Das Glioblastom, ein besonders aggressiver Hirntumor, stellt Betroffene und die Medizin vor große Herausforderungen. Bislang gilt es als unheilbar, und die Überlebenszeit der Patienten beträgt selten mehr als fünf Jahre. Neue Forschungsergebnisse und Therapieansätze eröffnen jedoch Hoffnung auf wirksamere Behandlungen und eine Verlängerung der Lebenserwartung.
Die Herausforderung Glioblastom
Die Diagnose Glioblastom trifft Betroffene oft unerwartet und mit großer Härte. Es handelt sich um den häufigsten und bösartigsten Hirntumor bei Erwachsenen. In Deutschland erkranken jährlich etwa 4300 Menschen daran. Das Glioblastom zeichnet sich durch schnelles Wachstum und diffuse Ausbreitung im Gehirn aus. Anfangs verursacht es oft nur unspezifische Symptome wie Kopfschmerzen, was die Diagnose erschwert.
Derzeitige Behandlungsmöglichkeiten und ihre Grenzen
Aktuell gilt das Glioblastom als nicht heilbar. Selbst nach erfolgreicher Therapie kommt es bei den meisten Patienten innerhalb eines Jahres zu einem Rückfall. Nur ein kleiner Teil der Betroffenen (fünf bis zehn Prozent) überlebt länger als fünf Jahre. Die Standardbehandlung besteht aus einer Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Diese Maßnahmen können das Tumorwachstum verlangsamen und die Symptome lindern, aber eine vollständige Heilung ist damit in der Regel nicht zu erreichen.
Neue Therapieansätze und Forschungsergebnisse
Trotz der düsteren Prognose gibt es in der Glioblastom-Forschung vielversprechende Entwicklungen. Wissenschaftler arbeiten intensiv an neuen Therapieansätzen, die das Potenzial haben, die Behandlung von Glioblastomen grundlegend zu verbessern.
Immuntherapie: Ein vielversprechender Ansatz
Die Immuntherapie, bei der das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung des Tumors eingesetzt wird, hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Auch bei der Behandlung von Glioblastomen gibt es vielversprechende Ansätze in diesem Bereich.
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Angriffspunkt von bösartigem Hirntumor entdeckt
Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universitätsmedizin Mannheim haben eine neue Herangehensweise in der zellulären Immuntherapie entwickelt. Bisher zeigte diese Therapieform bei Glioblastomen kaum nennenswerte Erfolge. Dies liegt zum einen daran, dass die Blut-Hirn-Schranke die Hirntumoren vor therapeutischen Zellen schützt. Zum anderen weisen Glioblastome nur wenige Mutationen auf, weshalb das Immunsystem die Tumorzellen oft nicht erkennt.
Das Forscherteam um Studienautor Lukas Bunse entdeckte jedoch, dass die Krebszellen geschwächt werden können. In ihrer Untersuchung impften sie Tumorpatienten mit verschiedenen Glioblastom-Proteinen und beobachteten, wie das Immunsystem darauf reagierte. Dabei stellten sie fest, dass alle Patienten, die eine Impfung mit dem Protein PTPRZ1 bekommen hatten, eine starke T-Zell-Immunantwort zeigten.
PTPRZ1 ist an der Entwicklung des Nervensystems beteiligt und in Gewebestammzellen kaum noch existent. Wenn sich ein bösartiger Hirntumor entwickelt, tritt das Protein in den Zellen allerdings wieder auf und unterstützt das Wachstum und die Ausbreitung des Tumors. "Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass PTPRZ1 relevant für die Stammzell-Eigenschaften der Glioblastome ist", sagt Erstautor Yu-Chan Chih. "Das macht es zu einer vielversprechenden Zielstruktur für T-Zell-Immuntherapien gegen die besonders schwer zu bekämpfenden Tumor-Stammzellen."
