Neurologie Tübingen: Innovative Behandlung von Dystonie

Dystonie ist eine neurologische Bewegungsstörung, die durch unwillkürliche Muskelkontraktionen gekennzeichnet ist, die zu Verdrehungen, sich wiederholenden Bewegungen und abnormalen Körperhaltungen führen. Das Zentrum für Neurologie der Universität Tübingen bietet eine umfassende Diagnostik und Behandlung von Dystonie an.

Ambulanzen der Abteilung Neurodegeneration in Tübingen

Die Abteilung Neurodegeneration des Universitätsklinikums Tübingen bietet spezialisierte Ambulanzen für verschiedene neurologische Erkrankungen an. Dazu gehören:

• Ataxie-Ambulanz
• Spezialambulanz für Dystonie und Botulinumtoxinbehandlung
• Ambulanz für frontotemporale Demenz und andere frühbeginnende Demenzen
• Ambulanz für Leukodystrophien im Erwachsenenalter
• ALS-Ambulanz
• Ambulanz für Neurogeriatrie
• Allgemeine Parkinson-Ambulanz
• Spezialambulanz für Spastische Spinalparalyse
• Ambulanz für Tiefe Hirnstimulation und fortgeschrittenes Parkinsonsyndrom

Ataxie-Ambulanz

In der Ataxie-Ambulanz werden Patienten mit degenerativen Erkrankungen des Kleinhirns (cerebelläre Ataxie) und seiner zuführenden Bahnen (afferente Ataxie) untersucht. Neben Patienten mit Friedreich-Ataxie, spinozerebellärer Ataxie (SCA) und Multisystematrophie (MSA) werden viele Patienten mit seltenen und unklaren Ataxieformen betreut. Ferner werden für verschiedene Ataxieformen Verlaufs- und Therapiestudien angeboten.

Spezialambulanz für Dystonie und Botulinumtoxinbehandlung

Die Spezialambulanz für Dystonie und Botulinumtoxinbehandlung bietet eine umfassende Versorgung für Patienten mit Dystonie.

Ambulanz für frontotemporale Demenz und andere frühbeginnende Demenzen

Diese Ambulanz ist spezialisiert auf die Diagnose und Behandlung von frontotemporaler Demenz und anderen Demenzformen, die in jüngerem Alter auftreten.

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Ambulanz für Leukodystrophien im Erwachsenenalter

Die Leukodystrophien stellen eine Gruppe von Erkrankungen mit verschiedenen, meist genetischen bzw. metabolischen Ursachen dar. Sie können in ihrer klinischen Symptomatik sehr unterschiedlich verlaufen, haben jedoch in der Regel einen fortschreitenden Charakter. Charakteristischerweise ist die weiße Substanz (das Myelin) betroffen. Meist treten sie im Kindes- und Jugendalter auf, für die meisten Leukodystrophien gibt es jedoch auch adulte Formen, die häufig wenig bekannt sind und in ihrer Häufigkeit unterschätzt werden. Diese Ambulanz betreut erwachsene Patienten mit einer Leukodystrophie.

ALS-Ambulanz

Die Ambulanz ist ein Angebot für Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS), spinaler Muskelatrophie (SMA) und spinobulbärer Muskelatrophie (SBMA, Morbus Kennedy).

Ambulanz für Neurogeriatrie

Die Ambulanz für Neurogeriatrie ist für ältere Patienten gedacht, bei denen alltagsrelevante Probleme mit Gang und Gleichgewicht auftreten (z.B. Stürze, Sturzangst), und eine neurologische Ursache (z.B. Konzentrationsstörung, "ungeschickt", "nicht mehr so schnell") nicht ausgeschlossen werden kann. Dies schließt Menschen mit neurodegenerativen Erkrankungen mit ein.

Allgemeine Parkinson-Ambulanz

Das Zentrum für Neurologie der Universität Tübingen betreibt die größte Parkinson-Spezialambulanz in Süddeutschland. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der frühen Differentialdiagnose verschiedener Parkinsonsyndrome.

