Operation sowie Strahlen- und Chemotherapie gehört die TTFields-Therapie zu den Standardbehandlungen beim Glioblastom bei Erwachsenen. Es handelt sich bei der TTFields-Therapie um eine lokale, nicht-invasive Behandlung, die zu Hause durchgeführt wird.

Die Therapie wird über vier spezielle Arrays verabreicht.

MecMeth Studie: Ein neuer Therapieansatz

Präklinische Studien konnten zeigen, dass Meclofenamate (MFA), welches ursprünglich als nicht steroidales Anti-Rheutmatikum (NSAR) entwickelt wurde, Glioblastomzellen dahingehend beeinflusst, dass sie ein besseres Therapieansprechen auf eine Temozolomid-Therapie zeigen. Dies funktioniert via Inhibition von Connexin43 und einer Reduktion der sog. Tumor Mikrotubes. Die MecMeth Studie bringt nun die kombinierte MFA/TMZ Therapie in die klinische Anwendung.

In der nun startenden klinischen MecMeth/NOA-24 Studie, die mit fast 2 Mio. Euro vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert wird, sollen zunächst die Durchführbarkeit der Kombination aus Meclofenamat- und Standard-Chemotherapie erprobt und die optimale Dosis für Meclofenamat gefunden werden. Im Anschluss soll auch die Wirksamkeit der Therapie untersucht werden.

Studiendesign der MecMeth Studie

Phase I (6-14 Patienten, 2 Dosierungen von MFA + Standard Dosierung TMZ) untersucht die Sicherheit und die Durchführbarkeit und soll die optimale Dosis für die randomisierte Phase II bestimmen (in dieser 2 x 30 Patienten). Der primäre Endpunkt für Phase II ist das rezidivfreie Überleben. Wenn die Ergebnisse der Phase II Daten für eine Wirksamkeit sprechen, soll die weitere Initiierung einer Phase III Studie erfolgen.

Meclofenamat, Applikationsform: Oral, Dauer der Behandlung: 224 Tage oder bis zur Tumorprogression (was als erstes eintritt). Dosierung 100mg - 400mg täglich auf zwei Dosen verteilt.

Endpunkte der Studie

• Phase I: Auftreten Dosis-limitierender Toxizitäten (DLTs) in den ersten 8 Wochen/56 Tagen der MFA Behandlung.
• Phase II: Progressionsfreies Überleben (PFS), gemessen ab dem Tag der Randomisierung bis zur Diagnose eines Progresses, der mittels MRT (RANO-Kriterien) im lokalen Zentrum bestimmt wurde.
• Phase I: Progressionsfreies Überleben (PFS) gemessen ab Studieneinschluss bis zur Diagnose eines Rezidivs (nach RANO Kriterien im MRT festgestellt) im lokalen Zentrum; Gesamtüberleben (OS), gemessen ab Studieneinschluss; Bewertung der Sicherheit über 8 Wochen MFA-Behandlung hinaus: Toxizität, d. h.
• Phase II: Analyse des PFS gemäß post hoc zentraler neuroradiologischer Beurteilung. PFS-Analyse unter Einbeziehung sowohl der Patienten aus Phase II als auch der Patienten aus Phase I, die MFA in der gleichen Dosis wie in Phase II erhielten (PFS gemessen ab Tag des Studieneinschlusses); Gesamtüberleben (OS), gemessen ab dem Tag der Randomisierung in Phase II. In einer weiteren Sensitivitätsanalyse werden auch Patienten aus Phase I einbezogen, die MFA in der gleichen Dosis wie in Phase II erhielten.

Einschlusskriterien

1. Erstrezidiv nach Erstlinientherapie mit Radiotherapie (RT) und alkylierender Chemotherapie > 3 Monate nach letzter Chemotherapiegabe und >6 Monate nach Ende der RT.
2. Patienten und Patientinnen müssen bei gegebener Fortpflanzungsfähigkeit eine sichere Verhütungsmethode anwenden (Pearl index <1%).

Ausschlusskriterien

1. Schwere koronare Herzkrankheit (insb. Z.n.
2. Bestehende Medikation mit nicht akzeptablen Wechselwirkungen mit der MFA Einnahme und fehlende Möglichkeit des Absetzens. Dazu gehören z.B.
3. Patienten mit aktiver Blutung, bestehender hämorrhagischer Diathese oder Antikoagulation (exklusive prophylaktische Heparinisierung) oder anti-thrombozytärer Therapie mit Ausnahme der folgenden Antikoagulanzien, die zur niedrig dosierten Thromboseprophylaxe bis zu der hier angegebenen Dosierung zugelassen sind: unfraktioniertes Heparin 7.500 IE BID oder 5.000 IE TID; niedermolekulares Heparin z. z. B. Enoxa-Parin 40 mg/d; Fondapa-Rinux 2,5 mg/d; Danaparoid-Natrium 750 IE BID; Argatroban IV route Thrombinzeit < 70 s; Vitamin-K-Antagonist INR < 1,8; Dabigatran 150 mg BID; Rivaroxaban 10 mg/d; Edoxaban 30 mg/d; Epixaban 2,5 mg BID.

