Neurofibromatose und Epilepsie: Eine umfassende Betrachtung

Die Neurofibromatose (NF) ist eine Gruppe genetischer Erkrankungen, die sich durch das Wachstum von Tumoren entlang von Nerven im ganzen Körper auszeichnen. Diese Tumoren sind in der Regel gutartig, können aber in einigen Fällen bösartig werden. Epilepsie, eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte Anfälle gekennzeichnet ist, tritt bei Menschen mit Neurofibromatose häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Dieser Artikel untersucht den Zusammenhang zwischen Neurofibromatose und Epilepsie, beleuchtet die verschiedenen Arten von Neurofibromatose, ihre Symptome und die potenziellen Ursachen und Behandlungen von Epilepsie bei Menschen mit diesen Erkrankungen.

Neurokutane Syndrome: Ein Überblick

Die neurokutanen Syndrome bilden eine vielfältige Gruppe von Erkrankungen, die durch das gemeinsame Auftreten von Symptomen im Gehirn und der Haut gekennzeichnet sind. Diese Syndrome betreffen typischerweise alle drei Keimblätter, wobei das Ekto- (Haut und Anhangsgebilde, ZNS) und Mesoderm (Bindegewebe) bevorzugt betroffen sind. Der Begriff "Phakomatose" wird zunehmend durch die präzisere Bezeichnung "neurokutanes Syndrom" ersetzt, da er historisch nur die Neurofibromatose und die tuberöse Sklerose umfasst. Bei neurokutanen Syndromen ist die Haut neben dem Nervensystem das Hauptmerkmal der Erkrankung.

Neurofibromatose Typ 1 (NF1): Eine detaillierte Betrachtung

Epidemiologie und Genetik

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1), auch bekannt als Morbus von Recklinghausen, tritt geschlechterunabhängig und ohne Rassenbevorzugung auf, mit einer Prävalenz von 1:2500-3000. NF1 ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit vollständiger Penetranz, aber variabler Expressivität, die sich in unterschiedlichen Ausprägungen innerhalb von Familien manifestieren kann. In über 50 % der Fälle handelt es sich um Spontanmutationen. NF1 prädisponiert zur Tumorentstehung. Das NF1-Gen, lokalisiert auf Chromosom 17 (17q11.2), kodiert für Neurofibromin, ein Tumorsuppressorgen, das die Ras-Protoonkogene inaktivieren kann. NF1 ist mit 90 % die häufigste Form der Neurofibromatose im Kindesalter und nach der Mukoviszidose die zweithäufigste Erberkrankung in dieser Altersgruppe.

Diagnostische Kriterien

Die Diagnose von NF1 wird primär klinisch anhand charakteristischer Hautmerkmale gestellt. Molekulargenetische Untersuchungen sind nur in Ausnahmefällen zur Diagnosestellung erforderlich. Große Gendeletionen können einen schwereren Phänotyp, eine frühere Manifestation von Neurofibromen und eine stärkere mentale Retardierung bedingen. Die Diagnosekriterien nach der Konsensus-Konferenz umfassen Befunde der Haut (Café-au-Lait-Flecken, Freckling, Augen-Lisch-Knötchen), des peripheren oder zentralen Nervensystems (Neurofibrome, Optikusgliom), weitere Befunde an den Knochen (sphenoorbitale Dysplasie, Verdünnung der langen Röhrenknochen) sowie die Familienanamnese (Verwandter 1. Grades mit NF).

Hautmanifestationen

Café-au-Lait-Flecken (CLF)

CLF sind das führende kutane Merkmal der NF1. Sie sind gewöhnlich bereits bei der Geburt vorhanden, können aber in Anzahl und Farbintensität im ersten Lebensjahr zunehmen und bleiben dann konstant. Ihre Farbe ist homogen milchkaffeebraun, sie sind glatt begrenzt, flach und von unterschiedlicher Größe (zwischen mehreren Millimetern und einigen Zentimetern). In der Regel lassen sich mehr als 6 CLF nachweisen, schwerpunktmäßig am Rumpf, gefolgt von den Extremitäten. Kopfhaut, Handinnenflächen und Fußsohlen sind immer CLF-frei. Bei segmentaler Ausdehnung der Hyperpigmentierung finden sich nur wenige CLF im Bereich der übrigen Haut. Eine inhomogen gefärbte Hyperpigmentierung, kombiniert mit einem Tierfellnävus, deutet oft auf ein zusätzliches plexiformes Neurofibrom hin.