Spezialambulanz für Spastische Spinalparalyse

Die Ambulanz betreut Patienten mit spastischen Spinalparalysen, die durch eine Degeneration der motorischen Bahnen im Rückenmark hervorgerufen werden; genetische Diagnostik für alle heute bekannten HSP-Gene.

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Ambulanz für Tiefe Hirnstimulation und fortgeschrittenes Parkinsonsyndrom

Symptomatische Therapie inkl. Tiefe Hirnstimulation ("Hirnschrittmacher") als eine moderne Therapiemethode bei fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung und anderen Bewegungsstörungen. Bewegungsstörungen wie die Parkinson-Krankheit, Zittern oder Dystonie sprechen manchmal nur eingeschränkt auf gängige Medikamente an. In dieser Situation sind Lebensqualität und Alltagsfunktionen möglicherweise stark eingeschränkt. Eine Therapie mittels Tiefer Hirnstimulation kann Linderungen bringen - vor allem wenn Medikamente keinen stabilen Therapieeffekt erzielen.

Diagnostische Verfahren in Tübingen

In Tübingen werden verschiedene diagnostische Verfahren zur Abklärung von Dystonie eingesetzt:

• Farbkodierte Doppler- und Duplexsonografie: Mit modernsten Ultraschall-Verfahren wird ein genaues Bild aller Hirnschlagadern dargestellt. So können bereits sehr früh Veränderungen an der Wand der Blutgefäße (Atherosklerose) festgestellt werden. Zusätzlich wird der Blutfluss beurteilt, so dass exakt festgestellt werden kann, ob eine Verengung (Stenose) vorliegt. Gerade im Bereich der Halsschlagadern lässt sich heutzutage mit sehr hoher Genauigkeit deren Zustand erfassen.
• Transkranielle Sonografie (TCS): Mithilfe der TCS lassen sich weite Teile des Gehirnes von außen bei Ansatz der Sonde im Schläfenbereich darstellen. Insbesondere Hirnstamm, Ventrikelsystem und Basalganglien sind sonografisch erfassbar und können anhand ihrer charakteristischen Echomorphologie beurteilt werden. Ziel dieser Ultraschalluntersuchung ist es, frühzeitig Veränderungen der Echogenität bestimmter Hirnregionen im Hirnstamm (Substantia nigra) zu erkennen, welche bei Morbus Parkinson betroffen sind. Während beim primären Morbus Parkinson konventionelle Verfahren der zerebralen Bildgebung in der Regel unauffällig bleiben, ist es möglich, mittels TCS typische Änderungen der Echomorphologie der Substantia nigra zu erkennen.
• Nervensonographie: Mit Ultraschall-Hochfrequenzsonden können an modernen Ultraschallgeräten Nerven dargestellt werden. Wir führen die Nervensonographie bei speziellen Fragestellungen durch.
• Elektroenzephalografie (EEG): Bei der Elektroenzephalografie erfolgt die Messung der elektrischen Hirneigenaktivität. Hierzu werden mit Hilfe einer Gummihaube Elektroden auf der Kopfhaut platziert. Eine Routine-EEG-Ableitung dauert ungefähr 30 Minuten.
• Evozierte Potentiale: Es wird die Leitfähigkeit und damit die Funktionsfähigkeit von peripheren und zentralen Nervenbahnen getestet. Das Prinzip beruht auf einer Reizung eines Sinnesorganes oder peripheren Nerven und der Messung der dadurch ausgelösten elektrischen Potentiale. Dazu werden von außen am Kopf Oberflächenelektroden aufgesetzt. Wir bestimmen je nach Fragestellung:
  • Akustisch evozierte Potentiale (AEP): Über einen Kopfhörer werden akustische Reizimpulse (Klicks) ausgelöst. Diese Messung ist von besonderer Bedeutung bei Hirnstammprozessen oder bei Hörstörung mit Verdacht auf einen Tumor am Hör-/Gleichgewichtsnerven (Akustikusneurinom).
