Schmerzen sind ein häufiges und oft unterschätztes Symptom bei Morbus Parkinson. Sie können die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen und werden häufig nicht adäquat diagnostiziert und behandelt. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der Schmerzbehandlung bei Parkinson, insbesondere den Einsatz von Opioidanalgetika.
Schmerzen bei Morbus Parkinson: Ein unterschätztes Problem
Die Prävalenz von Schmerzen bei Parkinson-Patienten wird in der Literatur mit 40-85 % angegeben. Chronische Schmerzen von mehr als sechs Monaten Dauer gaben 61 % der Patienten an, Schmerzattacken in den letzten vier Wochen 79 %, davon gut die Hälfte als mehrmals täglich auftretend. Neben den motorischen Symptomen der Parkinsonerkrankung sind Schmerzen wesentlich für Einschränkungen der Lebensqualität verantwortlich. Die Schmerzsymptomatik beginnt bereits früh im Krankheitsverlauf und nimmt mit fortschreitender Erkrankung zu.
Viele Patienten verbinden die Schmerzen nicht mit dem Parkinson-Syndrom und geben sie daher beim Arztgespräch nicht an. Etwa zwei Drittel der Patienten glaubten zwar, dass der Morbus Parkinson den Schmerz unter anderem wegen Fehlhaltungen verstärke, nicht aber, dass er die Ursache für die Schmerzen sei. Erste Anlaufstelle für die Beschwerden ist daher der Orthopäde.
Arten von Schmerzen bei Parkinson
Die häufigsten mit Parkinson-assoziierten Schmerztypen sind muskuloskelettale Schmerzen (Häufigkeit 45-75%) und dystone Schmerzen (Häufigkeit 10-70%). Eine detaillierte Betrachtung der Prävalenz von Parkinson-assoziierten Schmerzen hat gezeigt, dass Motorfluktuationen unabhängig von Alter der Patientinnen, Krankheitsstadium oder der -dauer ein Prädiktor für Schmerzen sind. Am häufigsten ist bei Parkinsonpatientinnen der nozizeptive Schmerz (55%), gefolgt vom noziplastischen Schmerz (22%) und vom neuropathischen Schmerz (16%).
Mit den motorischen Fluktuationen ändert sich der Schmerz in seiner Frequenz und Intensität. So geht das morgendliche Off mit frühmorgendlichem Schmerz und «Beginning of dose»-Schmerz einher. Darüber hinaus leiden die Patient*innen an «End of dose»-Schmerzen, «Wearing-off»-Schmerzen, Schmerzen während der Off-Periode sowie Peak-Dose-Schmerzen. Generell kommen Schmerzen im motorischen Off häufiger vor und sind schwerer. Dabei sind muskuloskelettale Schmerzen und Fluktuations-assoziierte Schmerzen wie dystone Schmerzen oder Dyskinesie-assoziierte Schmerzen am häufigsten.
Lesen Sie auch: Parkinson-Medikamente: Was Sie beachten müssen
Schwierigkeiten bei der Schmerzerfassung
Die Schmerzerfassung und -differenzierung bei Parkinson ist schwierig. Zum einen würden Patienten ihrem Neurologen Schmerzen oft verschweigen, auch wenn diese häufig und stark seien, erläuterte Jost. Denn sie bringen die Schmerzen nicht mit ihrer Erkrankung in Zusammenhang, zumal oft der Rücken betroffen ist. Ein weiteres Hindernis für die Schmerzerfassung sei, dass es keine geeigneten Schmerzskalen gebe. Die King’s PD Pain Scale habe sich zwar etabliert, eigne sich aber nicht für Schmerztherapeuten, da sich die sieben Domänen überschneiden und die Fragen unspezifisch seien. Ähnlich problematisch sei die Einteilung von Parkinsonschmerzen nach Ford.
Therapieansätze
Die Schmerztherapie bei Parkinson ist unspezifisch und berücksichtigt die speziellen Erfordernisse von Parkinsonpatienten oft nicht ausreichend. In Schritt 1 sollten die Dopaminagonisten optimal eingestellt, dann Physiotherapie verordnet werden. Unabhängig davon, ob es sich bei einem Parkinson-assoziierten Schmerz um einen nozizeptiven, noziplastischen oder neuropathischen Schmerz handelt, steht eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation, möglichst über 24 Stunden, im Zentrum der Therapie, um auch die Nacht und den frühen Morgen abzudecken. Zusätzlich können je nach Schmerzdomäne Analgetika wie NSAR, Antidepressiva, Opioide oder Physiotherapie beim nozizeptiven Schmerz und Pregabalin, Antidepressiva, Opioide und Physiotherapie beim neuropathischen Schmerz eingesetzt werden.