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Freckling

Das Freckling besteht aus kleinfleckigen, clusterförmig auftretenden linsenkorngroßen Hyperpigmentierungen von der Intensität der Sommersprossen. Es entsteht im Laufe der Kindheit und ist mit Abschluss der Pubertät bei nahezu 100 % aller Patienten mit NF1 nachweisbar und somit ein wichtiges diagnostisches Merkmal. Hauptlokalisationen des Frecklings sind die Axilla und die Inguinalregion; bei Frauen ist häufig auch die Submammillarregion betroffen. Das verzögerte Auftreten und die Lokalisation des Frecklings werden mit physikalischen Eigenschaften wie Wärme, Reibung oder Schweißproduktion erklärt.

Neurofibrome

Neurofibrome sind gutartige Tumoren, die in jedem peripheren Nerv entstehen können. Sie können sich in jedem Lebensalter entwickeln, sind aber im Kindesalter eher selten. In ihrer Größe sind sie variabel und häufiger am Stamm als an den Extremitäten lokalisiert. Ihre Bestandteile sind Schwann-Zellen und Fibroblasten, aber auch Mastzellen, Perineural- und Endothelzellen. Unterschieden werden kutane, subkutane und plexiforme Neurofibrome. Kutane Neurofibrome liegen innerhalb der Haut, sind weich und zentral eindrückbar (Klingelknopf-Fibrome). Subkutane Neurofibrome sind dagegen hart und rund sowie gelegentlich schmerzhaft. Eine weitere Variante sind gestielte Fibrome. Plexiforme Neurofibrome können alle Abschnitte des Nervensystems befallen und je nach Lokalisation neurologische Defizite verursachen. Sie können gelegentlich zu elefantiasisähnlicher Entstellung und Hypertrophie ganzer Extremitäten führen, häufiger sind sie periorbital lokalisiert und führen zu kosmetischen Problemen im Gesichtsbereich. Eine Akzeleration des Wachstums der Fibrome in der Schwangerschaft oder unter Verhütung mit der Antibabypille spricht für eine hormonelle Beeinflussung der Neurofibromentstehung. Eine operative Entfernung kutaner/subkutaner Neurofibrome ist nur bei lokaler Kompression erforderlich. Plexiforme Neurofibrome lassen sich wegen ihrer schlechten Abgrenzbarkeit bei diffuser Infiltration nur schlecht chirurgisch angehen.

Lisch-Knötchen

Charakteristisch für die NF1 ist das Auftreten von Lisch-Knötchen in der Iris. Lisch-Knötchen sind kuppelförmig gewölbte gelbliche bis braune melanozytäre Hamartome auf der Iris, die mit zunehmendem Alter der Kinder nachweisbar sind. Typischerweise erscheinen sie ab dem Alter von 5-6 Jahren, bei Erwachsenen mit NF1 sind sie zu 100 % vorhanden. Lisch-Knötchen sind nie das einzige Merkmal einer NF1, sondern treten immer zusammen mit anderen NF1-Charakteristika auf und führen nie zu ophthalmologischen Komplikationen.

