Neurofibromatose Typ 1 und Gehirntumoren: Ein umfassender Überblick

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die verschiedene Organe betreffen kann, darunter das Gehirn. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über NF1, die damit verbundenen Gehirntumoren, Diagnoseverfahren, Behandlungsmöglichkeiten und wichtige Aspekte für Betroffene und ihre Familien.

Was ist Neurofibromatose Typ 1?

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1), auch Morbus Recklinghausen genannt, ist eine der häufigsten erblichen neurologischen Erkrankungen. Sie tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1 pro 3000 Geburten auf und gehört zu den Rasopathien. Rasopathien sind Syndrome mit Störungen der körperlichen Entwicklung, die durch Mutationen in Genen verursacht werden, die über die Ras-Signalübertragung die Weiterleitung von Signalen für Wachstum, Zellteilung oder Differenzierung an den Zellkern kontrollieren. Bei NF1 betreffen diese Mutationen das Gen Neurofibromin (NF1). Die Mutationen können ererbt oder kurz nach der Befruchtung entstanden sein. In seltenen Fällen entstehen sie später und liegen dann nur in einem Teil der Körperzellen vor (somatisches Mosaik).

Genetische Grundlagen

Die Neurofibromatose ist eine genetische Erkrankung, die durch eine pathogene Variante, also eine Veränderung im Erbgut, entsteht. Das betroffene Gen kodiert für Neurofibromin. Neurofibromin ist ein Eiweiß, das in der Tumorunterdrückung wichtig ist. Es wirkt der Entstehung von Tumoren entgegen.

Die NF1 wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, dass bereits eine Kopie des mutierten Gens ausreicht, um die Krankheit auszulösen. Etwa die Hälfte der Erkrankungen wird vererbt und von den Eltern an ihre Kinder weitergegeben. Es gibt jedoch bei nahezu kompletter Penetranz - die Krankheit tritt sicher klinisch in Erscheinung - keine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Das bedeutet, dass die Ausprägung der Erkrankung selbst innerhalb einer Familie mit der gleichen pathogenen Variante ganz unterschiedlich sein kann. Eine Vorhersage zur Erkrankungsschwere ist daher nicht möglich.

Zudem gibt es auch eine segmentale NF1, das heißt, die Erkrankung ist nur auf ein ganz bestimmtes Körperareal, z.B. ein Bein, begrenzt. Man spricht hier auch von einer Mosaik-Form der NF1.

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Klinische Merkmale

Die klinischen Symptome der NF1 sind vielfältig und entwickeln sich altersabhängig. Zu den häufigsten Merkmalen gehören:

• Sechs oder mehr "Café-au-lait-Flecken" der Haut (größter Durchmesser >5 mm vor der Pubertät und >15 mm nach der Pubertät).
• Sommersprossenartige Pigmentierung der Haut in der Achselhöhle oder in der Leistengegend (sogenanntes „Freckling“).
• Zwei oder mehr Neurofibrome (gutartige Tumoren des Nervengewebes) oder ein plexiformes Neurofibrom.
• Zwei oder mehr Irisknötchen (Lisch-Knötchen).
• Ein Knochenschaden, z.B. Keilbeindysplasie oder Pseudoarthrose der langen Röhrenknochen.
• Tumor am Sehnerv (Optikusgliom).
• Verwandte 1. Grades (Elternteil, Geschwister, Kind) mit der Diagnose „NF1“ aufgrund der o.g. Kriterien.

Im frühen Säuglings- oder Kleinkindalter sind diese Zeichen meist noch unvollständig. Im späteren Leben kann die NF-1 zu einer Vielzahl von Problemen führen, die die Haut, die Muskulatur, das Skelett, die Augen, das Nervensystem und das Gehirn betreffen können. Die NF-1 bringt ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung bösartiger Tumoren mit sich. Von den zwei NF1-Genen, die in jeder Körperzelle vorhanden sind, ist bei der Geburt von NF-1-Patient*innen eines intakt und eines mutiert. Dies scheint anfangs keine schwerwiegenden Folgen für die Entwicklung zu haben, da Personen mit NF-1 normalerweise ohne größere Fehlbildungen geboren werden.