  • Somato-sensibel evozierte Potentiale (SEP): Über eine Stimulationselektrode in der Nähe eines sensiblen Nerven an Hand- oder Fußgelenk werden wiederholt schwache elektrische Reize gesetzt. Die Messung ergibt wertvolle Hinweise insbesondere bei Druckwirkung auf das Rückenmark oder auf Nervenwurzeln und bei Schädigung der sensiblen Nervenbahnen im Gehirn, z.B. bei entzündlichen Prozessen.
  • Visuell evozierte Potentiale (VEP): Bei der Untersuchung wird ein Schachbrettmuster betrachtet, welches in Sekundenabständen seine Farben wechselt (Schwarz wird zu Weiß und umgekehrt). Die Augen werden dabei einzeln stimuliert. Diese Untersuchung ist vor allem in der Verlaufsdiagnostik der Sehnervenentzündung (Optikusneuritis) z.B.
• Neurographie: Diese Methode dient zur Bestimmung des Funktionszustandes eines peripheren Nerven. Es werden u.a. die Nervenleitgeschwindigkeiten und Amplituden von peripheren sensiblen und/oder motorischen Nerven erfasst. Zu diesem Zweck wird der Nerv mittels eines kurzen elektrischen Impulses gereizt und dann das Potential über einem weiter entfernt liegenden Muskel oder einem Hautareal mittels Oberflächenelektroden abgeleitet. Diese Messung ist unverzichtbar zur Feststellung, ob beispielsweise ein Karpaltunnelsyndrom oder ein Polyneuropathiesyndrom vorliegt, aber auch zur Erfassung von sonstigen Schädigungen einzelner Nerven nach einem Unfall, Bandscheibenvorfall, bei Nervenentzündung, nach einer Operation oder auch bei Druck auf einen Nerven.
• Elektromyographie (EMG): Hierbei wird die elektrische Muskelaktivität gemessen. Dazu wird eine sehr feine Nadelelektrode in den Muskel eingestochen und dessen Aktivität in Ruhe und bei Anspannung gemessen.
• Neuropsychologische Testung: Es werden Fragebogentests durchgeführt zur Erfassung von Gedächtnisstörungen bzw. Hirnleistungsstörungen. Eine Assistentin befragt dazu den Patienten und notiert die Antworten, teilweise sollen auch bestimmte kurze Anweisungen vom Patienten selbst durchgeführt werden.Wir setzen Tests ein, welche zu den Basisuntersuchungen in allen Gedächtnissprechstunden bzw.
• Laboruntersuchungen: Bei speziellen Fragestellungen führen wir eine Blutabnahme durch und senden die Blutprobe in ein Labor. Von besonderer Bedeutung sind Laboruntersuchungen zur Kontrolle der Medikamentenspiegel und zur Vermeidung von Nebenwirkungen bei bestimmten Therapien. Wir erfassen auch wichtige sehr spezielle Laborwerte bei seltenen Erkrankungen wie z.B. bei Myasthenie.

Therapieansätze in Tübingen

Das Universitätsklinikum Tübingen bietet ein breites Spektrum an Therapieansätzen für Dystonie an:

• Botulinumtoxinbehandlung: Bislang gilt bei dieser Erkrankung die Behandlung mittels wiederholter Botulinumtoxininjektionen in die betroffenen Muskeln als Standardtherapie und Behandlung erster Wahl nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.
• Tiefe Hirnstimulation (THS): Bewegungsstörungen wie die Parkinson-Krankheit, Zittern oder Dystonie sprechen manchmal nur eingeschränkt auf gängige Medikamente an. In dieser Situation sind Lebensqualität und Alltagsfunktionen möglicherweise stark eingeschränkt. Eine Therapie mittels Tiefer Hirnstimulation kann Linderungen bringen - vor allem wenn Medikamente keinen stabilen Therapieeffekt erzielen.