Bedeutung der Studie

„Wenn sich die Wirksamkeit von Meclofenamat bestätigen sollte, würde das einen großen Erfolg für die Glioblastom-Forschung bedeuten. Auch wenn es weiterhin keine Heilung gibt, hoffen wir, den Patientinnen und Patienten eine längere Lebenserwartung ermöglichen zu können“, so Dr. Matthias Schneider.

Weitere Therapieansätze

Neben den genannten Standardtherapien und der MecMeth-Studie gibt es weitere Therapieansätze, die im Rahmen kontrollierter Studien in neuroonkologischen Zentren eingesetzt werden können, mit dem Ziel, die Prognose und damit das Überleben zu verbessern. Diese Therapien können auch im Rezidiv, nach Ausschöpfung aller „Standardtherapien“, eine Rolle spielen. „Unspezifische“ Immuntherapien, die meist auch nicht von der Krankenkasse übernommen werden, sollten kritisch hinterfragt werden. Oft sind diese beim Einsatz bei Patienten mit einem Glioblastom nicht hilfreich, erwecken aber falsche Hoffnungen; dies sollten Sie unbedingt mit Ihren betreuenden Ärzten diskutieren!

Behandlungsmöglichkeiten im Glioblastom-Rezidiv

Bei einem erneuten Tumorwachstum (Rezidiv) gibt es kein komplett standardisiertes Vorgehen. Oft gibt es verschiedene zu diskutierende Optionen. Dies hängt von der Tumorlokalisation, Größe und Ausdehnung, dem Zustand der Patienten, der Verträglichkeit bisheriger Therapien und dem grundsätzlichen Patientenwunsch ab. Eine Rezidivbehandlung kann z. B. folgendermaßen aussehen: eine erneute Operation, eine zweite Strahlentherapie (in der Regel maximal zweimal an der gleichen Stelle, mit mindestens sechs Monaten Abstand), eine (erneute) Chemotherapie mit Temozolomid, eine Weiterführung der TTFields-Therapie, eine Chemotherapie mit Lomustin (CCNU), eine medikamentöse Therapie mit Bevacizumab (in Deutschland nur bei Strahlennekrose zugelassen) oder eine experimentelle Therapie mit neueren verfügbaren Substanzen (z. B. auch nach Untersuchung in einem molekularen Tumorboard (MTB), beides nur auf Antrag und mit Genehmigung der Krankenkasse). Auch eine rein palliative Versorgung mit möglichst optimaler Versorgung der Symptome kann bei einem schlechten Zustand eine sinnvolle Möglichkeit sein.

Tyrosinkinasehemmer

Wenn der Hirntumor wiederkehrt, kann es sich lohnen, eine Therapie mit einem Tyrosinkinasehemmer zu beginnen. Für die Studie wurden die Daten von 190 Personen mit Glioblastom einbezogen, die nach einer Strahlentherapie mit oder ohne begleitender bzw. adjuvanter Chemotherapie einen Rückfall erlitten. Sie erhielten in dieser Situation eine Therapie mit einem Tyrosinkinasehemmer, der immer täglich drei Wochen lang angewendet wurde, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Es handelte sich um 129 Männer und 61 Frauen, sie waren im Durchschnitt knapp 60 Jahre alt. Die Hälfte der Patientinnen und Patienten erhielt drei oder mehr Zyklen mit dem Tyrosinkinasehemmer. Bei gut einem Fünftel gelang es, mithilfe der Therapie die Krankheit längere Zeit zu kontrollieren. Gut ein Fünftel der Personen erlitt Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, bei gut einem Drittel musste die Dosis reduziert werden. Damit war die Therapie mit dem Tyrosinkinasehemmer verträglicher als in der Teststudie. Die erzielten Überlebenszeiten waren denen aus der Teststudie vergleichbar, womit sich die Vorteile für Patientinnen und Patienten mit wiedergekehrtem Glioblastom auch im realen Klinikalltag bestätigt hätten, so das Fazit des Berichts.

Molekulargenetische Marker

Eine wichtige Entscheidungshilfe für den Einsatz belastender Therapien ist ein aus dem Tumorgewebe zu bestimmender molekulargenetischer Marker: Der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors. Im Falle einer positiven Methylierung ist von einer besseren Prognose und gegebenenfalls auch von einem besseren Ansprechen auf eine Chemotherapie auszugehen.

Bei allen anderen Gliomen vom WHO Grad I bis III wird in jedem Fall zunächst die OP-Indikation geprüft. Wenn Größe, Lokalisation und der klinische Zustand des Patienten es zulassen, wird der Tumor soweit wie möglich reseziert, um die bestmöglichen Voraussetzungen für weitere Maßnahmen zu schaffen. Wenn die offene Operation nicht indiziert werden kann, erfolgt eine stereotaktische Biopsie.

