Neurofilamente (Nf) sind Strukturproteine, die eine wichtige Rolle im Zytoskelett von Neuronen spielen. Insbesondere die Neurofilament-Leichtketten (NfL) haben sich als vielversprechende Biomarker für neuroaxonale Schäden bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen etabliert. NfL können im Liquor und im Serum nachgewiesen werden, wobei die Messung im Serum eine weniger invasive Alternative zur Liquorpunktion darstellt. Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung von NfL im Liquor, ihre pathophysiologischen Grundlagen, ihre klinische Relevanz bei verschiedenen Erkrankungen sowie präanalytische Aspekte und Abrechnungsmöglichkeiten.
Einführung
In der modernen Neurologie werden Biomarker immer wichtiger für die Diagnose, Prognose und Therapieüberwachung von Erkrankungen des Nervensystems. Neurofilamente, insbesondere die NfL, haben sich als vielversprechende Biomarker für neuroaxonale Schäden etabliert. NfL sind Bestandteile des Zellskeletts von Nervenzellen und werden bei Schädigung der Axone freigesetzt. Sie können im Liquor und im Serum nachgewiesen werden, wobei erhöhte NfL-Spiegel auf eine Schädigung von Nervenzellen hinweisen. Die Messung von NfL im Serum bietet eine leicht zugängliche und wiederholbare Methode zur Beurteilung des Ausmaßes der neuronalen Schädigung. Daher gilt in der modernen Labordiagnostik das Neurofilament als das CRP der Neurologie.
Pathophysiologie der Neurofilamente
Neurofilamentproteine werden ausschließlich im Zytoplasma von Neuronen gebildet und spielen eine wichtige Rolle bei der Struktur des neuronalen Zytoskeletts. Sie sind dynamische, langkettige Faser-Polymere und unterstützen vor allem die Reizweiterleitung sowie die axonale Stabilität und das Wachstum in zentralen wie peripheren Neuronen. Die Untereinheiten der Neurofilamente unterscheiden sich durch ihre Molekülmasse: Es gibt leichte (NfL), mittlere (NfM) und schwere (NfH) Neurofilamente mit Molekülmassen von etwa 70, 150 und 200 kDa. Bei einer Schädigung von Axonen gelangt NfL zunächst in den Liquor und anschließend ins Blut. Obwohl die NfL-Konzentration im Blut niedriger ist als im Liquor, besteht eine gute Korrelation zwischen den beiden Kompartimenten. Unter normalen physiologischen Bedingungen werden niedrige Konzentrationen von Neurofilamenten kontinuierlich von Axonen in den Liquor freigesetzt und in geringeren Konzentrationen über die Blut-Hirn-Schranke ins Blut geleitet. Diese Freisetzung nimmt altersabhängig zu und kann darüber hinaus ansteigen, wenn schädigende oder degenerierende Prozesse neuronaler Axone, zentral oder peripher, auftreten. Die unterschiedlichen Konzentrationen von Neurofilamenten, messbar in Liquor und Blut, bilden die Grundlage ihrer Verwendung als Biomarker neuroaxonaler Schädigung.
Indikation und Beurteilung von NfL
Neurofilament-Leichtketten sind bei einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen erhöht. Die Höhe des Anstiegs korreliert häufig mit dem Ausmaß der neuronalen Schädigung und der Prognose der Erkrankung.
Multiple Sklerose (MS)
Patienten mit Multipler Sklerose weisen höhere NfL-Spiegel auf. Bei dieser Gruppe korreliert der NfL-Spiegel mit der Krankheitsaktivität und sowohl mit klinischen als auch mit radiologischen Veränderungen. Ein Therapieansprechen zeigt sich frühzeitig an sinkenden NfL-Konzentrationen im Serum. NfL könnten als Marker für neuronale Schäden und daher für die Krankheitsaktivität bei Patienten mit MS eine zentrale Rolle einnehmen. Wenn es durch Entzündungsprozesse zu neuroaxonalen Schädigungen wie demyelinisierenden Läsionen im Gehirn bzw. zentralen Nervensystem kommt, kann der NfL-Wert im Liquor und Blut ansteigen. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass die effektive Kontrolle der Krankheitsaktivität durch hochwirksame MS-Therapien zu einer Senkung der NfL-Werte führte. Aufgrund dieser Korrelation könnten NfL als einfach im Blut zu bestimmender Biomarker bei der MS dazu dienen, die Krankheitsaktivität von Menschen mit MS zu erkennen und das Ansprechen der Therapie zu überprüfen. Im Vergleich zur aufwändigen MRT-Untersuchung können NfL-Spiegel mit einem schnellen Bluttest regelmäßig bestimmt werden.
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Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Die Neurofilamente eignen sich insbesondere gut als Biomarker für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Bei der ALS steigen die pNf-H früh im Krankheitsverlauf an und bleiben dauerhaft erhöht. Es wird eine prognostische Korrelation zur Höhe der Werte vermutet. Eine Erhöhung der NF-L-Konzentration im Liquor ist im Vergleich zu anderen neurologischen Erkrankungen erhöht. Der Nachweis von sehr hohen Konzentrationen von NF-L im Liquor macht die Diagnose einer ALS (im Vergleich zu relevanten Differenzialdiagnose insbesondere Polyneuropathien) sehr wahrscheinlich. Der Zusammenhang zwischen NF-L-Konzentrationen im Liquor und der Prognose einer ALS ist statistisch signifikant, aber nicht in jedem Fall auf individuelle Patienten übertragbar. Die Untersuchungsgruppe mit einer erhöhten NF-L-Serumkonzentration zeigte eine höhere Krankheitsprogression im Vergleich zu Patienten mit geringeren NF-L-Werten.
