Ein Flackern vor den Augen, Taubheit in den Beinen oder Unsicherheit beim Gehen können bei jungen Erwachsenen zu Verunsicherung führen, da eine Reihe gravierender neurologischer Verdachtsdiagnosen im Raum stehen. Es könnte sich um Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica oder eine autoimmune Enzephalitis handeln, aber auch etwas Harmloses sein. Die Suche nach oligoklonalen Banden im Nervenwasser dauert Tage, die nach möglichen infektiösen Erregern zieht sich manchmal Wochen hin; Magnetresonanz-Tomographien von Gehirn und Rückenmark werden über Monate beobachtet.
Eine neue Studie von Neurowissenschaftlern der Universität Münster zeigt, dass ein Blick in die Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umhüllt und schützt, genauere Diagnosen ermöglicht. Die Erkenntnisse des Teams wurden jetzt vom internationalen Spitzenjournal BRAIN veröffentlicht.
Liquoranalytik als diagnostisches Verfahren
Die Analyse des Liquors ist seit Langem ein diagnostisches Verfahren in Neurologie und Psychiatrie, denn das Zellmuster in der Flüssigkeit ist bei vielen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen auf eine spezifische Art verändert. Das volle Potenzial dieser Untersuchung bleibt jedoch meist ungenutzt: Bei diesem Ansatz müssen die Immunzellen im Liquor eingehend charakterisiert werden - dafür sind komplexe Technik sowie geschultes Personal notwendig. Und: Das Verfahren ist teuer. Nur wenige akademische Zentren bieten daher entsprechende Analysen an - darunter die münstersche Uniklinik für Neurologie.
Das dortige Labor ist eine der wenigen Einrichtungen weltweit, die Liquorzellen sammelt und routinemäßig mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie analysiert - und das schon seit einem Jahrzehnt. Daher konnte das Forschungsteam für seine Studie auf einen „Datenschatz“ von 12.000 Nervenwasser-Analysen zurückgreifen, für die sogar passende Blutproben derselben Patienten vorlagen. Die Arbeitsgruppe analysierte Daten von 777 Patienten mit unterschiedlichen neurologischen Erkrankungen vom Schlaganfall über die Multiple Sklerose bis zur Demenz.
Fünf Marker für entzündliche Erkrankungen des Nervensystems
„Dabei haben wir fünf Marker gefunden, die uns ziemlich sicher anzeigen, dass der betreffende Patient an einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems leidet. Die Marker funktionierten in 76 Prozent aller untersuchten Fälle - das ist eine enorm hohe Quote“, berichtet Erstautorin und Laborleiterin Dr. Catharina Groß. Das bedeutet: Bei drei von vier untersuchten Patienten hätte allein die Liquorprobe ausgereicht, um die Nervenentzündung eindeutig zu diagnostizieren. So lässt sich vorerst allerdings nur feststellen, dass eine autoimmune Entzündung des Nervensystems vorliegt, nicht aber, welche Krankheit genau sie auslöst. Dr. Gerd Meyer zu Hörste, Co-Autor der BRAIN-Publikation, spricht daher von „krankheitsübergreifenden Parametern“.
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Differenzierung verschiedener Entzündungserkrankungen
Der Blick in den Liquor ermöglicht auch die besonders schwierige Differenzierung verschiedener Entzündungserkrankungen im zentralen Nervensystem. „Hier fehlten uns bisher spezifische Biomarker - und die haben wir jetzt gefunden“, resümiert Prof. Heinz Wiendl, Direktor der Klinik für Neurologie und Koordinator der Studie. Ausschließlich anhand der im Liquor gefundenen Zelltypen können die Wissenschaftler feststellen, ob junge Patienten, die entsprechende Symptome zeigen, an einer schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose, einer Neuromyelitis Optica oder an einem Susac-Syndrom leiden. „Ein Beispiel: Kommen Plasmazellen im Liquor vor und gibt es gleichzeitig eine intrathekale IgG-Synthese, dann hat der Patient mit hoher Wahrscheinlichkeit eine schubförmige MS. ‚Hoch‘ heißt hier: zwischen 82 und 91 Prozent“, erläutert Dr. Andreas Schulte-Mecklenbeck, der die Studie maßgeblich mit umgesetzt hat.
