Neurofibromatose Typ 1: Epilepsie, Ursachen und Management

Neurofibromatose Typ 1 (NF1), auch bekannt als Morbus Recklinghausen, ist eine relativ häufige genetische Erkrankung, die durch Mutationen im NF1-Gen verursacht wird. Sie betrifft etwa 1 von 3.000 Menschen weltweit und wird üblicherweise im frühen Kindesalter diagnostiziert. NF1 ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, was bedeutet, dass eine einzelne Kopie des mutierten Gens ausreichend ist, um die Krankheit auszulösen. In etwa 50 % der Fälle tritt die Erkrankung spontan auf, ohne dass ein Elternteil betroffen ist.

Was ist Neurofibromatose Typ 1?

NF1 ist eine Multisystemerkrankung, die verschiedene Organe und Gewebe betreffen kann. Die Ausprägung der Symptome und der Schweregrad des Verlaufs sind individuell sehr unterschiedlich und können nicht vorhergesagt werden. Die Erkrankung manifestiert sich in der Kindheit meist bis zum 6. Lebensjahr durch typische Auffälligkeiten, insbesondere der Haut, des Auges, des Nervensystems und der Knochen.

Typische Kennzeichen der NF1

• Café-au-lait-Flecken: Dies sind flache, pigmentierte Flecken auf der Haut, die dunkler sind als die gewöhnliche Hautfarbe der entsprechenden Person. Sie sind gewöhnlich bereits von Geburt an oder in den ersten Lebensmonaten zu beobachten und helfen daher, NF1 frühzeitig zu diagnostizieren. Sechs oder mehr solcher Flecken von einer Größe von mindestens 5 mm im Kindesalter bzw. 15 mm im Erwachsenenalter sind ein wichtiges Diagnosekriterium.
• Neurofibrome: Fast alle Menschen mit NF1 entwickeln im Laufe ihres Lebens benigne periphere Nerventumoren, welche als Neurofibrome bezeichnet werden. Es gibt verschiedene Arten von Neurofibromen:
  • Kutane Neurofibrome: Dies sind gutartige Geschwülste der Nervenscheiden peripherer Nerven, die meist im Pubertätsalter zu wachsen beginnen und im Alter weiter an Größe und Anzahl zunehmen.
  • Plexiforme Neurofibrome (PN): Dies sind gutartige, oft netzartig-wachsende Tumoren, die überall im Körper entlang größerer Nervenscheiden entstehen können. Sie können sich bereits ab Geburt manifestieren und in gesundes Körpergewebe einwachsen. Durch ihr expansives Wachstum können sie andere Organe bedrohen, z. B. die Atemwege oder einen Ureter einengen oder verlegen.
• Freckling: Sommersprossenartige Hyperpigmentierungen in Hautfalten, sogenanntes „Freckling“, findet sich insbesondere axillär und inguinal. Freckling wird meist im Vorschul- bis Schulalter wahrgenommen und gilt als ein weiteres Diagnosemerkmal für NF1.
• Lisch-Knötchen: Benigne, gelb-orange Papeln, sogenannte Lisch-Knötchen, treten gewöhnlich ab der Pubertät auf der Iris auf und stellen ein weiteres Diagnosekriterium für NF1 dar. Sie verursachen keine medizinischen Probleme und beeinträchtigen das Sehvermögen nicht.
• Knochendysplasien: Spezielle knöcherne Veränderungen wie Skoliose, Tibiadysplasie oder Keilbeindysplasie können bei NF1 auftreten.