Neurologische Manifestationen

Optikusgliom (OPG)

Der Nachweis eines Optikusglioms ("optic pathway glioma", OPG) kann wegweisend für die Diagnose NF1 sein. Es ist der häufigste neuroradiologische Befund bei NF1 mit einer Häufigkeit von etwa 15 % zwischen dem 3. und 6. Lebensjahr. OPG bei NF1 sind histologisch meist niedriggradig pilozytische Astrozytomen. Sie können beide Nn. optici, das Chiasma opticum und den Tractus opticus betreffen, sind aber häufig prächiasmatisch lokalisiert und präsentieren sich als diffuse Auftreibung des Sehnervs bzw. des Chiasmas. Für die Diagnostik und Verlaufskontrolle der Optikusgliome ist die Magnetresonanztomografie (MRT) Methode der Wahl. Anders als pilozytische Astrozytome zeigen OPG bei NF1 in vielen Fällen kein oder nur minimales Kontrastmittel-Enhancement. Während einige dieser Tumoren sehr aggressiv wachsen können, sieht man manchmal sogar eine spontane Rückbildung, daher bedürfen sie nur der klinischen Kontrolle durch regelmäßige ophthalmologische Befunderhebung und der bildgebenden Verlaufskontrolle in größeren Abständen. Bei intraorbitaler Lokalisation ist eine Protrusio bulbi das Erstsymptom. Erst bei gesicherter Visusverschlechterung oder progredient infiltrierendem Wachstum in das Chiasma opticum ist therapeutisches Handeln indiziert. Nach Abschluss der Pubertät ist ein Neuauftreten eines Optikusglioms äußerst selten und ungewöhnlich.

Myelinvakuolisation

Seit Einführung der MRT lassen sich gehäuft Signalintensitäten im Bereich der Basalganglien, des Hirnstamms und des Kleinhirns bei Kindern mit NF1 nachweisen, die der Diagnostik in der cCT entgehen. Diese Veränderungen sind typischerweise multipel und haben ein hohes Signal auf T2-gewichteten cMRT-Aufnahmen, sie zeigen kein Kontrastmittel-Enhancement. Typischerweise treten sie ab dem 3. Lebensjahr auf und sind ab dem 3. Dezennium nicht mehr nachweisbar. Dieses Phänomen des "Kommens und Gehens" sowie histologische Untersuchungen stützen die Annahme, dass es sich bei diesen Signalveränderungen nicht um sog. hamartomatöse Läsionen handelt, wie man lange glaubte, sondern um Regionen mit Vakuolisierung des Myelins. Eine Biopsie ist nicht indiziert. Aufgrund des Gesamtverlaufs dieser Veränderungen sind Gliome ausgeschlossen.

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Weitere klinische Aspekte

Eine mentale Retardierung tritt in knapp 3 % der Fälle auf. Neurofibromin der Drosophila-Fliege weist eine 60-prozentige Übereinstimmung seiner 2803 Aminosäuren mit dem humanen NF1-Gen auf. Lern- und Gedächtnisfunktionen der Drosophila-Fliege werden durch das NF1-Gen maßgeblich beeinflusst, in dem Neurofibromin die G-Protein-stimulierte Adenylatzyklaseaktivität aktiviert. Besondere Beachtung verdient die Neigung zur malignen Entartung bei NF1-Patienten in Form von Leukämien, Wilms-Tumoren und Phäochromozytomen. Maligne periphere Nervenscheidentumoren entstehen auf dem Boden eines plexiformen Neurofibroms (10 %); Erstsymptom einer Malignisierung ist in der Regel eine Schmerzhaftigkeit des plexiformen Fibroms. Eine seltene viszerale Manifestation einer NF1 kann sich in Bauchschmerzen, Obstipation, blutigen Stühlen oder nephrogen bedingtem Hypertonus äußern, in 1 % der Fälle lassen sich Nierenarterienstenosen nachweisen, daher regelmäßige Blutdruckmessung!