Dieses Wissen ist für die Therapie von enormer Bedeutung: Die meisten neurologischen Erkrankungen schreiten unwiderruflich fort, wenn sie nicht früh und vor allem korrekt behandelt werden. Das allerdings setzt eine richtige Diagnose voraus. „Die kann dank unserer Erkenntnisse nun deutlich schneller und sicherer erfolgen“, sagt Prof. Wiendl.
Evozierte Potentiale (EP)
Evozierte Potentiale, kurz EP, sind elektrische Phänomene im Zuge einer neurophysiologischen Untersuchung, welche gezielt ausgelöst werden. Das Wort der evozierten Potentiale leitet sich aus dem Lateinischen („evocare“) ab und bedeutet „herbeirufen“. Es handelt sich um eine neurologische Untersuchungsmethode zur Testung der Leitfähigkeit und Funktionsfähigkeit von Nervenbahnen. Ferner beruht das generelle Prinzip auf einer Reizung eines Sinnesorgans oder eines peripheren Nerven.
Diese Potentiale führen in der Großhirnrinde (sensorischer Cortex) zu Potentialänderungen, welche in der Elektroenzephalografie (EEG) ersichtlich sind. Dadurch kann man das hervorgerufene elektrische Potential in den verarbeitenden Gebieten des Nervensystems beobachten. Da jeder Sinnesreiz in den sensorischen Arealen im Gehirn minimale elektrische Potentialänderungen entfacht, kann man die evozierte Aktivität genau messen und darstellen. Hierbei ist eine Mittelungstechnik erforderlich, mithilfe dieser die Reizantworten zahlreicher Reize summiert werden. Dies ist einerseits für die Erhaltung eines guten Signal-Rausch-Verhältnisses relevant. Um eine aussagekräftige Interpretation möglich zu machen, ist die Mittelung des EEGs andererseits im Rahmen dieser Untersuchungsmethode unverzichtbar.
Indem ein Reiz wiederkehrend dargeboten wird und die Mittelung des darauffolgenden EEG-Signals stattfindet, strebt die reizunabhängige Aktivität gegen Null. Gleichzeitig erfolgt eine Aufsummierung des reizbezogenen evozierten Potentials. Somit ist es auswertbar. Bei einem Potential, welches durch Lichtblitze hervorgerufen wird, sind etwa 50 Reize ausreichend. Zur Messung der frühen akustischen Hirnstammpotentiale sind jedoch etwa 1.000 bis 2.000 Reize notwendig.
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Je nachdem, welches System einer Reizung unterliegt, spricht man von visuell, akustisch, somatisch oder motorisch evozierten Potentialen. Anhand dieser kann man erkenntlich machen, ob die Netzhaut des Auges und Sehbahn (VEP), Gehör und Hörbahn (AEP) oder die Hautempfindung und die Bahnen für die Gefühlsempfindung (SEP) normal funktionieren oder ob eine Schädigung vorliegt. Periphere oder zentrale, sensible Nervenschädigungen (z.B. Diese Untersuchungsmethode wird zur Beurteilung des Funktionszustandes des motorischen Systems eingesetzt. Das motorische System ist insbesondere für die Ausführung von Willkürbewegungen wichtig und kann bei bestimmten Krankheiten eingeschränkt bzw. Diagnostik von Plexus- und Hirnnevernläsionen (v.a.
Um die Potentiale messen zu können, befestigt man dem Patienten Elektroden am Kopf, welche die Hirnströme messen. Spezifische visuelle, akustische oder sensorische Potentiale führen dabei zu einer minimalen Veränderung der Hirnstromaktivität in bestimmten Gehirnarealen. Anhand der visuell evozierten Potentiale kann man feststellen, ob die Netzhaut des Auges und Sehbahn normal funktionieren oder eine Schädigung vorhanden ist. Die Methode läuft demnach so ab: Der Patient sitzt in einem verdunkelten Raum. Während der Untersuchung blickt der Patient auf einen visuellen Reiz auf einem Bildschirm. Die Aufforderung an den Patienten ist dabei, während der kompletten Untersuchung einen hellen Lichtpunkt zu betrachten. Es können außerdem ein Auge oder beide Augen gleichzeitig stimuliert werden.
