Einführung
Die Funktion noradrenerger Kerne im Hirnstamm, insbesondere des Locus coeruleus (LC), spielt eine entscheidende Rolle bei verschiedenen kognitiven und physiologischen Prozessen. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Funktionen des noradrenergen Systems, seine Bedeutung für die kognitive Leistungsfähigkeit im Alter und die potenziellen therapeutischen Ansätze zur Steigerung der neuronalen Ressourcen.
Das noradrenerge System und der Locus coeruleus
Der Locus coeruleus (LC) ist eine kleine Hirnstruktur tief im Hirnstamm, die als Hauptquelle der Noradrenalin (NA)-Modulation im Gehirn dient. Eine Kernfunktion des LC besteht darin, die Verarbeitung (emotional) salienter Ereignisse zu unterstützen. Innerhalb des LC-NA Netzwerkes kann eine Erhöhung extrazellulären NAs durch LC-Aktivierung die neuralen Ressourcen über die Aktivierung von α- und ß-Adrenorezeptoren zum Beispiel im präfrontalen Kortex und Hippocampus erhöhen, um das Arbeitsgedächtnis und das episodische Gedächtnis salienter Ereignisse zu unterstützen.
Noradrenalin und seine Wirkung
Noradrenalin (NA) ist ein Monoamin-Neurotransmitter, der durch geringfügige Veränderung einer Aminosäure in den Nervenzellen entsteht. Die Begriffe cholinerge, noradrenerge, serotonerge, dopaminerge usw. Neurone repräsentieren Komponenten von Neurotransmittersystemen, die meist in umschriebenen Regionen des Nervensystems lokalisiert sind. Die Lage der NTM-produzierenden Neurone ist recht spezifisch, der Verlauf der Axone und deren Verbreitungsgebiet unterschiedlich, aber meist sehr komplex.
Funktionelle Konnektivität und NA-Modulation
Eine Stärkung des LC-NA-Systems kann die kognitive Leistung steigern, indem die funktionelle Konnektivität von Gehirnregionen neu organisiert wird, die an bestimmten kognitiven Prozessen beteiligt sind. Beispielsweise hat sich gezeigt, dass pharmakologische Erhöhungen von NA die Konnektivität zwischen frontalen und parietalen Regionen während einer visuellen Aufmerksamkeitsaufgabe unterstützen.
Bedeutung des LC-NA-Systems im Alter
Die Intaktheit des noradrenergen Locus coeruleus (LC-NA) Systems im Gehirn ist ein wichtiger Faktor zum Erhalt der kognitiven Fähigkeiten im Alter. Es muss jedoch noch untersucht werden, ob eine pharmakologische Modulation des LC-NA-Systems oder kognitive Trainingsinterventionen, die auf einer Steigerung der Noradrenalin (NA)-Funktion abzielen, einen kognitiven Rückgang im Alter verhindern können.
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Potenzial zur Steigerung neuronaler Ressourcen
Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, zu untersuchen, ob das NA-System verborgenes Potenzial zur Steigerung der neuronalen Ressourcen im Alter bietet. Dies wird erreicht, indem die NA-Funktion pharmakologisch erhöht wird, sowie durch das Training bestimmter kognitiver Funktionen, von denen bekannt ist, dass sie das LC-NA-System rekrutieren. Unser Ziel ist es, die Bewertung kognitiver und physiologischer Veränderungen auf bekannte neurophysiologische Wirkungen von NA-Funktionssteigerungen (z. B. in Bezug auf eine erhöhte funktionelle Aktivität / Konnektivität) zuzuschneiden und die funktionellen Auswirkungen eines pharmakologisch oder durch kognitives Training gesteigerten NA-Spiegels im Kontext einer facettenreichen Bewertung interindividueller Unterschiede in der Integrität des LC-NA-Systems zu untersuchen.
Langfristige Perspektive
Die langfristige Perspektive dieses Projekts besteht darin, zu untersuchen, ob die In-vivo-Charakterisierung des LC-NA-Systems Personen mit erhoehter neuronaler ressource im höheren Alter identifizieren kann und ob Interventionen zur Erhöhung des NA-Spiegels klinischen oder Risikopopulationen im Alter zugute kommen können. In Zukunft wollen wir deshalb auch unser Verständnis der LC-vermittelten Plastizität in Zielbereichen von LC-Projektionen erweitern, einschließlich des Verständnisses der Rolle der LC-vermittelten Dopaminfreisetzung und der Mechanismen, die die LC-Aktivierung regulieren. Wir wollen hierbei auch mit durch Ultrahochfeld-MRT untersuchen, wie die Verstärkung der noradrenergen Modulation die Aktivierung unterschiedlicher kortikaler Schichten beeinflusst.