Neurofibromatose Typ 2 (NF2): Eine Übersicht

Die Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist im Kindesalter sehr selten. Auch sie ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:40.000. Das NF2-Gen wurde auf dem Chromosom 22 lokalisiert, das Genprodukt Merlin oder Schwannomin scheint eine Funktion bei der Verknüpfung von Bestandteilen der Zellmembran mit dem Zytoskelett zu haben. In zahlreichen Tumoren konnte ein Verlust des 2. Allels nachgewiesen werden. Tumoren des 8. Hirnnervs sind ein häufiger Befund bei NF2, dabei handelt es sich um ein- und beidseitige Vestibularisschwannome. Tinnitus, Schwindel oder Gleichgewichtsstörungen sind das klinische Leitsymptom. Sie können in jedem Lebensalter auftreten mit Manifestationsgipfel im 2. Lebensjahrzehnt. Häufig treten Schwann-Zell-Tumoren anderer Hirnnerven, Spinalwurzeln oder peripherer Nerven auf. Mittel der Wahl in der Diagnostik ist die zerebrale MRT, wobei die Schwann-Zell-Tumoren charakteristischerweise Kontrastmittel aufnehmen. Meningiome und spinale Raumforderungen finden sich bei NF2 häufig, können auch einmal sehr selten Erstsymptom im Kindesalter sein. Die posteriore subkapsuläre Katarakt ist ein Frühsymptom der NF2 und geht den Vestibularisschwannomen um Jahre voraus, sodass ihr zur Früherkennung der NF2 eine besondere Bedeutung zukommt. Die bei der NF1 so charakteristischen Hautbefunde lassen den Untersucher bei NF2 im Stich: Café-au-Lait-Flecken sind selten, das Freckling fehlt ebenso wie die Lisch-Knötchen immer bei NF2. Therapeutische Konsequenzen haben der Nachweis von Meningiomen bei NF2 mit dem Risiko epileptischer Anfälle und der Notwendigkeit operativer Maßnahmen. Bei Nachweis von Vestibularisschwannomen stellt sich die Frage nach der Möglichkeit gehörerhaltener Operationsverfahren durch frühzeitige Operation in einem spezialisierten Zentrum. Nach Verlust des Gehörs stehen spezifische Betreuungskonzepte zur Verfügung.

Tuberöse Sklerose (TS): Eine verwandte Erkrankung

Die tuberöse Hirnsklerose (TS) ist ein autosomal-dominantes Erbleiden mit vollständiger Penetranz, wechselnder klinischer Expressivität und großer intrafamiliärer Variabilität. Nach der klassischen Beschreibung durch Bourneville (1880) und Pringle (1890) wird die tuberöse Sklerose, die ihren Namen durch den Nachweis knollenförmiger verhärteter Hirnareale bekam, auch Bourneville-Pringle-Syndrom genannt. Bei einer hohen Spontanmutationsrate (60 %) sind 2 Genloki bei der TSC beschrieben: 9q34 (TSC1-Genprodukt Hamartin) und 16p13 (TSC2-Genprodukt Tuberin). Beide Loki halten sich bei den familiären Formen der TSC die Waage, während TSC2 bei den sporadischen Fällen in über 70 % der Fälle mutiert ist. Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex, der das GTPase aktivierende Protein Rheb aktiviert, um den Signalweg des "mammalian target of rapamycin" (mTOR), wichtig für Regulationsabläufe beim Zellwachstum, zu hemmen. So lassen sich identische klinische Symptome verursacht durch Defekte in unterschiedlichen Genen erklären. Die Hautveränderungen bei der TSC sind wie bei allen neurokutanen Syndromen richtungsweisend für die Diagnose. Sie bestehen aus hypomelanotischen Flecken ("white spots"), fazialen Angiofibromen, Chagrin-Flecken und fibrotischen Plaques.