Weitere mögliche Symptome und Komplikationen

• Sehbahngliome: 15-20 % der von NF1 Betroffenen entwickeln Sehbahngliome, von denen jedoch nur ca. 30-50 % symptomatisch werden und lediglich ein Drittel Therapie benötigt.
• Entwicklungsstörungen und Lernschwierigkeiten: Diese treten bei etwa 50 % der NF1-Betroffenen auf. Am häufigsten handelt es sich dabei um Lernstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) sowie sprachliche und motorische Auffälligkeiten.
• Bluthochdruck: PatientInnen mit NF1 sind häufig, teilweise bereits ab dem Kindesalter, von Bluthochdruck betroffen.
• Krebsrisiko: Bei Erwachsenen mit NF1 ist das Krebsrisiko - z.B. für Brustkrebs oder einen malignen Nervenscheidentumor, der sich aus plexiformen Neurofibromen entwickeln kann - im Vergleich zur gesunden Bevölkerung deutlich erhöht.
• Atemprobleme: Bei NF Typ 1 können Atemprobleme auftreten, wenn plexiforme Neurofibrome innerhalb des Brustkorbes oder um die Luftröhre wachsen und dadurch die Lungenbeweglichkeit und Funktion beeinträchtigt wird.

Epilepsie bei Neurofibromatose Typ 1

Die Prävalenz einer Epilepsie ist bei NF1 im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöht. Während bei TSC-Patienten eher von einem schweren Verlauf und einer Therapieresistenz der Epilepsie ausgegangen werden kann, zeigen Patienten mit einer NF1 in der Regel einen milden Epilepsieverlauf.

Ursachen von Epilepsie bei NF1

Die Genese der Epilepsie bei NF1 ist bis heute nahezu ungeklärt. In einigen Fällen lassen sich strukturelle Ursachen, wie zum Beispiel ein intrazerebraler Tumor, finden, bei einem Großteil der Patienten ist der Pathomechanismus bisher jedoch nicht gelöst.

Mögliche Ursachen können sein:

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• Tumoren im Gehirn: Gliome, insbesondere Optikusgliome, können in seltenen Fällen Epilepsie verursachen.
• Hirnstrukturelle Veränderungen: Hippocampussklerosen oder kortikale Dysplasien können bei NF1-Patienten mit Epilepsie auftreten.
• Zerebrale Vaskulopathie: Veränderungen der Blutgefäße im Gehirn können ebenfalls zu Epilepsie führen.
• Genetische Faktoren: Es gibt Hinweise darauf, dass zusätzliche genetische Faktoren, die nicht mit dem NF1-Gen zusammenhängen, eine Rolle bei der Entstehung von Epilepsie bei NF1 spielen könnten. Mittels Trio WES konnte bei einer Patientin mit einem für NF1 außergewöhnlich schlechtem Epilepsieoutcome KCNC2 als neues Kandidatengen für Epilepsien identifiziert werden.

Diagnose von Epilepsie bei NF1

Die Diagnose von Epilepsie bei NF1 umfasst in der Regel:

• Anamnese und neurologische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und Untersuchung des Nervensystems.
• Elektroenzephalogramm (EEG): Messung der Hirnströme, um epileptische Aktivität festzustellen.
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns: Bildgebung des Gehirns, um strukturelle Veränderungen wie Tumoren oder Dysplasien zu identifizieren.

Behandlung von Epilepsie bei NF1

Die Behandlung von Epilepsie bei NF1 erfolgt in der Regel mit Antiepileptika. Die Wahl des Medikaments richtet sich nach der Art der Anfälle und den individuellen Bedürfnissen des Patienten. In einigen Fällen kann eine Operation erforderlich sein, um einen Tumor zu entfernen oder eine strukturelle Veränderung zu korrigieren.