Neurophysiologische Aspekte des noradrenergen Systems
Die Neurotransmittersysteme sind als ein phylogenetisch sehr altes System aufzufassen, das aus einer recht bescheidenen Anzahl von Nervenzellkörpern besteht. Bei der Ratte z.B. liegt sie in der Grössenordnung von nur einigen 10000 Zellen. Im LC der Ratte, wo ca. 60 % der NE-Neurone liegen, sollen nur etwa 1500 NE-Zellen gelegen sein. Aus diesem diskreten Ursprungsgebiet leitet sich ein aussergewöhnlich grosses umfängliches Verzweigungsgebiet (der Neutrotransmitter-transportierenden Axone) ab. Je nach der Art des beteiligten Neurotransmitters werden entweder sehr umschriebene subcorticale und corticale Areale - wie z.B. durch das serotoninerge und das dopaminerge System - oder z.B.
Noradrenerge Neurone im Hirnstamm
Die Noradrenalin (NE)-produzierenden Zellen liegen (fast ausschließlich) im unteren Hirnstamm. Obgleich die Gesamtzahl der NE-produzierenden Zellen im Gehirn nur einige Tausend beträgt, umfaßt ihr Projektionsgebiet das gesamte Gehirn und Rückenmark. Die Aufgaben dieses Systems sind bis heute nicht klar. Einige noradrenerge Fasern enden an kleinen Blutgefäßen und Kapillaren innerhalb des Gehirns, woraus eine mögliche Rolle bei der Regulation des zerebralen Blutstromes abzuleiten ist. Möglicherweise stellt das zentrale noradrenerge System auch einen Bestandteil des aufsteigenden aktivierenden retikulären Systems (ARAS) dar und absteigende Fasern aus dem Ncl. coeruleus zum Rückenmark beteiligen sich möglicherweise an der Bewegung.
Adrenerge Zellgruppen
Adrenalin: Die adrenergen Zellgruppen umfassen nuir wenige Zellen. Ihre Funktion noch weitgehend ungeklärt. Eine Zellgruppe (CA1) befindet sich im ventrolateralen Myelencephalon und erstreckt sich zwischen unterem Olivenkomplex und dem Ncl. reticularis lateralis. Aus ihm entwickeln sich aufsteigende Verbindungen, die im sog. ventralen NE-Bündel über die Formatio reticularis, der Area tegmenti ventralis in die laterale Hypothalamusregion führen. Diese Verbindungen steuern den Ncl. paraventricularis und Ncl. dorsomedialis hypothalami an. Über den Ncl. paraventricularis üben diese Fasern einen Einfluß auf die Oxytozin- und Vasopressinsekretion aus; über den Ncl. Andere Zellgruppen (CA2 und CA3) befinden sich in der Nachbarschaft vom Ncl. solitarius, sowie eingestreut zwischen den Bündeln des Fc. longitudinalis medialis. Sie üben wahrscheinlich über den Ncl. solitarius und Ncl.
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Die Rolle anderer Neurotransmittersysteme
Das Zentralnervensystem verfügt über mehrere weitverzweigte Netzwerke von Neuronen, die unter Verwendung spezifischer Neurotransmitter den Aktivitätsgrad des Kortex und subkortikaler Areale steuern können. Wachen, Schlafen und Arousal sind aktiv regulierte Zustände des Zentralnervensystems, die unter Kontrolle unterschiedlicher Neurotransmittersysteme stehen.
Schlafbezogene Neurotransmitter
Schlaffördernde Neurotransmitter sind unter anderem Adenosin, GABA (Gamma-Aminobuttersäure) und Serotonin sowie die Peptide Cortistatin, Dynorphin, Endorphin, Enkephalin, Galanin, GRH und Somatostatin. Aktivierende Neurotransmitter sind Acetylcholin, Dopamin, Glutamat, Histamin, Noradrenalin sowie die Peptide CRH, Hypocretin (Orexin), Neurotensin, Substanz P, TRH und VIP (vasoaktives intestinales Peptid).