Schlaganfall (Apoplex)
Auch bei subklinischen Ereignissen ist NfL erhöht, die Höhe korreliert mit dem Outcome.
Neurodegenerative Erkrankungen
Andere neurologische Erkrankungen wie frontotemporale Demenz oder eine HIV-Enzephalopathie zeichnen sich durch sehr hohe NfL-Konzentrationen aus. Alzheimer-Demenz und Parkinson führen zu weniger ausgeprägten NfL-Erhöhungen. Bei frontotemporaler Demenz sind die Werte höher als bei primär psychiatrischen Syndromen und stellen einen prognostischen Marker dar. Bei Alzheimer korreliert die Höhe mit dem Ausmaß der Hirnrindenatrophie. Bei atypischem Parkinson sind die Werte höher. Daher liefert die NfL-Höhe bei Symptomen wie Gedächtnisstörungen wichtige Hinweise zur Unterscheidung zwischen einer neurodegenerativen und einer psychiatrischen Ursache.
Herzstillstand
Nach einem Herzstillstand weisen höhere Serum-NfL-Spiegel auf gravierendere neuronale Folgen hin. Die Sensitivität von NfL ist dabei traditionellen Untersuchungsmethoden wie EKG oder CT und anderen Markern wie NSE oder S100 überlegen.
Schädel-Hirn-Trauma (SHT)
Bei Schädel-Hirn-Trauma, auch im Rahmen von Sportarten wie Fußball, Hockey oder Boxen, steigen NfL an. Auch hier scheint die Höhe des Anstiegs mit dem Schweregrad des Traumas und der Prognose zu korrelieren.
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Weitere Erkrankungen und Einflussfaktoren
Eine Reihe von chronischen Erkrankungen wie HIV, Diabetes Mellitus, insbesondere mit Polyneuropathie, Hypertonie und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren sind mit leicht erhöhten NfL-Spiegeln assoziiert. Auch ohne definierte Erkrankung steigt mit dem Alter die NfL-Konzentration im Blut an. Vor allem ab 60 Jahren nimmt die Streubreite der Konzentration von Patient zu Patient zu. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (v.a. unter einer GFR < 60) ist mit deutlich höheren Spiegeln zu rechnen. Schwangere weisen ebenfalls höhere Konzentrationen auf. Bei einem hohen Body-Mass-Index ist - wahrscheinlich wegen eines erhöhten Blutvolumens - mit geringeren NfL-Leveln zu rechnen. Wegen dieser unterschiedlichen Einflussfaktoren ist eine Beurteilung im Verlauf aussagekräftiger als feste Grenzwerte.
Kausale Therapie der Enzephalitis
Für eine kausale Therapie der Enzephalitis ist eine zügige Erregerdiagnostik entscheidend. Verläuft diese negativ, folgt die Autoimmundiagnostik. Zusätzlich zur Kausalität der Enzephalitis ist die Frage nach dem Ausmaß der Hirnschädigung für die Einschätzung der akuten und langfristigen Beeinträchtigung der Betroffenen bedeutsam. Neben der klinisch-neurologischen Diagnostik, neurophysiologischen Methoden wie der Elektroenzephalografie (EEG) und der Schnittbildgebung des Gehirns mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bietet die Diagnostik mithilfe geeigneter Biomarker im peripheren Blut eine leicht zugängliche, relativ günstige und seriell durchführbare Ergänzung.
Interpretation von NfL bei verschiedenen Erkrankungen
| Erkrankung | Ausmaß des Anstiegs | Interpretation von NfL |
|---|---|---|
| Multiple Sklerose | + | Erhöht vor Symptombeginn, steigt bei Schüben, sinkt bei effektiver Behandlung |
| Apoplex | +++ | Auch bei subklinischen Ereignissen erhöht, Höhe korreliert mit Outcome |
| Amyotrophe Lateralsklerose | +++ | Höher bei ALS als bei ALS Mimics |
| HIV-Enzephalopathie | +++ | Stark erhöht bei HIV und anderen infektiologischen Enzephalopathien |
| Frontotemporale Demenz (FTD) | ++ | Bei FTD höher als bei primär psychiatrischen Syndromen; prognostischer Marker |
| Alzheimer | + | Höhe assoziiert mit Ausmaß der Hirnrindenatrophie |
| Parkinson | (+) | Höher bei atypischem Parkinson |
| Herzstillstand | +++ | Assoziiert mit neurologischem Outcome |
| Schädel-Hirn-Trauma, auch Sportverletzungen | +++ | Assoziiert mit Ausmaß und Prognose der Schädigung |
Präanalytik und Analytik
NfL kann aus Serum, EDTA-Plasma oder Liquor bestimmt werden. Es müssen keine besonderen Abnahmebedingungen beachtet werden. Nach der Zentrifugation ist NfL im Serum 7 Tage stabil. Die Bestimmung das NfL-Blutwerte es ist ein aufwendiges Verfahren, das mit einem molekularbiologischen Analysegerät (SIMOA, Single Molecule Analysis) technisch umgesetzt wird. Die SIMOA-Methode und das technische Verfahren der NfL-Analyse werden in einem kurzen Film erläutert. Hohe NfL-Konzentrationen zeigen sich vor allem in den ersten beiden Wochen nach dem auslösenden Ereignis, bleiben dann aber häufig über Monate erhöht. Eine genaue Halbwertszeit von NfL ist nicht bekannt.
Abrechnung
Die Bestimmung von NfL ist sowohl im kassen- als auch im privatärztlichen Bereich erstattungsfähig.
- EBM Ziffer 32416: 24,90 €
- GOÄ Ziffer 4069 1,15 Satz: 50,28 €
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