Diagnose von NF1

Die Diagnose NF1 wird in der Regel anhand klinischer Kriterien gestellt. Mindestens zwei der folgenden Merkmale müssen bei einem Patienten vorhanden sein, damit die diagnostischen Kriterien für NF1 erfüllt sind:

• ≥ 6 Café-au-Lait Flecken (1,5 cm Durchmesser bei Erwachsenen, 0,5 cm bei Kindern)
• ≥ 2 Neurofibrome jeden Typs oder ein plexiformes Neurofibrom
• Freckling im axillären und inguinalen Bereich
• Optikusgliom
• ≥ 2 Lisch-Knötchen
• Knochendysplasien wie Skoliose, kongenitale anterolaterale Verbiegung der Tibia, Pseudoarthrosen, Keilbeinflügeldysplasie
• Betroffener Verwandter 1. Grades

Bei Verdacht auf NF1 sollte eine NF1-Genotypisierung in Betracht gezogen werden. Die für die pathogenen Varianten notwendigen verschiedenen Nachweisverfahren (Sequenzierung von Exons und Introns, Verfahren zur Detektion von Deletionen und Duplikationen oder zytogenetische Methoden), die Existenz von Pseudogenen und der Umstand, dass die pathogenen Varianten über das ganze Gen verteilt sind, machen die Genotypisierung daher durchaus aufwändig.

Differentialdiagnose

Die Differenzialdiagnose der Neurofibromatose kann eine große Herausforderung sein, da eine Reihe ähnlicher Symptome bzw. Syndrome abgegrenzt werden müssen. Dazu gehören:

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• Legius-Syndrom
• Noonan-Syndrom
• LEOPARD-Syndrom
• McCune-Albright-Syndrom
• Konstitutionelle Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrome (CMMRD)

Behandlung von NF1

Eine Heilung der Neurofibromatose Typ 1 ist zwar derzeit nicht möglich, eine frühe Diagnosestellung aber wichtig, damit regelmäßig Vorsorgeuntersuchungen geplant und durchgeführt werden bzw. notwendige Behandlungen sobald als möglich wahrgenommen werden können. Die verschiedenen Symptome und Manifestationen in unterschiedlichen Organsystemen erfordern ein interdisziplinäres Management und müssen von SpezialistInnen der jeweiligen medizinischen Fachbereiche (Pädiatrie, Dermatologie, Ophthalmologie, Radiologie, Onkologie, Neurologie, Neurochirurgie, Orthopädie und Plastische Chirurgie) behandelt werden.

Symptomorientierte Behandlung

Die Behandlung von NF1 konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Behandlung von Komplikationen. Dazu gehören:

• Chirurgische Entfernung von Neurofibromen: Neurofibrome werden mit operativen Therapien entfernt, wenn sie Schmerzen verursachen, schnell wachsen oder bösartig sind. Operationen sind auch das Mittel der Wahl, wenn die Tumore entstellen oder sie als kosmetisch störend empfunden werden.
• Medikamentöse Therapie: Bei Entwicklungsverzögerungen oder Lernstörungen sind neuropsychologische, ergo- und physiotherapeutische Unterstützung, Frühförderung und Einbindung von Betreuungspersonen notwendig. Bei Krampfanfällen kann eine medikamentöse Therapie mit Antiepileptika helfen.
• Chemotherapie: Eine Chemotherapie kommt bei der NF 1 vor allem zur Therapie von symptomatischen Optikusgliomen und bei (vollständig) inoperablen, symptomatischen und ausgedehnten plexiformen Neurofibromen zum Einsatz. Dabei handelt es sich meist um eine Antikörpertherapie mit den sogenannten MEK-Inhibitoren (für plexiforme Neurofibrome).
• Physiotherapie: Physiotherapeutische Ansätze sind integraler Bestandteil der Behandlungskonzepte bei Neurofibromatose Typ 1. Die Physiotherapie wird auf die individuellen Beschwerden abgestimmt wie auftretende Schmerzen, eine Minderung der Kraft in Armen und Beinen oder Bewegungseinschränkungen.