Serotonin und seine Funktion
Serotonin erzeugt ein allgemeines Wohlbefinden bis hin zum freudigen Hoch. Serotonin spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Schlafrhythmus. Serotonerge Ursprungskerne liegen vor allem in den Raphe-Kernen des Hirnstamms, d.h. im Mittelhirn, der Pons und der Medulla oblongata. Serotonin wirkt auf verschiedenste Prozesse modulierend ein und interagiert mit anderen Neurotransmittern (Acetylcholin, Dopamin, GABA, Glutamat, Opioide). Es reguliert zahlreiche vegetative Prozesse wie den Schlaf, die Nahrungsaufnahme, die Sexualität, die Körpertemperatur, hormonelle Aktivitäten und den Blutdruck.
Dopamin und seine Bahnen
Neurone, die Dopamin als Neurotransmitter benutzen, ziehen in relativ klar abgrenzbaren Projektionsbahnen durch das Gehirn. Das nigrostriatale System entspringt der schwarzen Substanz (Substantia nigra) im Mittelhirn und zieht zum dorsalen Striatum (Caudatus-Putamen). Es spielt eine bedeutende Rolle in der Ausführung von Bewegungen (Parkinson ist z.B. Das mesolimbocorticale System nimmt seinen Ursprung hauptsächlich im ventralen tegmentalen Areal (VTA). Es projiziert zu limbischen Arealen, wie dem Nucleus accumbens, der Amygdala und dem Hippocampus, sowie zum Stirnhirn (frontalem Cortex).
GABA als inhibitorischer Neurotransmitter
GABA gilt als der im menschlichen Gehirn stärkste und weitest verbreitete inhibitorische NTM. Etwa 30-40% aller zerebralen Rezeptoren sind GABA-Rezeptoren. Die NTM-Rezeptor-Interaktion verbessert die Ionenleitfähigkeit der postsynaptischen Membran für Chloridionen. Der verstärkte Cl--Influx hyperpolarisiert die postsynaptische Membran und hemmt die Impulsweiterleitung. Benzodiazepine (Tranquilizer) potenzieren diese Wirkung.
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Zusammenspiel der Neurotransmittersysteme
Die NTM-Systeme können nur in ihrer Wechselbeziehung zueinander verstanden werden können. Die Stimulation des aufsteigenden DA-Systems leitet offenbar einen "Aktivierungskomplex" ein, deren in engem Zusammenhang zu nahrungsbezogenen Stimuli steht. Die Aktivierung beider genannter Systeme bewirkt eine Veränderung des Verhaltensmusters, die gewährleisten soll, dass die auf Befriedigung drängenden, im wesentlichen auf Nahrungsaufnahme bezogenen, Stimuli auch tatsächlich befriedigt werden (damit durch Stabilisierung von Entwurfs- oder Ausführungsprogrammen eine organisatorische Erleichterung geschaffen wird). Das serotoninerge (5-HT-) System übt offenbar hemmende Impulse auf das motorische Verhalten aus und vermittelt möglicherweise einige der Unterdrückungsmechanismen auf aversive Reize.
Pharmakologische Modulation
Pharmakotherapie bei Morbus Parkinson/Carbidopa, MAO-B-Hemmern und Dopaminagonisten, die die dopaminerge Aktivität wiederherstellen. Antidepressiva: Medikamente, die ursprünglich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt wurden. Basierend auf der Theorie des Neurotransmitter-Ungleichgewichts versuchen Antidepressiva, die Stimmung zu beeinflussen, indem sie die Spiegel spezifischer Neurotransmitter im Gehirn verändern. Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRI) und ähnliche Antidepressiva) und mehrere andere eingeteilt werden. Antidepressiva sind als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Angststörungen und Major Depression (MDD) indiziert. Das therapeutische Ansprechen auf Antidepressiva dauert 2-4 Wochen und der volle Nutzen wird erst nach bis zu 8 Wochen sichtbar. Antipsychotika (Neuroleptika): Arzneimittel zur Behandlung psychotischer Störungen und zur Linderung von Unruhe, Manie und Aggression. Antipsychotika werden in Antipsychotika der 1. Generation und atypische oder 2. Generation Antipsychotika unterteilt. Beide Medikamentenklassen wirken auf Dopaminrezeptoren. Benzodiazepine: Medikamente, die auf den GABAA-Rezeptor einwirken, um inhibitprische Wirkungen auf das ZNS zu erzeugen. Benzodiazepine potenzieren die GABA-Aktivität. Sie haben anxiolytische, muskelrelaxierende, hypnotische, sedierende und krampflösende Eigenschaften und werden im Allgemeinen nicht für die Langzeitanwendung empfohlen, da Personen eine physiologische und psychologische Abhängigkeit entwickeln können.
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