Hypomelanotische Flecken ("White Spots")

Dabei handelt es sich um blattförmige oder längsovale Hautbezirke unterschiedlicher Zahl und Größe, die dem Eschenblatt ähneln (Ash leaf spots). Sie sind diffus über den Körper verteilt, finden sich hauptsächlich am Stamm und den Extremitäten, selten auch im Gesicht. Handinnenfläche und Fußsohle sind - wie bei NF1 - immer frei. Eine Lokalisation im Bereich des behaarten Kopfes, der Augenbrauen und Wimpern führt zur Poliosis, selten finden sich depigmentierte Flecken in der Iris. Gelegentlich folgt die Verteilung auch Dermatomen. Elektronenoptisch weisen diese Areale eine normale Zahl an Melanozyten, aber eine reduzierte Anzahl und Größe der Melanosomen innerhalb der Melanozyten auf. Sie sind angeboren und somit schon bei der Geburt nachweisbar und dann lebenslang vorhanden, sodass sie dem aufmerksamen Auge des Untersuchers nicht entgehen sollten. Häufig werden sie aber erst bei entsprechenden Zusatzsymptomen als richtungsweisender Befund interpretiert. Da dieses Hautmerkmal (>90 % der Kinder) so charakteristisch für die Diagnose der TSC ist, muss jedes retardierte Kind, bei dem die Hautuntersuchung im normalen Licht unergiebig ist, zusätzlich im Wood-Licht (360 nm Wellenlänge) im abgedunkelten Raum untersucht werden. Gelegentlich präsentieren sich die weißen Flecken als Anhäufung vieler kleiner hypopigmentierter Makulae, Konfetti ähnelnd - häufiges Merkmal (30 %) des Erwachsenenalters. Ohne Manifestation einer TSC werden einzelne weiße Flecken bei 0,5 % aller gesunden Neugeborenen beobachtet.

Faziale Angiofibrome

Faziale Angiofibrome sind rötliche, anfangs hirsekorngroße Knötchen mit weicher, glänzender Oberfläche, die in der Kleinkindzeit auftreten und im weiteren Verlauf an Größe und Ausdehnung zunehmen. Mit Beginn der Pubertät sind sie schmetterlingsförmig im Wangenbereich, in der Nasolabialfalte und auf der Nase bei 90 % aller an TSC-Erkrankten voll ausgeprägt. Die Lippen sind immer frei von…

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Epilepsie bei Neurofibromatose: Ein genauerer Blick

Die Prävalenz von Epilepsie ist bei NF1 und beim TSC im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöht. Der Epilepsieverlauf kann in Hinblick auf die Schwere der epileptischen Anfälle und dem Erreichen einer anhaltenden Anfallsfreiheit ein großes Spektrum aufweisen. Während bei TSC-Patienten eher von einem schweren Verlauf und einer Therapieresistenz der Epilepsie ausgegangen werden kann, zeigen Patienten mit einer NF1 in der Regel einen milden Epilepsieverlauf. Prognostische Faktoren zur frühzeitigen Beurteilung des Epilepsieoutcomes sind rar beziehungsweise bei der NF1 bisher nicht beschrieben. Weiterhin bleibt die Genese der Epilepsie bei NF1 bis heute nahezu ungeklärt. In einigen Fällen lassen sich strukturelle Ursachen, wie zum Beispiel ein intrazerebraler Tumor, finden, bei einem Großteil der Patienten ist der Pathomechanismus bisher jedoch nicht gelöst.

Forschungsergebnisse

Eine Studie untersuchte ein NF1- und ein TSC-Kollektiv, um den Epilepsieverlauf phänotypisch zu beschreiben und Zusammenhänge zwischen zugrundeliegenden NF1- beziehungsweise TSC1/TSC2-Genvarianten und dem Epilepsieoutcome aufzuzeigen. Die Ergebnisse zum TSC zeigen, dass Patienten mit familiärem TSC im Vergleich zur sporadischen Form einen milderen Epilepsieverlauf aufweisen. Der Epilepsieverlauf von NF1-Patienten war, wie in der Literatur beschrieben, auch in der vorliegenden Kohorte insgesamt milde. Eine Phänotyp-Genotyp-Korrelation in Hinblick auf das NF1-Gen ließ sich nicht bestätigen. Mittels Trio WES konnte bei der Patientin mit einem für NF1 außergewöhnlich schlechtem Epilepsieoutcome KCNC2 als neues Kandidatengen für Epilepsien identifiziert werden.