Etwa die Hälfte der Parkinsonpatienten nimmt laut Jost Analgetika, drei Viertel erhalten irgendeine Schmerztherapie, darunter Physiotherapie, Massagen und Rehamaßnahmen. Die Wirkung halte oft aber weniger als vier Wochen an.
Opioidanalgetika in der Schmerztherapie
Opioide gehören zu den starken Schmerzmitteln, wirken zentral und wurden jahrelang fast ausschließlich bei Tumorschmerzen eingesetzt. Das hat sich geändert: Immer mehr Ärzte verschreiben Wirkstoffe wie Tramadol, Oxycodon und Fentanyl auch bei anderen Indikationen. Mittlerweile ist der Anteil der Opioid-Verordnungen für Nicht-Tumorschmerzen höher als der Anteil, der innerhalb einer Krebstherapie verordnet wird - er liegt bei rund 70 Prozent, so die Deutschen Schmerzgesellschaft. Von diesem Anteil erhalten 1 Prozent der Patienten die Medikamente langfristig. Als langfristig ist eine mindestens dreimalige Verordnung eines Opioides innerhalb eines Jahres zu verstehen.
Der Nutzen von Opioiden in der Schmerztherapie bei Morbus Parkinson wird erstmals von Mundipharma speziell für die Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und retardiertem Naloxon (Targin) in einer multizentrischen, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studie geprüft.
Lesen Sie auch: Die Stadien der Parkinson-Krankheit erklärt
Oxycodon/Naloxon (OXN PR; Targin®)
Die analgetische Wirkung eines retardierten Oxycodon/Naloxon-Präparats (OXN PR; Targin®) bei starken Parkinson-assoziierten Schmerzen wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, an der Patienten mit mittlerer bis schwerer Parkinson-Erkrankung (Schweregrad II-IV nach Hoehn & Yahr) teilnahmen. Einschlusskriterium waren starke Schmerzen (≥6 Punkte auf der numerischen Rating-Skala [NRS; 0=kein Schmerz bis 10=maximal vorstellbarer Schmerz]). Mit einer mittleren Schmerzdauer von 3,4 Jahren und einem mittleren Schmerzwert von 7,3 litten die Patienten unter chronischen, starken Schmerzen.
Sie erhielten zusätzlich zur laufenden Parkinson-Medikation entweder über 16 Wochen OXN PR (Titration auf ≤20 mg/10 mg, 2-mal täglich; n=93) oder Placebo (n=109). In der OXN-PR-Gruppe nahm der Schmerz-Score in den Wochen 1 bis 12 kontinuierlich ab, mit einem statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo in den Wochen 4, 8 und 12 (p≤0,021). Der Schmerz-Score nahm in der maßgeblichen 16. Woche wieder leicht zu, sodass der Behandlungsunterschied gerade nicht mehr das geforderte Signifikanzniveau erreichte (p=0,058). Die Studie konnte nicht den vordefinierten primären Endpunkt erreichen.
Wurden bei der Analyse nur die Patienten einbezogen, die tatsächlich bis zum Ende behandelt wurden (Per-Protocol-Population), ergab sich auch in Woche 16 ein signifikanter Behandlungsunterschied (p=0,01). Auch hatten in Woche 16 unter OXN PR signifikant mehr Patienten mit einer Schmerzlinderung von ≥30% auf die Therapie angesprochen als unter Placebo (48% vs. 34%, p=0,021). Die Verminderung der Schmerzen war durchweg signifikant für schwere muskuloskelettale Schmerzen und starke nächtliche Schmerzen (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -2,34 vs. -1,52; p=0,023 und -2,82 vs. -1,55; p=0,010). Bei der Verbesserung des patientenbezogenen Gesamteindrucks (PGI-I) in Woche 16 gab es in der OXN-PR-Gruppe mit 38% signifikant mehr Responder als in der Placebo-Gruppe mit 27% (p=0,022). In absoluten Zahlen beurteilten 33/88 Patienten in der OXN-PR-Gruppe ihren Zustand als „viel“ oder „sehr viel“ besser und in der Placebo-Gruppe 28/105.