Weitere mögliche Veränderungen/Begleiterscheinungen

Neben den genannten Diagnosekriterien können bei NF1-Patienten weitere Veränderungen oder Begleiterscheinungen auftreten, darunter:

• Muskelhypotonie, vermehrte Beweglichkeit der Gelenke
• Skoliose
• Schwierigkeiten in der Aufmerksamkeit und Konzentration
• Lernschwierigkeiten
• Kognitive Einschränkungen
• Motorische und/oder sprachliche Entwicklungsverzögerung
• Kleinwuchs
• Glomustumore (kleine schmerzhafte Knötchen an den Fingerspitzen/unterhalb der Nagelregion)
• Aquäduktstenose/Hydrocephalus
• Hippocampussklerosen/Kortikale Dysplasie, Epilepsie
• Vitamin D3 Mangel
• Bluthochdruck
• Zerebrale Vaskulopathie, z. B. Moyamoya-Syndrom

Differentialdiagnose

Wenn nur Café-au-lait Flecken vorhanden sind, ist die Diagnose einer NF1 wahrscheinlich, jedoch ist eine andere Diagnose wie das Legius-Syndrom möglich.Die diagnostischen Kriterien für das «Legius Syndroms» sind erfüllt, wenn ein Individuum (ohne betroffene Elternteile) zwei oder mehr der folgenden Merkmale aufweisen:

• Sechs oder mehr Café-au-lait Flecken (beidseits) auftretend
• Kein anderes NF1-Kriterium ausgenommen axilläres und inguinales Freckling vorliegt
• Nachweis einer krankheitsverursachenden SPRED1 Mutation in unbetroffenem Gewebe (Blut) mit einer Allelfrequenz von 50%
• Nachweis einer krankheitsverursachenden SPRED1 Mutation in zwei unterschiedlich lokalisierten und betroffenen Geweben (Abwesenheit einer SPRED1 Mutation im Blut)

Der Nachweis von < 6 Café-au-lait Flecken schließt das Legius Syndrom nicht aus.

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Gehirntumoren bei NF1

Kinder mit NF-1 haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Gehirntumoren. Insbesondere niedriggradige Gliome treten bei NF1-Patienten gehäuft auf. Niedriggradig maligne Gliome sind Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), die langsam wachsen und in der Regel gutartig sind. Sie können jedoch aufgrund ihrer Lage und Ausdehnung zu erheblichen Problemen führen.

Optikusgliome

Optikusgliome sind Tumoren, die entlang des Sehnervs und der Sehbahn auftreten. Meist handelt es sich um niedriggradige Astrozytome (WHO-Grad 1). Die Erkrankung tritt meist im jüngeren Kindesalter auf. 15-20 % der von NF1 Betroffenen entwickeln Sehbahngliome, von denen jedoch nur ca. 30-50 % symptomatisch werden und lediglich ein Drittel Therapie benötigt [10]. Der Häufigkeitsgipfel liegt im Alter von 2-8 Jahren.

Symptome

Abhängig von der genauen Lokalisation des Tumors entlang der Sehbahn (z. B. isoliert an einem oder bilateral an den Sehnerven, im Chiasma und/oder in den postchiasmatischen Trakten) kommt es zu unterschiedlicher Ausprägung der Symptomatik. Möglich sind:

• Visusverlust
• Protrusio bulbi (Hervortreten des Auges)
• Gesichtsfelddefekte
• Schielen
• Papillenödeme bis hin zu Atrophien

Diagnose

• Neurologische Untersuchung
• MRT
• Augenärztliche Untersuchung

Häufig ist eine Vergrößerung des Sehnervkanals und/oder eine Vergrößerung im Bereich der Sehnervenkreuzung im MRT sichtbar.

Therapie

Es gibt keine Standardtherapie bei asymptomatischen Tumoren. Ein abwartendes und kontrollierendes Vorgehen ist möglich. Falls möglich, wird eine operative Entfernung angestrebt, jedoch ist diese meist gar nicht oder nur teilweise möglich. Bei inoperablen Tumoren kann zumindest eine Biopsie zur Diagnosesicherung erfolgen. Bei keiner oder nur teilweiser Entfernung kommen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie in Frage, ggfs. auch Radiochirurgie. Eine Rezidiv-Therapie und individuelle Therapieplanung sind ggfs. erforderlich.