Mögliche Ursachen für Epilepsie bei NF1

• Strukturelle Anomalien: Intrazerebrale Tumoren, die mit NF1 assoziiert sind, können die normale Gehirnaktivität stören und zu Anfällen führen.
• Genetische Faktoren: Obwohl die genaue Genese der Epilepsie bei NF1 weitgehend ungeklärt ist, deuten Forschungsergebnisse darauf hin, dass bestimmte Genvarianten, wie z. B. Mutationen im KCNC2-Gen, eine Rolle spielen könnten.
• Hippocampussklerosen/Kortikale Dysplasie: Diese Veränderungen können ebenfalls mit Epilepsie in Verbindung stehen.
• Zerebrale Vaskulopathie: Gefäßerkrankungen im Gehirn können die normale Funktion beeinträchtigen und das Risiko für Anfälle erhöhen.

Behandlung von Epilepsie bei Neurofibromatose

Die Behandlung von Epilepsie bei Menschen mit Neurofibromatose umfasst in der Regel eine Kombination aus Medikamenten, Chirurgie und anderen Therapien.

Medikamente

Antiepileptika (AEDs) sind die primäre Behandlung für Epilepsie. Die Wahl des AED hängt von der Art der Anfälle, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Patienten sowie möglichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ab.

Chirurgie

Eine Operation kann eine Option sein, wenn Medikamente die Anfälle nicht kontrollieren können. Die Art der Operation hängt von der Ursache der Anfälle ab. In einigen Fällen kann die Entfernung eines Tumors oder einer anderen strukturellen Anomalie im Gehirn die Anfälle reduzieren oder beseitigen.

Andere Therapien

Weitere Therapien, die zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt werden können, sind:

• Ketogene Diät: Diese fettreiche, kohlenhydratarme Diät kann bei einigen Menschen mit Epilepsie helfen, Anfälle zu kontrollieren.
• Vagusnervstimulation (VNS): Bei diesem Verfahren wird ein Gerät implantiert, das elektrische Impulse an den Vagusnerv sendet, was helfen kann, Anfälle zu reduzieren.

Leben mit Neurofibromatose und Epilepsie

Das Leben mit Neurofibromatose und Epilepsie kann eine Herausforderung sein, aber es gibt viele Ressourcen, die Betroffenen und ihren Familien helfen können. Diese Ressourcen umfassen:

• Spezialisierte medizinische Versorgung: Es ist wichtig, sich von Ärzten behandeln zu lassen, die Erfahrung mit der Behandlung von Neurofibromatose und Epilepsie haben.
• Selbsthilfegruppen: Der Beitritt zu einer Selbsthilfegruppe kann Betroffenen und ihren Familien die Möglichkeit geben, sich mit anderen zu vernetzen, die ähnliche Erfahrungen machen.
• Therapie: Eine Therapie kann Betroffenen und ihren Familien helfen, mit den emotionalen und psychologischen Herausforderungen des Lebens mit Neurofibromatose und Epilepsie umzugehen.
• Bildung: Das Erlernen von Neurofibromatose und Epilepsie kann Betroffenen und ihren Familien helfen, ihre Erkrankungen besser zu verstehen und fundierte Entscheidungen über ihre Behandlung zu treffen.

Forschungsbemühungen

Die Forschung zu Neurofibromatose und Epilepsie ist ein fortlaufender Prozess. Wissenschaftler arbeiten daran, die Ursachen dieser Erkrankungen besser zu verstehen und neue und wirksamere Behandlungen zu entwickeln. Zu den vielversprechendsten Forschungsbereichen gehören:

• Genetik: Die Identifizierung von Genen, die zu Neurofibromatose und Epilepsie beitragen, könnte zu gezielteren Therapien führen.
• Klinische Studien: Klinische Studien testen neue Behandlungen für Neurofibromatose und Epilepsie.
• Neuartige Therapien: Forscher untersuchen neue Therapien für Neurofibromatose und Epilepsie, wie z. B. Gentherapie und Immuntherapie.

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