Tiefe Hirnstimulation bei zervikaler Dystonie

Unter der zervikalen Dystonie, auch als dystoner Schiefhals oder Torticollis spasmodicus bekannt, versteht man eine chronische, neurologische Erkrankung, welche durch repetitive oder drehende Bewegungen des Halses und abnorme Haltungen des Kopfes gekennzeichnet ist. Diese wird durch unwillkürliche Verkrampfungen der Hals- und Nackenmuskulatur hervorgerufen.

Nicht alle Patienten profitieren aber im gewünschten Ausmaß von der Behandlung mit Botulinumtoxin. Bei manchen Patienten liegen beispielsweise die betroffenen Muskeln tief im Nacken und sind schlecht für den Arzt zu erreichen, es sind zu viele Muskeln betroffen oder die dystonen Bewegungsmuster sind stark wechselhaft, so dass nur eine inkomplette Linderung der Beschwerden möglich ist. Darüber hinaus können Nebenwirkungen wie Schluckstörungen oder eine Kopfhalteschwäche die Therapieerfolge limitieren. Andere medikamentöse Therapien (Anticholinergika, dopaminentspeichernde Pharmaka etc.) haben meist nur einen sehr geringen Behandlungseffekt. Eine unzureichend behandelte, zervikale Dystonie kann zu deutlicher Behinderung im Alltag mit Einschränkungen des sozialen Lebens und erheblicher Beeinträchtigung der Lebensqualität führen.

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Bislang ist unklar, welche Behandlungsalternativen diesen Patienten angeboten werden sollen, da ja grundsätzlich noch ein Ansprechen auf die Botulinumtoxintherapie gegeben ist, der Behandlungserfolg aber unzufriedenstellend ist.

In einer vorangegangenen Studie (Volkmann et al. Pallidal neurostimulation in patients with medication-refractory cervical dystonia: a randomised, sham-controlled trial; Lancet Neurology, 2014) wurde gezeigt, dass die tiefe Hirnstimulation des Globus pallidus internus (GPi) eine signifikante Verbesserung der Kopfhaltung, der Schmerzen und der Lebensqualität bei Patienten mit zervikaler Dystonie bewirken kann.

Aktuell wird untersucht, ob auch bei weniger stark betroffenen Patienten die unzureichend auf die Behandlung mit Botulinumtoxin ansprechen, die Behandlung mittels tiefer Hirnstimulation Vorteile bietet. In einer randomisierten, scheinkontrollierten Studie werden die Behandlungseffekte der tiefen Hirnstimulation des Globus pallidus internus mit denen der Botulinumtoxininjektion bei zervikaler Dystonie verglichen. Ziel ist es anhand dieser Studie zu zeigen, dass die Symptome der zervikalen Dystonie besser durch eine tiefe Hirnstimulation als durch beste klinische Anwendung der Botulinumtoxintherapie kontrolliert werden. Zudem soll demonstriert werden, dass durch die Tiefe Hirnstimulation eine bessere Alltagsfunktion und eine bessere Lebensqualität erreicht werden kann als durch die Anwendung der Botulinumtoxintherapie.

Die Studie soll 66 Patienten umfassen und sich auf einen Zeitraum von insgesamt 37 Monate belaufen. Dabei ist die Behandlungsdauer selbst auf 12 Monate festgelegt. Eingeschlossen werden Patienten mit einer seit über zwei Jahren bestehenden isolierten, idiopathischen oder hereditären zervikalen Dystonie. Die Schwere der Dystonie sollte mit über 20 Punkten auf der TWSTRS total und über 15 Punkten oder der TWSTRS motor Skala moderat bis schwer sein. Das Alter der Patienten muss zwischen 18 und 75 Jahren liegen. Zudem sollten die Patienten ein positives Ansprechen unter Botulinumtoxin mit einer motorischen Symptomreduktion unter BoNT A von mindestens 25% Score-Reduktion auf der TWSTRS motor Skala 4 Wochen nach einer Testinjektion zeigen. Hier darf die letztmalige Injektion von Botulinumtoxin nicht kürzer als 12 Wochen vor der Screening-Untersuchung zurückliegen.

