NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Eine umfassende Übersicht

Einleitung

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine autoimmune Erkrankung, die das Gehirn betrifft und eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen verursachen kann. Sie wurde erstmals bei jungen Frauen mit Teratomen beschrieben und ist seitdem als eine wichtige Ursache für Enzephalitis identifiziert worden. Die Erkrankung ist gut behandelbar, besonders wenn sie frühzeitig erkannt wird.

Ursachen und Pathophysiologie

Autoimmunreaktion

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine autoimmune Erkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Gehirn produziert. Diese Rezeptoren sind wichtig für die Signalübertragung zwischen Nervenzellen und spielen eine Rolle bei Lernen, Gedächtnis und anderen kognitiven Funktionen. Die Antikörper stören die Funktion der NMDA-Rezeptoren, was zu einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen führt.

Tumorassoziation

In vielen Fällen ist die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis mit einem Tumor assoziiert, insbesondere mit Ovarialteratomen bei jungen Frauen. Es wird vermutet, dass die Neo-Expression von NMDA-Rezeptoren in Ovarialteratomen als Triggerfaktor fungiert, der eine fehlgeleitete Immunreaktion auslösen kann. Die Kreuzreaktivität zwischen tumorassoziierten Neo-Antigenen und neuronalen Strukturen ist sowohl pathophysiologisch interessant als auch klinisch relevant.

Virale Infektionen

Neben Ovarialteratomen wurden auch Virusinfektionen des Gehirns als Triggerfaktor einer Autoimmunenzephalitis identifiziert. Besonders klar ist dieser Zusammenhang für Enzephalitiden mit Herpes-simplex-Virus Typ 1, die in fast 30 % der Fälle zu einer sekundären NMDA-Rezeptor-Enzephalitis führen. Mittlerweile sind auch zahlreiche andere Viruserkrankungen im Zusammenhang mit einer NMDA-Rezeptor-Enzephalitis beschrieben worden, was für einen breiteren pathophysiologischen Zusammenhang spricht. Interessanterweise wurden sogar im Rahmen der aktuellen COVID-19-Pandemie Patienten mit NMDA-Rezeptor-Enzephalitis nach Infektion mit SARS-CoV‑2 identifiziert.

Blut-Hirn-Schranke

Die Entwicklung der fehlgesteuerten Immunreaktion hängt offenbar von mehreren Faktoren ab. Bei intakter Blut-Hirn-Schranke können zwar die Antikörper in den Liquor gelangen, aber vermutlich keine antikörperproduzierenden Plasmazellen. Kommt es aber im Rahmen von Entzündungsreaktionen zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, könnte die erhöhte Diffusion und der Übertritt von Plasmazellen die Symptomatik durch antagonistische Effekte der Antikörper auf Synapsen auslösen.

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Symptome

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen verursachen, die sich im Laufe der Zeit entwickeln können. Der Verlauf beginnt in vielen Fällen mit einer grippeähnlichen Prodromalphase und entwickelt sich innerhalb kurzer Zeit zu einem komplexen neuropsychiatrischen Krankheitsbild, beginnend zunächst häufig mit psychiatrischen Symptomen wie Verhaltensveränderungen, Wahnvorstellungen oder affektiven Symptomen. Im weiteren Verlauf treten fast immer neurologische Symptome hinzu, u. a. epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen, autonome Dysregulation und Bewusstseinsstörungen, die bei einigen Patienten eine intensivmedizinische Behandlung erfordern.

Psychiatrische Symptome

• Aggressivität
• Gemütsschwankungen
• Schlafstörungen
• Verhaltensveränderungen
• Wahnvorstellungen
• Affektive Symptome

Neurologische Symptome

• Epileptische Anfälle (Status epilepticus)
• Bewegungsstörungen (Dyskinesien)
• Autonome Dysfunktion (Blutdruckschwankungen, Rhythmusstörungen)
• Bewusstseinsstörungen
• Gedächtnisstörungen
• Kognitive Einschränkungen (Desorientierung, Amnesie, Konfabulationen)

Besondere Patientengruppen

Bis zu 40 % der betroffenen Patienten sind Kinder, die etwas häufiger als Erwachsene an Bewegungsstörungen und Sprachstörungen leiden. Nahezu alle Patienten zeigen zudem ausgeprägte Gedächtnisstörungen. Diese können, zusammen mit Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen, auch noch mehrere Jahre nach der Akutphase fortbestehen - selbst, wenn die neurologische Beeinträchtigung (modifizierte Rankin-Skala) nahezu vollständig zurückgegangen ist.

Diagnose

Die Diagnose der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis basiert auf einer Kombination von klinischen Befunden, bildgebenden Verfahren und Labortests.

Anamnese und klinische Untersuchung

Am Anfang steht ein ausführliches Gespräch (Anamnese) mit Ärztin oder Arzt. Warnhinweise für eine mögliche autoimmune Enzephalitis sind z. B. rasch progrediente Bewusstseinsstörungen, gestörtes Kurzzeitgedächtnis, Lethargie und Persönlichkeitsveränderungen. Besonders ein erstmaliger Status epilepticus ist verdächtig für eine autoimmune Genese.