Durch die akustisch evozierten Potentiale lässt sich die Leitfähigkeit des Hörnervs prüfen. Im Gegensatz zu den VEP findet die Methode im Sitzen oder Liegen statt. Zuvor kleben Arzthelfer Metallplättchen über den Knochen hinter jedem Ohr sowie auf die Kopfmitte. Mittels dieser Elektroden werden die Hirnströme abgeleitet. Darauffolgend bekommen die Patienten einen Kopfhörer aufgesetzt, welcher akustische Reizimpulse (Klicks) auslöst. Die Patienten erhalten die Untersuchung erst einseitig auf einem Ohr, sodass die Hörfähigkeit des anderen Ohrs durch kontinuierliches Rauschen blockiert ist.
Bei somatisch evozierten Potentialen findet eine objektive Kontrolle der Leitfähigkeit von peripheren sensiblen Nerven bzw. Bei der Methode werden Metallplättchen (Elektroden) rechts und links am Kopf sowie an der Stirn angeklebt - bei konkreten Fragestellen auch an der Schulter oder am Nacken. Die Reizung der Gefühlsbahn wird durch ein Elektrisieren von Nerven an den Füßen oder Händen durchgeführt.
Motorisch evozierte Potentiale dienen in der Diagnostik überwiegend zur Bestimmung des Funktionszustands des motorischen Systems, welches für die Ausführung von Willkürbewegungen erforderlich ist. Bei dieser Methode kommt die transkranielle Magnetstimulation (TMS) zum Einsatz, weshalb die Untersuchung in der Regel nicht bei Patientinnen/Patienten mit Herzschrittmachern durchgeführt werden sollte. Bei der Untersuchung zur Wange oder Zunge gibt es eine Vorrichtung für die Oberflächenelektroden, die demzufolge auf die Zungen bzw. die Wangen platziert wird. Hierbei ist mittels der Entladung des Kondensators ein kurzes Klopfgeräusch wahrzunehmen. Infolge dieser Aktivierung des Gehirns werden Impulse über das Rückenmark und die peripheren Nerven zur Arm-, Bein-, und Gesichtsmuskulatur fortgeleitet. Anknüpfend werden die Nervenbahnen abermals nach ihrer Umschaltung zur peripheren Nervenbahn einer magnetischen Reizung unterzogen. Zuletzt findet eine elektrische Reizung des Nerven direkt vor dem Muskel statt. Dies wird deswegen durchgeführt, da die individuelle Muskelantwort hierdurch ermittelt werden kann.
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Jede Untersuchungsmethode weist eine Dauer von ungefähr 30 bis 60 Minuten auf und ist schmerzlos, sodass im Anschluss daran den normalen Aktivitäten nachgegangen werden kann. Die Funktionsmessungen sind mit keinen Nebenwirkungen verbunden. Die Funktionsmessungen von Seh- und Hörbahn, sensiblen und motorischen Bahnen macht man sich zunutze, um eventuelle Schädigungen im Einzelnen festzustellen und eine Störung der Reizleitung zu detektieren.
Arten von evozierten Potentialen
Evozierte Potentiale sind Potenziale der Hirnaktivität, welche auf einen spezifischen Reiz hin entstehen und aus der allgemeinen EEG-Aktivität herausgemittelt werden können. Als einfache Reize kommen sensible Stimuli (SEP), visuelle Muster (VEP) oder Töne (AEP) in Frage, andererseits kann bei einer weiteren Begriffsfassung auch ein komplexer Reiz bei einer Diskriminationsaufgabe (ereigniskorreliertes Potenzial P300, „oddball experiment“) zu einem Potenzial führen, welches aus den späten Potenzialkomponenten der jeweiligen Modalität erkannt werden kann. Die sog. motorisch evozierten Potenziale (MEP), welche eigentlich evozierte motorische Potenziale heißen müssten, unterscheiden sich hiervon grundlegend, da sie nach Stimulation des zentralmotorischen Systems in der Peripherie vom Muskel abgeleitet werden.