Anaplastische Astrozytome und Oligodendrogliome (WHO Grad III) werden postoperativ in der Regel bestrahlt. Bei Oligodendrogliomen hat sich jedoch die Chemotherapie der Bestrahlung als ebenbürtig erwiesen und wird aktuell als primäre postoperative Therapie der Bestrahlung vorangestellt. Im Rezidivfall wird dann die jeweils andere adjuvante Therapie eingesetzt.

Astrozytome und Oligodendrogliome vom WHO Grad II (sogenannte niedergradige Gliome) werden aufgrund ihrer niedrigeren Wachstumsgeschwindigkeit zurückhaltender therapiert. Auch hier gilt das Prinzip: Wenn die soliden Tumoranteile in ihrer Gesamtheit entfernt werden können, ist die Operation die Therapie der ersten Wahl. Wenn dies nicht so ist, werden über eine stereotaktisch geführte Biopsie folgende Parameter durch die Neuropathologie bestimmt:

• Histologische Diagnose
• WHO Grad
• Proliferationsindex
• Methylierungsstatus des MGMT-Promotors (siehe oben)
• Allelverlust der Chromosomenabschnitte 1p und 19q (LOH 1p/19q)

Mit diesen Informationen, insbesondere den beiden letztgenannten molekulargenetischen Parametern, können ein individuelles Risikoprofil für den Patienten erstellt und zugleich Aussagen über das Ansprechen von Chemotherapien getroffen werden. Je nach den Ergebnissen dieser Untersuchungen erstellen wir dann ein individuelles Therapieregime aus Beobachtung oder den oben genannten therapeutischen Maßnahmen.

Interdisziplinäres Tumorboard

Die ideale Plattform zur Erstellung dieser Therapiekonzepte ist unser interdisziplinäres Tumorboard, dem Kollegen des Zentrums für Neurochirurgie und der Kliniken für Strahlentherapie, Neurologie, Onkologie, Kinderonkologie und Neuropathologie angehören.

Klinische Studien

Da die Prognose der Patienten mit Gliomen limitiert ist, sehen wir es als unsere Aufgabe an, weitere wissenschaftliche Erkenntnisse zu neuen Therapien zu gewinnen. Aus diesem Grund sind wir bemüht, unseren Patienten den Einschluss in klinische Studien anzubieten. Bei diesen Studien wird in der Regel die Standardtherapie durch neue, möglicherweise sehr effiziente Verfahren ergänzt. In diesem Zusammenhang ist auch die alte Erkenntnis wichtig, dass Patienten, die in klinische Studien eingeschlossen sind, allein schon durch die intensivere Betreuung und Nachsorge eine bessere Prognose haben als Patienten, die "nur" nach Standard behandelt werden.

Palliativmedizin

An unserem Hause werden bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen, also auch bei malignen Gliomen, die Kollegen des Zentrums für Palliativmedizin frühzeitig eingebunden. Diese sind nicht nur für die Betreuung in den letzten Lebenstagen zuständig, sondern kümmern sich sehr frühzeitig um die soziale Betreuung der Patienten, führen Gespräche mit Patienten und deren Angehörigen und helfen den Patienten und deren Familien, die gesamte, belastende Situation in all ihren Facetten auf bestmöglichem Weg zu meistern.

Nachsorge und Rehabilitation

Eine Rehabilitation kann stationär oder ambulant sinnvoll sein, insbesondere wenn es darum geht, Symptome und Funktionen wie die muskuläre Beweglichkeit oder die Sprache zu verbessern. Erfahrungsgemäß ist es jedoch bei Hirntumorpatienten besonders wichtig, die familiäre und psychische Situation zu bedenken und diejenigen, die gern in ihrer häuslichen und familiären Umgebung sein möchten, nicht um jeden Preis in eine stationäre Rehabilitation ohne ihr Umfeld zu schicken. Oft ist eine Stabilisierung der Situation zu Hause erst einmal wichtiger. Darüber hinaus ist auch immer die Frage zu stellen, wo welches Defizit sinnvoll beübt und behandelt werden kann.

Psychoonkologie

Patienten, die an einem bösartigen Hirntumor leiden, erleben die Diagnose in der Regel als einen massiven Einschnitt in ihr Leben und als eine sehr starke Belastung. Häufig sind Verunsicherung, Angst und Ärger oder auch eine beeinträchtigte Stimmungslage die Folge. Hinzu kommen mehr oder minder stark ausgeprägte Einbußen der geistigen Funktionen, wie Konzentration und Gedächtnis. All diese Folgen führen oft zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität. Aber es sind nicht nur die Patienten selbst betroffen, häufig sind auch die Familienangehörigen belastet.

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