Eine kleine, offene Studie, die unabhängig von der Herstellerfirma monozentrisch in Italien durchgeführt wurde, zeigte für Wirksamkeit und Verträglichkeit von OXN PR vergleichbare Ergebnisse. Hierbei erhielten 16 Parkinson-Patienten mit mittelstarken bis starken chronischen Schmerzen über acht Wochen als Analgetikum die niedrigste Wirkstärke von OXN PR (1-mal täglich 5 mg/2,5 mg in der ersten Woche; 2-mal täglich 5 mg/2,5 mg OXN PR über die restliche Studiendauer). Den primären Endpunkt einer Schmerzreduktion ≥30% in Woche 8 erreichten neun Patienten. In dieser Studie wurde eine Verbesserung der Darmfunktion durch OXN PR berichtet.
Wirkungsmechanismus
Der Opioid-Antagonist Naloxon verhindert die unerwünschte Bindung des Opioid-Agonisten Oxycodon im Darm und wird anschließend rasch ausgeschieden. So wird einer Opioid-induzierten Obstipation entgegengewirkt, während die analgetische Wirkung von Oxycodon im ZNS erhalten bleibt.
Lesen Sie auch: Überblick zur Dopamin-Erhöhung bei Parkinson
Verträglichkeit
Die nichtmotorische Beurteilungsskala NMSS zeigte keine negativen Effekte von OXN PR im Vergleich zu Placebo auf die gastrointestinale Funktion. Das ist relevant, weil Parkinson-Patienten krankheitsbedingt oft unter Obstipation leiden. In der Studie wurde lediglich eine leicht erhöhte Obstipationsrate beobachtet, ansonsten wurden keine weiteren Unterschiede bei den Nebenwirkungen zwischen den beiden Gruppen festgestellt.
Wichtiger Hinweis zur Dosierung
Die Zweitlinientherapie nach Versagen der dopaminergen Therapie ist Oxycodon/Naloxon (Targin® Retardtabletten). Die Dosierung mit initial zweimal täglich 5 mg Oxycodon ist niedrig. Der Referent warnte vor einem häufigen Fehler: die Tablette mit der 12-Stunden-Retardgalenik nur alle 24 Stunden zu geben. Dann entstehe kein Steady-state und der Patient erlebe jeden Tag einen Opioid-Entzug.
Weitere Opioide
Neben Oxycodon werden auch andere Opioide wie Tramadol und Fentanyl zur Schmerzbehandlung bei Parkinson eingesetzt. Die Anwendung von Opioiden bei chronischen Rücken- und Atrhoseschmerzen über mehr als vier Wochen sollte nicht erfolgen. Innerhalb dieser Indikationen wurde eine Langzeitanwendung konsensbasiert weiter eingeengt. Nur wenn ein erforderlicher Gelenkersatz nicht möglich oder vom Patienten nicht gewünscht ist, sollten Opioide dauerhaft angewendet werden. Das gilt auch für Personen, bei denen ein Einsatz von NSAID kontraindiziert ist oder andere Analgetika wirkungslos sind.
Risiken und Nebenwirkungen
Die Kombination von zentral wirksamen Schmerzmitteln mit Tranquilizern sollte aufgrund der entstehenden Nebenwirkungen und des Abhängigkeitspotentials nicht erfolgen. In einer US-Studie war die kombinierte Einnahme der beiden Wirkstoffklassen im Vergleich zu einer Monolangzeittherapie mit Opioiden mit einem erhöhten Risiko für eine Vorstellung in der Notaufnahme wegen einer Überdosierung assoziiert.
Bei Medikamentenübergebrauch kann rasch ein induzierter Kopfschmerz entstehen. Die S1-Leitlinie zum Spannungskopfschmerz stellt, dass retrospektive Analysen von Patienten mit täglichem Kopfschmerz, die opioidhaltige Analgetika erhielten, zeigen, dass die Mehrzahl der Patienten entweder wegen Wirkungslosigkeit oder nicht zu tolerierender Nebenwirkungen die Therapie abbrachen.