Somatosensibel Evozierte Potentiale (SEP)
SEP prüfen die Funktion des sensiblen Systems. Sie werden im Allgemeinen wegen der guten Reproduzierbarkeit durch elektrische Reize eines peripheren Nervs ausgelöst. Durch einen Stimulus von 0,2 ms Impulsbreite und einer Intensität knapp oberhalb der motorischen Schwelle eines gemischten Nervs oder der 3- bis 5-fachen Schwellenreizstärke eines sensiblen Nervs wird eine relativ synchrone Impulswelle in peripheren IA-Fasern (weniger auch IB- und II-Fasern) erzeugt, deren Weg entlang peripherer und zentraler afferenter Bahnen an verschiedenen Punkten bis nach kortikal verfolgt werden kann. Gemäß der Generatortheorie gibt es auf diesem Weg verschiedene neurale Generatoren für die einzelnen SEP-Komponenten, allerdings nehmen auch physikalische Effekte, welche bei Änderung des Volumenleiters (z. B. Übergang der Impulswelle vom Arm in den Rumpf und in den Spinalkanal) auftreten, erheblichen Einfluss auf die Potenzialkonfiguration.
Die afferente Impulswelle in den schnell leitenden, stark myelinisierten Nervenfasern wird an der oberen Extremität noch im Bereich des peripheren Nervs meist über dem Erb-Punkt, dann über HWK6 und/oder HWK2 und schließlich kortikal über C3′ (=2 cm hinter C3) bzw. C4′ (=2 cm hinter C4), d. h. über der kontralateralen Skalpregion des Gyrus postcentralis, abgeleitet. Als Referenzelektrode dient die Position Fz; gelegentlich müssen auch extrazephale Referenzen (Jugulum, Handrücken) zur genauen Zuordnung der Potenzialkomponenten gewählt werden. Eine Erdelektrode wird an der stimulierten Extremität zwischen Reizelektrode und erster Ableiteelektrode angebracht. Bei der geringen Potenzialamplitude im Mikrovoltbereich müssen 250-1000 (2000) Einzelreize bei einer Frequenz von 3-5 Hz gemittelt werden.
Zur Stimulation eignen sich gemischte Nerven, wie der N. medianus und N. ulnaris am Handgelenk, aber auch jeder andere beliebige sensible Nerv, wie z. B. der Hautast des N. musculocutaneus. Entsprechend können für die untere Extremität der N. tibialis am Malleolus medialis und der N. peronaeus communis in Höhe der Kniekehle als gemischte Nerven und als sensible Nerven der N. saphenus, z. B. in Höhe des Kniegelenkes, oder der N. cutaneus femoris lateralis am Leistenband stimuliert werden. Bei radikulären Läsionen bevorzugen einige Autoren auch die dermatomorientierte elektrische Stimulation von Hautarealen.
Die Leitung der Impulswelle erfolgt über die Hinterstränge, die Nuclei gracilis et cuneatus, den Lemniscus medialis, in welchem die Kreuzung zur Gegenseite bis in Höhe des oberen Pons abgeschlossen ist, den Nucleus ventralis posterolateralis des Thalamus und seine Projektionen zum primären sensiblen Kortex des Gyrus postcentralis. Die einzelnen Spitzen der Potenziale werden gemäß ihrer Polarität und der Reihenfolge des Auftretens (z. B. N1, P1, N2 etc.) oder der zugehörigen ungefähren Latenz (z. B. N20, P25) bezeichnet.
Die Zuordnungen der Potenziale zu ihren Generatoren nach Stimulation an der oberen oder unteren Extremität erläutern die Tab. 1 und 2, Normwerte für Medianus- und Tibialis-SEP finden sich in Tab. 3.
Immer sind jedoch die Grenzen der Technik zu beachten: Die gemessenen Latenzen beziehen sich im Wesentlichen auf die am schnellsten leitenden Fasern; sind jedoch mehr die langsameren peripheren oder zentralen Faserpopulationen betroffen, so resultieren eher Veränderungen der Amplituden, die an sich schon eine relativ große Variabilität aufweisen. Zusätzlich können die Amplituden durch den sog. Verstärkereffekt der aufeinanderfolgenden Neuronenverbände trotz einer bestehenden Schädigung noch lange unbeeinträchtigt bleiben.