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Die Nachsorge umfasst bildgebende Kontrollen: anfangs alle 3 Monate, nach einem Jahr alle 6 bis 12 Monate. Kontrastmittelgestütztes MRT ist die Methode der Wahl.

Andere Hirntumoren

Hirntumore können bei Neurofibromatose Typ 1 Patienten in jedem Lebensstadium auftreten, einschließlich der frühen Kindheit. Zum Glück ist die Wahrscheinlichkeit mit ca. 10-15% relativ gering.

Diagnose von NF1

Die Diagnose der NF1 wird in der Regel klinisch anhand der oben genannten Kriterien gestellt. Eine genetische Untersuchung kann zur Diagnosesicherung empfohlen werden, insbesondere bei Kindern, die ausschließlich mit den typischen Hautveränderungen auffallen. In 95% kann die pathogene Variante bei klinisch gesicherter Diagnose gefunden werden.

Diagnostische Verfahren

• Klinische Untersuchung: Beurteilung der Haut, Augen, des Nervensystems und des Skeletts.
• Spaltlampenuntersuchung: Untersuchung der Augen auf Lisch-Knötchen.
• Bildgebende Verfahren: Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) zur Darstellung von Tumoren im Gehirn und anderen Körperregionen.
• Genetische Tests: Analyse des NF1-Gens auf Mutationen.

Behandlung von NF1 und assoziierten Tumoren

Die Behandlung der NF1 richtet sich nach den vorliegenden Symptomen und Komplikationen. Es gibt keine Heilung für NF1, aber viele Behandlungsmöglichkeiten, um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

Therapieansätze

• Operation: Entfernung von Neurofibromen, Optikusgliomen oder anderen Tumoren, wenn dies möglich ist und keine zu großen Risiken birgt.
• Chemotherapie: Einsatz von Medikamenten zur Bekämpfung von Krebszellen, insbesondere bei Optikusgliomen oder malignen Tumoren.
• Strahlentherapie: Einsatz von hochenergetischer Strahlung zur Zerstörung von Krebszellen.
• MEK-Inhibitoren: Eine neue Therapieoption mit sogenannten MEK-Inhibitoren (Selumetinib, Cobimetinib) für inoperable plexiforme Neurofibrome.
• Symptomatische Behandlung: Behandlung von Schmerzen, neurologischen Ausfällen oder anderen Symptomen, die durch die NF1 verursacht werden.

Operative Therapiemöglichkeiten

Es existiert eine große Expertise für alle notwendigen Operationen am Gehirn, Rückenmark und der peripheren Nerven bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Dabei handelt es sich bei der NF 1 meist um tumorchirurgische Eingriffe, aber auch Operationen aufgrund von Hirnwasserabflussstörungen (z. B. Hydrocephalus bei Aquäduktstenose). Zudem können im Rahmen von interdisziplinären Operationen auf die Expertise der anderen universitären Fachabteilungen des Universitätsklinikums Tübingen (z. B. Kinderchirurgie; Allgemeine-, Viszeral- und Transplantationschirurgie; Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie; Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie; HNO) zurückgegriffen und diese gemeinsam durchgeführt werden, wenn sich die Tumore z. B. in den Halsbereich ausdehnen.

Chemotherapie

Eine medikamentöse Therapie kommt bei der NF 1 vor allem zur Therapie von symptomatischen Optikusgliomen und bei (vollständig) inoperablen, symptomatischen und ausgedehnten plexiformen Neurofibromen zum Einsatz. Dabei handelt es sich meist um eine Antikörpertherapie mit den sogenannten MEK-Inhibitoren (für plexiforme Neurofibrome). Ist eine Chemotherapie notwendig, wird diese primär vom heimatnahen (pädiatrischen) Onkologinnen und Onkologen verabreicht, überwacht und die Kostenübernahme mit den Krankenkassen koordiniert. Die Effekte der Therapie werden in genau terminierten Zeitabständen mittels MRT-/CT-Bildgebung (inkl. Spezialuntersuchungen) überprüft.

Leben mit NF1

Die Diagnose NF1 kann für Betroffene und ihre Familien eine Herausforderung darstellen. Es ist wichtig, sich umfassend über die Erkrankung zu informieren und sich von Spezialisten beraten und behandeln zu lassen.