Pharmakologische Besonderheiten bei Parkinson-Patienten
Besonderheiten in diesem Bereich beginnen bei Parkinson-Patienten schon in der Mundhöhle: in den ersten Krankheitsjahren ist es die Mundtrockenheit, in den späteren Phasen der vermehrte Speichelfluss, welcher die Aufnahme von Medikamenten beeinflussen kann. Bei vorherrschender Mundtrockenheit sollten alle Medikamente mit mindestens 200 ml Flüssigkeit eingenommen werden. Sonst besteht die Gefahr, dass diese über Stunden in der Mundhöhle, im Rachen oder in der Speiseröhre hängen bleiben und nicht zur Wirkung kommen. Bei Schluckstörungen Wasser ohne Kohlensäure oder Kamillentee verwenden, Kaffee, schwarzen Tee und Fruchtsäfte jedoch meiden. Die Einnahme L-Dopa-haltiger Medikamente mit Milch, Molke, Quark und Joghurt ist wegen dem hohen Eiweißgehalt verboten.
Parkinson krankheitsbedingt verzögert, hat aber Einfluss auf den zeitlichen Eintritt des L-Dopa-Effektes. Eine raschere Aufnahme kann man zum einen durch die Verabreichung von L-Dopa in gelöster Form erreichen, zum anderen durch Anregen der Magentätigkeit, z.B. durch das Medikament Domperidon. Diese langsame Magenentleerung führt bei einigen Patienten übrigens zu Übelkeit und Brechreiz, da Dopamin im Körper (außerhalb des Gehirns) den Blutdruck senkt und das Brechzentrum anregt. Damit diese Nebenwirkungen nicht auftreten, wird ebenfalls Domperidon verabreicht, um durch den schnellen Weitertransport von L-Dopa in die Blutbahn und in das Gehirn die sogenannten peripheren (im Körper) Nebenwirkungen, die ganz und gar nicht erwünscht sind, so gering wie möglich zu halten oder ganz zu vermeiden.
L-Dopa kann nicht im gesamten Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden, sondern nur in einem begrenzten Abschnitt im Dünndarm (Absorptionsfenster). Darüber hinaus muss es aus der Schleimhaut des Dünndarms über ein aktives Transportsystem in die Blutbahn transportiert werden. Auch Eiweiße aus der Nahrung (Fisch, Fleisch, Käse etc.) gelangen so in das Blut. Nimmt man L-Dopa zum oder nach dem Essen ein, so kommt es an der Dünndarmschleimhaut zu einem Streit um das Transportsystem.
Um dies zu vermeiden, sollte die Aufnahme von L-Dopa-Präparaten mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit erfolgen. Diese 30 Minuten benötigt das Medikament, um in den Magen und in den Dünndarm zu gelangen, von dort ins Blut und in das Gehirn. Jetzt kann der Patient essen, denn es gibt keinen Streit mehr um das Transportsystem. Falls es trotz Einhalten dieser Regeln zu einer Wirkungsabschwächung der Medikamente nach dem Mittagessen kommt, so sollte die Hauptmahlzeit auf den Abend verschoben werden, um eine ausreichende Beweglichkeit in den Nachmittagsstunden zu gewährleisten.
Einige Patienten nehmen Medikamente zur Ansäuerung des Urins ein, um Infektionen in der Blase vorzubeugen. Eines dieser Medikamente - Methionin - ist ebenfalls ein Eiweiß und kann, genau wie Eiweiß aus der Nahrung, zu einer Wirkungsabschwächung von L-Dopa führen. Methionin sollte deshalb möglichst nicht verwendet werden. Entzündungen der Magen-Darm-Schleimhaut, z.B. durch den bekannten Magenkeim Helicobacter pylori, können zu einer verminderten Aufnahme von L-Dopa führen. Unklare Magenbeschwerden sollten deshalb immer untersucht werden, bei Nachweis einer Entzündung der Magenschleimhaut oder des oberen Dünndarms sollten diese behandelt werden.
Die Ausscheidung von Medikamenten erfolgt entweder über den Darm oder über die Nieren. Parkinson-Patienten leiden häufig unter einer Verstopfung. Macrogol Beutel haben sich in der Behandlung der Parkinson-bedingten Verstopfung bewährt, Interaktionen sind nicht bekannt. Bei Neueinstellung auf einen COMT-Hemmer (Durchfall als Nebenwirkung möglich) sollte die Macrogoldosis vorsorglich reduziert werden.