Überwachung

Eine jährliche Kontrolle soll beinhalten:

• Klinische Untersuchungen inklusive Messung von Größe, Gewicht und Kopfumfang, Meilensteine der Entwicklung
• Neurologischer Status
• Hautstatus (Café-au lait-Flecken, Freckling, kutane, subkutane und plexiforme Neurofibrome)
• Pubertätsstatus
• Blutdruck
• Augenärztliche Untersuchung inklusive Visus (sobald möglich auch OCT und Perimetrie)
• Orthopädische Untersuchung

Weiters:

• Neuropsychologische Diagnostik vor Schuleintritt und Schulwechsel
• MRT-Screening Schädel bzgl. OPG, falls Augenkontrollen nicht sinnvoll möglich (Alter! Kooperation!) bzw. auffällig
• Augenärztliche Untersuchungen alle 6 Monate bis zum Alter von 8 Jahren bzw.

Genetische Beratung

Einen besonderen Stellenwert hat die genetische Beratung. Sie kann helfen, das Verständnis für die Erkrankung zu verbessern und die Risiken einer Weitervererbung einzuschätzen.

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Prognose

Generell gilt für die Mehrzahl der von Neurofibromatose Typ 1 Betroffenen, dass die Prognose gut ist und sie von einer annähernd normalen Lebenserwartung ausgehen können. Bei Verläufen mit sehr milden Symptomen (z. B. lediglich Café-au-lait-Flecken) ist möglicherweise keine Behandlung erforderlich. Bei schwereren Verläufen jedoch sind engmaschige Kontrollen und Therapien, die sich nach den entsprechenden Symptomen und Beschwerden richten, unumgänglich. Maligne Tumoren sowie Veränderungen der Blutgefäße stellen lebensbedrohliche Manifestationen der NF1 dar. Wichtig ist, dass neu auftretende Schmerzen bzw. neurologische Ausfälle umgehend abgeklärt werden.

Leben mit NF1

Die Diagnose NF1 kann den Alltag einer Familie spürbar verändern. Es gibt jedoch Unterstützung für NF1 Patient:innen. Betroffene fühlen sich durch NF1 unter Umständen sozial isoliert. NF1 Patient:innen können beispielsweise soziale Kontakte schwerfallen. Vielleicht sind sie wegen ihrer sichtbaren Krankheitszeichen unsicher oder werden durch die Schmerzen im Kontakt mit anderen eingeschränkt. Es gibt einiges, was Sie bei der Betreuung eines Kindes mit NF1 tun können, um die Krankheit besser zu behandeln.

Psychosoziale Unterstützung

Bei Neurofibromatose Typ 1 ist eine begleitende psychosoziale Unterstützung der betroffenen Kinder und deren Eltern notwendig, beispielsweise durch eine Psychotherapie oder im Rahmen von Selbsthilfegruppen. Auch erwachsene Recklinghausen-Erkrankte sollten sich psychologisch unterstützen lassen.

Spezielle Förderung für Kinder

Haben Kinder eine Lern- oder Aufmerksamkeitsstörung, benötigen sie eine spezielle Förderung. Sinnvoll ist eine Beratung beim Schulpsychologen. Dieser sollte auch die anderen Lehrer über die Erkrankung informieren und aufklären. Das ist wichtig, damit Kinder mit NF1 nicht ausgegrenzt werden und keine Minderwertigkeitsgefühle, Depressionen oder andere psychische Probleme entwickeln.

Selbsthilfegruppen

Selbsthilfegruppen bieten eine wertvolle Möglichkeit, sich mit anderen Betroffenen auszutauschen und gegenseitig zu unterstützen. Über die Seite des Bundesverbands Neurofibromatose finden Sie entsprechende Angebote.

Forschung

Die Forschung verfolgt aussichtsreiche Therapieansätze. Zum aktuellen Zeitpunkt stehen Therapien zur Verfügung, mit denen Ihre Erkrankung symptomorientiert behandelt werden kann. Eine Heilung ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht möglich, Wissenschaftler erforschen daher unter anderem die Wirkung von Antikörpern. Solche Therapien werden zurzeit im Rahmen von Studien untersucht und könnten Experten zufolge in Zukunft eine echte Therapiealternative sein.

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