Was Sie selber tun können

• Regelmäßige Kontrolluntersuchungen: Diese sind wichtig, um Komplikationen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.
• Aufmerksame Beobachtung: Achten Sie auf Veränderungen des Körpers, wie z.B. schnelles Wachstum von Tumoren oder neue Schmerzen.
• Gesunde Lebensweise: Eine ausgewogene Ernährung und regelmäßige Bewegung können helfen, das Wohlbefinden zu steigern.
• Psychosoziale Unterstützung: Nehmen Sie die Angebote von Selbsthilfegruppen und Beratungsstellen in Anspruch.

Krebsrisiko

Obgleich für den einzelnen Patientinnen und Patienten mit Neurofibromatose das Erkrankungsrisiko für Krebs im Alltag meist nicht im Vordergrund steht, so ist es doch im Vergleich zur Gesamtbevölkerung erhöht.

Zudem ist das Tumor-/Krebsrisiko verglichen zur Normalbevölkerung für folgende Tumorerkrankungen erhöht und auch für die heimatnahe Betreuung zu beachten:

• Brustkrebs zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr (ca. 20%, CAVE gilt auch für Männer!)
• Optikusgliome zwischen dem 0.-6. Lebensjahr (ca. 15%)
• Maligne Periphere Nervenscheidentumore (MPNST, ca. 8-12%)
• Gastrointestinale Tumore (GIST, ca. 2%)
• Endokrine Tumore wie Phäochromozytome des Nebennierenmarks, Karzinoide, medulläre Schilddrüsenkarzinome, ca. 2%)
• Hochgradige ZNS-Tumore (ca. 1%)
• Embryonale Rhabdomyosarkome, Weichteiltumore des Urogenitaltraktes im Alter von 0-5 Jahren (ca. <1%)

Empfehlungen für Früherkennungsuntersuchungen

• Bei Verdacht auf eine Beeinträchtigung des Sehvermögens sollte eine MRT des Schädels und der Augenhöhle durchgeführt werden.
• Jährliche klinische Untersuchungen: Schnellwachsende Tumore oder Veränderung in deren Beschaffenheit? Schmerzen?
• Für andere Hirntumore ist keine spezielle Früherkennung indiziert.
• Klinische Untersuchung auf Leukämie ab Geburt bzw. Blutdruckmessung ab Geburt bzw.
• Für Rhabdomyosarkome ist keine spezielle Früherkennung indiziert.
• Mammografie und ggf. MRT der Brust ab dem 30. Lebensjahr.
• Keine Früherkennung speziell für GIST indiziert.

Die Rolle von Spezialzentren

Nach der Diagnose wenden Sie sich bitte unbedingt an einen Spezialisten bzw. eine Spezialistin für dieses Krebsprädispositionssyndrom. Die Behandlung eines Patienten mit niedrigmalignem Gliom muss in einer kinderonkologischen Behandlungseinrichtung erfolgen. Dort ist das hoch qualifizierte Fachpersonal (Ärzte, Fachpflegekräfte) auf die Behandlung krebskranker Kinder spezialisiert und mit den modernsten Therapieverfahren vertraut. Die Ärzte dieser Klinikabteilungen stehen in fachorientierten Arbeitsgruppen in ständiger, enger Verbindung miteinander und behandeln ihre Patienten nach gemeinsam entwickelten und stetig weiter verbesserten Therapieplänen.

Netzwerk SELECT Southwest

SELECT Southwest ist ein Netzwerk von Kliniken im Südwesten Deutschlands, das Kindern mit schwierig behandelbarem Krebs besseren Zugang zu neuen, vielversprechenden Therapien bietet. „Unser primäres Ziel ist es, den Zugang zu spezialisierten diagnostischen, therapeutischen und klinischen Studien für Kinder und Jugendliche mit Krebs oder seltenen Erkrankungen zu erleichtern“, erklärt Prof. Dr. Olaf Witt, Koordinator von SELECT Southwest. „Wir bündeln die Expertise aus vielen verschiedenen Fachrichtungen, etwa aus der Hämatologie, Radiologie, Pathologie, Strahlentherapie und Versorgungsforschung.

Wichtig ist der koordinierte Wissensaustausch über das wöchentliche SELECT-Tumorboard: hier diskutieren wir standortübergreifend Fälle und identifizieren dazu passende Therapien.

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