Für die praktische Durchführung gibt Tab. 4 eine Empfehlung für die Geräteeinstellung (Filterfrequenzen untere Grenzfrequenz 1-10 Hz, obere Grenzfrequenz 2000-10.000 Hz).
Das vollständige Erlöschen eines kortikalen Potenzials ist sicher pathologisch und zeigt eine afferente Reizleitungsstörung für die Strecke nach dem letzten noch erhältlichen Potenzial an. Bei einer zweikanaligen Ableitung z. B. von HWK2 und C3′ bzw. C4′ kann bei normalem Potenzial von HWK2 (N13b) eine Läsion oberhalb der unteren Medulla oblongata angenommen werden. Liegt das Hirntodsyndrom vor, so fehlen zumindest das kortikale Potenzial und die N13b-Komponente des HWK2-Potenzials.
Eine Latenzabweichung von den Normwerten ist als pathologisch anzusehen. Sie besteht, wenn ihre Latenz außerhalb der 2,5-fachen Standardabweichung liegt. Dies bezieht sich auf die absolute Latenz, die Rechts-links-Differenz und auf Interpeaklatenzen. Man orientiert sich im kortikalen Primärkomplex N1/P1 an der am besten reproduzierbaren frühen Potenzialkomponente N1 (= N20) für die Stimulation eines Armnervs und P1 (= P40) für die Stimulation von Beinnerven. Ein weniger hartes Kriterium für ein pathologisches Potenzial ist die Amplitude. Hier gilt erst eine Amplitudenreduktion auf weniger als 50 % im Seitenvergleich als pathologisch. Außerdem kann ein N20/N13-Amplitudenquotient von <0,65 für eine Hirnschädigung hinweisend sein (Stöhr et al.
Sowohl bei Läsionen des peripheren als auch des zentralen Nervensystems ist pathophysiologisch zwischen demyelinisierenden und axonalen Störungen zu unterscheiden. Für die SEP gilt jedoch nicht, dass eine zugrunde liegende demyelinisierende Erkrankung der afferenten Fasersysteme immer mit einer Latenzverzögerung und eine axonale Pathologie mit einer Amplitudenreduktion einhergeht.
Visuell Evozierte Potentiale (VEP)
Visuell evozierte Potenziale (VEP) werden in Abhängigkeit eines einfachen, wiederholt dargebotenen Reizes über dem okzipitalen Kortex aus der Hintergrund-EEG-Aktivität herausgemittelt. Die klinisch relevanten Potenzialkomponenten entstehen im primären Kortex (Area 17), es gehen jedoch in diese Potenzialantworten auch neurale Aktivitäten der Area 18, d. h. aus den nachgeschalteten Assoziationsfeldern, ein. Im Gegensatz zu den SEP, bei denen die frühen Potenzialkomponenten die wesentliche klinische Bedeutung besitzen, wird bei den VEP die mittlere Potenzialantwort (P2 oder P100) zur klinischen Diagnostik herangezogen, da diese die größte und stabilste Ausprägung hinsichtlich Latenz und Amplitude aufweist und, obwohl sie eher Ausdruck der kortikalen Verarbeitung darstellt, auch auf Läsionen in den vorderen Abschnitten des visuellen Systems (z. B. N.
Als optische Stimuli eignen sich besonders Schachbrettmuster mit Schwarz-Weiß-Umkehr, die bei den modernen Geräten mit TV-Monitoren präsentiert werden. Die Größe des Monitors und der Quadrate des Musters bestimmen, ob eine mehr foveale oder parafoveale oder gar Ganzfeldstimulation erfolgt. Kritisch sind auch die Kontraste der Quadrate sowie die Umgebungshelligkeit, sodass jedes Labor seine eigenen Normwerte erstellen muss. In der täglichen Routine findet meist die foveal/parafoveale Stimulation Anwendung, die für jedes Auge getrennt durchgeführt wird. Hierbei sitzt der Proband in einem Abstand von etwa 1 m vor dem Monitor und fixiert einen zentralen Fixationspunkt in der Mitte des Bildschirmes, dabei sollten mindestens 20 Grad des Gesichtsfeldes stimuliert werden. Die Musterumkehr erfolgt mit einer Frequenz von 1-2 Hz, in der Regel sind 128 Reize ausreichend. Auf eine ausreichende Visuskorrektur und unbeeinträchtigte Pupillenfunktion (Augentropfen!) sowie Kooperation ist zu achten.