Ausgeschlossen werden Patienten, die an einer schweren Depression mit Suizidalität leiden, welche sich durch einen Score von über 25 Punkten im Beck Depression Inventory (DBI) widerspiegelt. Hier sind zurückliegende schwere depressive Episoden in Remission nicht ausgeschlossen. Außerdem sollten die teilnehmenden Pat. nicht an einer Demenz oder minimalem kognitiven Defizit (Mattis Score ≤ 125) leiden. Auch eine akute Psychose sollte nicht vorliegen. Des Weiteren werden Patienten mit einem medizinischen oder psychologischen Problem ausgeschlossen, welches mit einer guten Compliance innerhalb der Studie und einem erfolgreichen Studienabschluss interferiert. Patienten mit Analphabetismus, Drogen- oder Alkoholabhängigkeit werden ausgeschlossen. Auch im Falle von chirurgischen Kontraindikationen gegen eine tiefe Hirnstimulation erfolgt ein Ausschluss aus der Studie, oder falls eine Teilnahme an einer anderen Studie erfolgt. Nicht teilnehmen dürfen Frauen in der Prämenopause ohne sichere Empfängnisverhütung, in der Schwangerschaft oder Stillzeit.

Die Patienten erhalten im Rahmen der experimentellen Intervention eine effektive tiefe Hirnstimulation über beidseits chronisch implantierte Hirnelektroden im Globus pallidus internus gemäß internationaler klinischer Standards und eine Placeboinjektion mit Botulinumtoxin in dystone Muskeln. Im Rahmen der Kontrollintervention erhalten die Patienten nach bester klinischer Praxis Injektionen von Botulinumtoxin in die dystonen Muskeln und erhalten eine Schein-Stimulation über beidseits chronisch implantierte Hirnelektroden im Globus pallidus internus. Pro Patient wird die Intervention für 6 Monate fortgeführt, in regelmäßigen Abständen erfolgen Visiten zur klinischen Kontrolle und Dokumentation innerhalb der 6 Monate. Nach Abschluss der randomisierten und verblindeten Phase werden alle Patienten mittels effektiver tiefer Hirnstimulation behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie ist der Nachweis eines Unterschieds im TWSTRS total score zwischen Baseline und Nachuntersuchung 6 Monate nach stereotaktischer Operation mit Implantation von Stimulationselektroden in der Globus pallidum internus und Schrittmacherimplantation unter optimaler Therapie.

Forschung zur Pathogenese der Dystonie

Dystonien sind eine heterogene Gruppe von hyperkinetischen Bewegungsstörungen, die durch unwillkürliche Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind, die zu Verdrehungen, sich wiederholenden Bewegungen und abnormalen Körperhaltungen führen. Nach der Parkinson-Krankheit und dem essenziellen Tremor sind sie weltweit die dritthäufigste Bewegungsstörung. DYT1- und DYT6-Dystonien sind die beiden häufigsten Untertypen der primären Dystonie. Eine Drei-Nukleotid-GAG-Deletion des TOR1A-Gens ist für DYT1-Dystonie verantwortlich, während Mutationen im THAP1-Gen für DYT6-Dystonie verantwortlich sind. Die potenziellen Pathogenesen dieser beiden Untertypen der primären Dystonie sind bisher noch nicht geklärt.

In Tübingen werden Krankheitsmechanismen und potenzielle Ansatzpunkte für Behandlungen der primären Dystonien charakterisiert, indem modernste Methoden wie Epigenetik, Chromatinkonformation, Einzelzelltranskriptomik, räumliche Transkriptomik usw. eingesetzt werden.

Aktuelle Forschungsprojekte umfassen:

• DFG: Die Rolle des Dystonie Typ 6 Genprodukts THAP1 bei Genregulation und bei der Ausprägung neurologischer Erkrankungen (2022).
• DFG: Gezielte Veränderung des menschlichen intronischen SNCA-Enhancers als Gentherapie für die Parkinson-Krankheit (2024).

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