Immunzellen wurden mit Glioblastom-Detektor ausgestattet
Basierend auf dieser Erkenntnis entwickelten die Wissenschaftler eine T-Zell-Immuntherapie. Zunächst nahmen sie einem Patienten Blut ab und gewannen daraus die T-Zellen, die eine Immunreaktion gegen PTPRZ1 zeigten. Anschließend extrahierten sie das Gen des jeweiligen T-Zellen-Rezeptors, der das Protein des Hirntumors erkannt hatte. Das Gen übertrugen sie dann in T-Zellen eines gesunden Studienteilnehmers. Schließlich züchteten die Forscher zahlreiche T-Zellen und statteten diese mit dem Rezeptor aus - sozusagen dem Hirntumor-Protein-Detektor.
In Laborexperimenten mit Mäusen, denen ein menschlicher Hirntumor eingepflanzt wurde, gelang es den geschärften T-Zellen, die Glioblastomzellen zu töten. Die Forscher hatten die Abwehrzellen also so bewaffnet, dass sie die Zellen des unheilbaren Krebs angreifen und zerstören konnte. Zellen, die kein PTPRZ1 enthielten, attackierten die T-Zellen nicht. Als besonders effektiv erwies sich die Behandlung, wenn die modifizierten Zellen intravenös oder direkt ins Gehirn der Mäuse verabreicht wurden.
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"Ein Antigen, das so sehr die Stammzelleigenschaften der Tumoren bestimmt, ist eine ideale Zielstruktur für zelluläre Immuntherapien, denn es lenkt die therapeutischen Immunzellen gegen diejenigen Tumorzellen, die die Erkrankung besonders gefährlich machen", sagt Bunse. Anders als CAR-T-Zellen, eine bekannte zelluläre Immuntherapie gegen Krebs, können die sogenannten transgenen T-Zellen gegen Zielproteine im Inneren der Tumorzelle verwendet werden.
Personalisierte Immuntherapien könnten zu "wirksameren Behandlung von Glioblastom-Patienten" beitragen
Zwar räumt Bunse ein, dass diese T-Zellen nur bei Glioblastom-Patienten ihre Wirkung entfalten, bei denen die variablen Immunproteine genetisch bedingt eine bestimmte Form aufweisen. Allerdings können T-Zellen individuell modifiziert und auf den genetischen Hintergrund abgestimmt werden. "Personalisierte Immuntherapien haben ein enormes Potenzial in der Krebsbehandlung und könnten in Zukunft auch zu einer wirksameren Behandlung von Glioblastom-Patienten beitragen, insbesondere in Kombination mit anderen Therapieformen", betonte Bunse.
Duale CAR-T-Zell-Therapie zeigt erste Wirkung beim Glioblastom
Die intrathekale Injektion von CAR-T-Zellen, die 2 Tumorantigene anvisieren, hat in einer Phase-1-Studie das Wachstum von Glioblastomen bei zwei Dritteln der Patienten vermindert. Zelluläre Immuntherapien haben sich bei der Behandlung verschiedener Formen von Blutkrebs teilweise als sehr erfolgreich erwiesen - scheitern aber bislang an soliden Tumoren. Damit Immunzellen den Krebs identifizieren können, braucht es geeignete Zielstrukturen. Gerade aber Glioblastom-Zellen tragen nur relativ wenig Mutationen, die sie für das Immunsystem als „fremd“ markieren.
Weitere vielversprechende Ansätze
Neben der Immuntherapie gibt es noch weitere vielversprechende Forschungsansätze zur Behandlung von Glioblastomen.
Hemmung der Tumorzell-Vernetzung
Eine besondere Eigenschaft von Glioblastomzellen macht diese bislang unheilbar: Sie schwärmen aus, vernetzen sich und durchziehen das Gehirn mit einem Geflecht aus hauchdünnen Zellverbindungen. Diese „Versorgungsrouten“ erhalten den Hirntumor selbst dann am Leben, wenn der größte Teil chirurgisch entfernt, der Rest bestrahlt und mit Medikamenten behandelt wurde.
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Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben erstmals ein genetisches Profil erstellt, mit dem sie die „Netzwerkzellen“ eindeutig von anderen Zellen des Tumors unterscheiden können. Die Signatur besteht aus 71 Genen, bestimmten Abschnitten auf dem Erbgut, die signifikant häufiger in den Tumorzellen abgelesen werden, sobald und solange sich diese Zellen vernetzen. Dieses Wissen öffnet die Tür zu einer deutlich gezielteren Erforschung von dringend benötigten neuen Therapien.