Die Ableitung erfolgt nach Hautpräparation über dem okzipitalen Kortex mit der differenten Elektrode in Position Oz gegenüber der Referenzelektrode Fz (oder Fpz). Die Schaltung erfolgt derart, dass eine Positivität unter Oz zu einem Ausschlag nach unten führt, als Analysezeit werden 200 ms und im pathologischen Falle bis 500 ms empfohlen. Für eine nicht routinemäßig erfolgende Halbfeldstimulation sollten die Positionen O1 und O2 zusätzlich als differente Elektrodenpositionen verwendet werden. Jede Ableitung sollte mindestens einmal reproduziert werden.
Die frühen Potenzialkomponenten zeigen eine erste negative Welle bei etwa 17 ms und eine erste positive Welle bei etwa 30 ms, die in den vorderen Teilen des optischen Systems (N. opticus, Chiasma, Tractus opticus und Sehstrahlung) entstehen. Die nachfolgende mittlere Potenzialantwort (Sekundärantwort) N2/P2/N3 ist die stabilste Potenzialkomponente und findet für die klinische Routine Beachtung.
Signifikante Minderung der größten Amplitude des N2/P2/N3-Komplexes auf <50 % der Gegenseite, wobei auch hier, ähnlich der Situation bei den SEP, eine große interindividuelle Schwankungsbreite der absoluten Amplituden existiert.
Das VEP hilft, Funktionsstörungen im visuellen System bei Erkrankungen des N. opticus oder des ZNS zu dokumentieren. Insbesondere in der Diagnostik der multiplen Sklerose kann es wertvolle Zusatzhinweise auf eine abgelaufene Demyelinisierung als zweite Lokalisation der Erkrankung auch bei negativen Bildgebungsbefunden ergeben, wenn z. B. eine spinale Verlaufsform der MS vorliegt. Aber auch Erkrankungen des Auges selbst können zu VEP-Veränderungen, im Wesentlichen Amplitudenreduktionen, führen, sodass eine sichere Beurteilung oft auch das Erheben eines ophthalmologischen Befundes erfordert.
Akustisch Evozierte Potentiale (AEP)
Die akustisch evozierten Potenziale werden von der Kopfhaut nach ein- oder beidseitiger Applikation von Klicklauten abgeleitet, wobei für die klinisch neurologische Diagnostik im Wesentlichen die frühen akustisch evozierten Potenziale (AEP) mit einer Latenz bis 8 ms als Ausdruck der Funktion des Hörnervs und der nachgeschalteten Hörbahn des Hirnstamms von Bedeutung sind.
Im Gegensatz zu den sonstigen Konventionen erfolgt in den meisten Labors die Darstellung derart, dass die zur Auswertung gelangenden positiven Peaks nach oben abgebildet werden.
Die Wellen I-V sind bei Normalpersonen meist darstellbar und gelangen in der klinischen Diagnostik zur Auswertung. Die Wellen VI und VII sind inkonstant und werden daher nicht berücksichtigt. Es können auch die Welle IV, und weniger häufig die Wellen II und I nicht gut abgrenzbar sein, hierbei geht die Welle IV in einen IV/V-Verschmelzungkomplex ein. Zu beachten ist, dass die Latenzen der einzelnen Peaks mit höherer Stimulusstärke und -frequenz und bei Applikation von Sogreizen (im Vergleich zu Druckreizen) abnehmen. Auch können die Interpeaklatenzen von diesen Veränderungen, wenn auch in geringerer Ausprägung, betroffen sein. Eine wesentliche Altersabhängigkeit besteht nur für die Welle I, und es sind insbesondere die Interpeaklatenzen I-III und I-V zu beachten.