Interaktionen mit anderen Medikamenten
Unter Wechselwirkungen zwischen Medikamenten (Interaktionen genannt) versteht man eine gegenseitige Beeinflussung ihrer Wirkung und/oder Verträglichkeit. Sie können auftreten, wenn zwei oder mehr Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden, wobei das Risiko mit der Anzahl der eingesetzten Mittel steigt. Kombiniert man zwei oder mehr Medikamente miteinander, so kann es durch gegenseitige Beeinflussung zu einer verstärkten Wirkung bis hin zur Vergiftung (Intoxikation) oder zu einer Wirkungsabschwächung bis hin zum völligen Wirkverlust kommen. Ebenso wie Arzneimittel können auch Nahrungs- und Genussmittel die Aufnahme eines Medikamentes, seinen Weg durch den Körper und/oder seine Ausscheidung verändern.
Es verbieten sich bei M. Parkinson Medikamente, welche diese Dopamin-Bindungsstellen im Gehirn besetzen und dadurch die Aufnahme von Dopamin einschränken oder verhindern. Neuroleptika Beispiele: Alle Vertreter dieser Wirkstoffgruppe sind kontraindiziert mit Ausnahme von Clozapin und Quetiapin. In diese Gruppe gehört auch Fluspirilen, welches häufig gegen Angstzustände als i.m. Zwischen der Einnahme von L-Dopa und Eisenpräparaten muss ein Abstand von 2 Stunden eingehalten werden.
Benserazid
Benserazid ist der zweite Wirkstoff in vielen L-Dopa-Präparaten und hemmt das Enzym Dopa-Decarboxylase, welches das eingenommene L-Dopa bereits im Körper abbauen würde, bevor es ins Gehirn gelangt. Benserazid wird deshalb Decarboxylase-Hemmer genannt. Es sorgt dafür, dass von dem eingenommenen L-Dopa mehr ins Gehirn kommt. Ein typischer Vertreter eines L-Dopa/Benserazid Präparates ist Madopar® (und alle Nachfolgepräparate). Benserazid kann als unerwünschte Nebenwirkung Durchfall auslösen.
Carbidopa
Der zweite Decarboxylasehemmer ist Carbidopa. Das erste L-Dopa/Carbidopa-haltige Präparat war Nacom®. Carbidopa führt wesentlich seltener zu Durchfall.
COMT-Hemmer
Die Kombination mit Antidepressiva mit einer Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin birgt die Gefahr von Blutdruckkrisen. Die Kombination mit Eisenpräparaten führt zur Bildung von Chelaten (siehe L-Dopa).
Pramipexol
Bei der Kombination von Pramipexol mit beruhigenden Arzneimitteln oder Alkohol ist wegen dem möglichen additiven Effekt zu erhöhter Vorsicht geraten. Pramipexol und Arzneimittel, welche ebenfalls über die Niere abgebaut oder ausgeschieden werden, können sich gegenseitig beeinflussen und zu einer reduzierten Ausscheidung und damit zu einem unerwünschten Anstieg der Wirkung führen.
Ropinirol
Ropinirol wird über eines der Leberenzyme (CYP1A2) abgebaut. Medikamente, die dieses Enzym in seiner Tätigkeit hemmen (Ciprofloxacin, Fluvoxamin) oder anregen (Omeprazol, Lansoprazol, Nikotin) können die Wirkung von Ropinirol erhöhen oder vermindern. Unter einer hochdosierten Östrogenbehandlung wurde ein Anstieg des Blutspiegels von Ropinirol beobachtet.
Amantadin
Amantadin darf nicht mit anderen Medikamenten kombiniert werden, welche ebenfalls eine Leitungsstörung am Herzen hervorrufen können (QT-Strecken-Verlängerung), z.B. Domperidon, Amiodaron, Sotalol, Opipramol, bestimmte Antibiotika. Die Kombination mit anderen Medikamenten, welche ebenfalls anticholinerg wirken, kann zu einer unerwünschten Verstärkung dieser Nebeneffekte führen. Amantadin kann zu einem Natriummangel im Blut (Hyponatriämie) führen.
tags: #opioidanalgetika #und #parkinson