„Der genetische Steckbrief für vernetze Tumorzellen ist ein entscheidender Schritt nach vorn, sowohl für das Verständnis und die weitere Erforschung dieser aggressiven Krebsart, als auch für mögliche zukünftige Therapien“, sagt Professor Dr. Wolfgang Wick. „Wichtiges Ziel neuer Therapien ist es, die Vernetzung der Glioblastomzellen zu stören oder zu verhindern. Mit der Gensignatur können wir nun erstmals zuverlässig überprüfen, ob Medikamente beim Patienten entsprechend wirken.“
Dabei kommt den Wissenschaftlern zugute, dass die charakteristische Signatur deutlich stärker auftritt, wenn die Tumorzellen auch tatsächlich untereinander vernetzt sind. Entfernten sie im Experiment die Verbindungen zwischen lebenden Glioblastomzellen, veränderte sich auch deren genetische Aktivität, die Signatur war entscheidend reduziert. „Wir gehen davon aus, dass die Gensignatur eine Momentaufnahme des Bindungsstatus der Glioblastomzellen zum Zeitpunkt der Probennahme darstellt“, erläutert Privatdozent Dr. Tobias Kessler. „Damit kann sie Auskunft darüber geben, ob ein Medikament, das wir vor der Operation oder der Entnahme einer Gewebeprobe verabreichen, die Fähigkeit zur Vernetzung beeinflusst.“
Die neuen Erkenntnisse führten bereits zu einer deutschlandweit durchgeführten Studie des UKHD und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg: Bis zu 66 Patienten mit erneut herangewachsenem Glioblastom (Rezidiv) erhalten 30 Tage vor ihrer Operation entweder ein bestimmtes Epilepsie-Medikament, das möglicherweise die Tumorzellen beim Ausschwärmen und anschließenden Vernetzen behindern könnte, oder ein Placebo. Ob dieser Ansatz erfolgreich ist, wird sich nach der Operation zeigen: Die entnommenen Tumorzellen werden daraufhin untersucht, ob sie die entsprechende Gensignatur aufweisen.
Ein in der Signatur enthaltenes Gen könnte darüber hinaus eine besondere Rolle beim aggressiven Wachstum der Glioblastome spielen und sich als Angriffspunkt neuer Therapien eignen: Dieses Gen (CHI3L1) mit dem darauf kodierten Proteinbauplan wird in vernetzten Glioblastomzellen besonders häufig abgelesen, entsprechend die Bildung des CHI3L1-Proteins stark angekurbelt. „Dieses Gen hatten wir bisher bei Glioblastomen noch nicht im Blick, aber bei anderen Tumorarten wie Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs markiert es besonders aggressives Wachstum“, erklärt Erstautor Dirk Hoffmann. Aktuell wird in Studien untersucht, ob gegen CHI3L1 gerichtete Medikamente beim Lungenkrebs das Tumorwachstum verlangsamen können. „Wenn sich dieser Ansatz als erfolgreich erweist, könnte das auch eine Option für die Therapie beim Glioblastom sein“, ergänzt Ling Hai.
Radiopharmazeutika
In einer laufenden klinischen Phase-1-Studie zur Behandlung des bösartigen Glioblastoms wurde dem ersten Patienten eine Dosis eines neuartigen Medikaments verabreicht, das auf einem bei Helmholtz Munich entwickelten Antikörper basiert. Prof. Reinhard Zeidler sagt: „Die Phase-1-Studie (NOA-22) baut auf präklinischen Daten auf, die darauf hindeuten, dass Radiopharmazeutika eine potenzielle neue Methode darstellen, mit der die bisherigen Herausforderungen des Glioblastoms umgangen werden können.
Erhöhung der Strahlendosis in Kombination mit einem Antikörper
In der PRIDE-Studie untersuchen Ärztinnen und Ärzte des LMU Klinikums in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Tübingen einen neuen Behandlungsansatz. Ziel der klinischen Studie ist es, durch die Kombination einer erhöhten Strahlendosis und einem Antikörper die Lebenszeit zu verlängern, ohne dass es zu mehr Nebenwirkungen kommt. Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zwei Mal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken.