Bildgebende Verfahren

• Magnetresonanztomographie (MRT): Auffälligkeiten im Bereich der Temporallappen in der Magnetresonanztomographie (MRT). MRT-Auffälligkeiten sind in der Regel unspezifisch, korrelieren nicht mit der klinischen Symptomatik (unspezifische kleine Läsionen der weißen Substanz in frontalen, parietalen und mesiotemporalen Arealen; gelegentlich Thalamus, Kleinhirn und Hirnstamm, seltener Basalganglien) und sind in der Akutphase nur bei ca. 25-50 % der Patienten nachweisbar. Quantitative Analysemethoden können jedoch im Langzeitverlauf eine Volumenminderung des Hippocampus und Veränderungen in der weißen Substanz mittels Diffusionsbildgebung nachweisen.
• Elektroenzephalografie (EEG): In der Elektroenzephalografie (EEG) zeigen sich ebenfalls Auffälligkeiten im Bereich der Temporallappen.

Liquordiagnostik

Entzündliche Veränderungen des Liquors sollten zur Bestimmung eines ausreichend weiten Spektrums an antineuronalen Antikörpern veranlassen. Im Liquor ist meist eine geringfügige Pleozytose nachweisbar, oligoklonale Banden können im Verlauf auftreten.

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Antikörpertests

Der Nachweis von NMDA-Rezeptor-Antikörpern im Serum oder Liquor ist entscheidend für die Diagnose. In Blut und Nervenwasser wird nach speziellen Antikörpern gegen Rezeptoren oder Eiweißstoffe auf der Oberfläche von Nervenzellen gesucht. Diese Autoantikörper attackieren und zerstören Nervenzellen im Gehirn.

Tumorsuche

Da viele Formen der Autoimmunenzephalitis paraneoplastisch auftreten, ist immer auch ein Tumorscreening indiziert.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch muss an infektiöse Enzephalitiden, insbesondere die HSV-Enzephalitis, gedacht werden. Dabei ist zu beachten, dass eine HSV-Enzephalitis in seltenen Fällen auch eine Autoimmunenzephalitis - v. a. anti-NMDAR-assoziiert - induzieren kann. Auch bei SARS-CoV-2-Infektionen wurde das Auftreten von Autoimmun-Enzephalitiden untersucht, jedoch keine signifikante Häufung gefunden. Weitere Differenzialdiagnosen sind Hirntumoren (insbesondere Temporallappen-Gliome), Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, metabolische Enzephalitiden und Hashimoto-Enzephalopathie.

Therapie

Das Ziel der Therapie ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion schnell zu stoppen. Eine frühe immunsuppressive Therapie verbessert den Outcome der Betroffenen unabhängig von der Genese. Die Behandlung sollte so früh wie möglich beginnen, um die besten Ergebnisse zu erzielen.

Immuntherapie

• Kortikosteroide: In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt. Eine immunsuppressive Therapie und/oder eine Plasmapherese führen zu einer Reduktion der Autoantikörper und Reduzierung der Symptomatik.
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG): Ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline.
• Plasmapherese: Eine Blutwäsche (Plasmapherese oder Immunadsorption) kann die schädlichen Antikörper aus dem Blutplasma filtern.
• Immunsuppressiva: Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid.

Tumorbehandlung

Bei Tumor-assoziierten Formen ist natürlich auch die Tumor-Op notwendig. Die neuen Therapieansätze in der Tumortherapie zur Aufhebung der Immunzell-Anergie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren können dagegen in einzelnen Fällen zu einer Verstärkung oder Induktion von onkoneuronalen Autoantikörpern und damit Autoimmunreaktionen führen. Bei diesen Patient:innen sollte daher bei entsprechender Symptomatik an paraneoplastische Syndrome (PNS) gedacht werden.

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Supportive Maßnahmen

Zusätzlich zur Immuntherapie können supportive Maßnahmen erforderlich sein, um die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Dazu gehören:

• Antiepileptika: Zur Kontrolle von epileptischen Anfällen.
• Psychopharmaka: Zur Behandlung von psychiatrischen Symptomen wie Angst, Depressionen und Psychosen.
• Physiotherapie: Zur Verbesserung der motorischen Funktion und Koordination.
• Ergotherapie: Zur Verbesserung der Alltagsfähigkeiten.
• Logopädie: Zur Behandlung von Sprach- und Kommunikationsstörungen.

Prognose

Die Prognose der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist im Allgemeinen gut, insbesondere wenn die Behandlung frühzeitig begonnen wird. Viele Patienten erholen sich vollständig oder haben nur geringeRestbeschwerden. Dennoch behalten einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden.

Langzeitfolgen

Auch wenn die Therapie häufig gut anschlägt, kann sich die Genesung über einen Zeitraum von mehreren Monaten hinziehen. Kurz- und Langzeitgedächtnisdefizite können auch noch Jahre nach einer LGI1-Enzephalitis bestehen bleiben. Neben einem selektiven Volumenverlust im Hippokampus finden sich auch Veränderungen in der Konnektivität funktioneller Netzwerke. Obwohl initial vor allem der mediale Temporallappen betroffen ist, können durch pathologische Langzeitveränderungen der intrinsischen Netzwerkorganisation im fMRT auch andere Hirnbereiche funktionell betroffen sein.

Rezidive

In einigen Fällen kann die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis rezidivieren. Daher ist eine langfristige Überwachung und Behandlung erforderlich.

Fazit

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine wichtige Ursache für Enzephalitis, die mit einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen einhergehen kann. Eine frühe Diagnose und Behandlung sind entscheidend für eine gute Prognose. Die Behandlung umfasst in der Regel Immuntherapie und supportive Maßnahmen. Die Forschung auf dem Gebiet der Autoimmunenzephalitiden schreitet stetig voran, was zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten führt.

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