Zielgerichtete Medikamente in der Ersttherapie
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben in der multizentrischen Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ den Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom geprüft. Von fünf getesteten Medikamenten zeigte der Wirkstoff „Temsirolimus“, der bereits bei Nierenkrebs eingesetzt wird, positive Resultate. Die Ergebnisse zeigen in erster Linie, dass eine molekular zielgerichtete Therapie mit geringem Aufwand in einem engem Zeitfenster umsetzbar ist.
Beeinflussung des Tumormikromilieus
Unter Mannheimer Federführung wurde dazu an sechs deutschen Universitätsklinika eine Studie gestartet (GLORIA), die erstmals bei Glioblastom-Patienten mehrstufig untersuchen soll, wie der Wirkstoff Olaptesed Pegol (NOX-A12,TME Pharma) gezielt in Verbindung mit einer Strahlentherapie wirkt. „Das Besondere an unserem Therapieansatz ist, dass wir unseren Blick nicht mehr nur auf die Strahleneffekte in Tumorzellen fokussieren, sondern vor allem auf deren Umgebung, das sogenannte Tumormikromilieu. Das Spiegelmer NOX-A12 unterbindet die Ausbildung von neuen Blutgefäßen über einen Mechanismus, der speziell nach der Strahlentherapie von verbleibenden Tumorzellen angekurbelt wird, um sich zu regenerieren“, erklärt Professor Dr. Frank Giordano.
Meclofenamat zur Blockierung der Zellkommunikation
Das Universitätsklinikum Bonn (UKB) führt eine klinische Studie durch, in der die Wirksamkeit eines Medikaments für Patientinnen und Patienten mit Hirntumor erprobt wird. In Zellkulturexperimenten hatte sich gezeigt, dass Meclofenamat die Kommunikation zwischen Glioblastomzellen blockiert. Dadurch lösen sich Netzwerke auf, die Glioblastomzellen üblicherweise untereinander ausbilden und die wichtig sind für die Resistenz gegen Chemotherapie. Mit dem Einsatz von Meclofenamat wird dieser neuartige Wirkmechanismus zum ersten Mal in einer klinischen Studie mit Glioblastompatienten untersucht.
Kombi-Therapie mit Bestrahlung und Chemo
Aggressive Hirntumoren werden in der Regel aggressiv therapiert. Das ist heute als Standard eine Kombi-Therapie mit einer dichten Abfolge von Bestrahlungs- und Chemo-Zyklen. "Die Behandlungsmöglichkeiten bei Hirntumoren haben sich in den vergangenen Jahren und Jahrzehnten maßgebend gewandelt und erweitert", erklärte Martin Glas. "Operation, Bestrahlung, Chemo- sowie innovative Therapien wie etwa elektrische Wechselfelder, lassen sich auf unterschiedliche Art und Weise kombinieren, wodurch zuletzt ein signifikanter Anstieg der Lebenserwartung bei bösartigen Formen erzielt werden konnte.“
Faktoren, die die Überlebensdauer beeinflussen
Die Überlebensdauer von Patienten mit einem Hirntumor hängt von verschiedenen Faktoren ab:
- Die Art des Tumors: Beim Glioblastom ist die Heilung bisher ausgeschlossen und das Überleben meist deutlich kürzer als beim Astrozytom.
- Die Charakteristika des Tumors: Die Genfaktoren, also bestimmte Mutationen des jeweiligen Krebses, fließen in die Therapieplanung ein.
- Die Lage des Tumors: Wo die Krebszellen im Kopf sich befinden, bestimmt die Möglichkeit und den Umfang einer Operation.
- Der Patient: Das Alter und eventuelle Vorerkrankungen bestimmen mit, wie lange der Patient Krankheit und Therapie überlebt. Außerdem leistet seine psychische Widerstandskraft einen wichtigen Beitrag zum Therapieerfolg.
Unterstützung für Betroffene
Ein Hirntumor ist eine ungemeine Belastung und für Betroffene sowie Angehörige mit vielen Sorgen, Unsicherheiten und Fragen verbunden. Hilfestellungen bietet unter anderem die Glioblastom-Hotline der Deutschen Hirntumorhilfe. Auch der Krebsinformationsdienst des Dkfz offeriert einen ärztlichen Telefondienst.
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