Die Parkinson-Krankheit (PK), benannt nach ihrem Entdecker James Parkinson im Jahr 1817, ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung des Menschen. Allein in Deutschland sind mehr als 250.000 Menschen betroffen, und die Tendenz ist steigend. Die Forschung hat in den vergangenen Jahren zwar Fortschritte gemacht, doch vieles ist noch unklar. Um neue krankheitsmodifizierende Therapieansätze entwickeln zu können, die den Verlauf der PK abmildern oder stoppen, ist es von großer Wichtigkeit, die der Erkrankung zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln.
Symptome und Krankheitsverlauf
Erkrankte leiden unter einer generellen Verlangsamung der Bewegungsabläufe, einem Steifigkeitsgefühl der Muskeln und einem Zittern in Ruhe. Neben diesen klassischen motorischen Symptomen können weitere nicht-motorische Beschwerden wie Schlafstörungen, Depression, Panikattacken, verstärktes Schmerzempfinden, verlangsamtes Denken oder Geruchsempfindungsstörungen bereits in einer frühen Erkrankungsphase vorliegen. Etwa 25% der Parkinsonpatienten leiden bereits 10-15 Jahre vor Manifestation der klassischen motorischen Symptome an der sogenannten REM-Schlaf Verhaltensstörung (RBD), einer besonderen Störung des Traum-Schlafes. Patienten mit RBD agieren ihre Träume aus (normalerweise ist man während des Traumes unbeweglich). RBD stellt derzeit die spezifischste Vorstufe der PK dar. Menschen mit RBD besitzen ein 85%-iges Risiko in 15 Jahren die PK zu entwickeln. Die PK breitet sich mit zunehmender Erkrankungsdauer immer weiter im Gehirn der Betroffenen aus. Mit dem Fortschreiten der Hirnpathologie ist hierdurch meist eine progressive Zunahme der Symptomschwere über viele Jahre verbunden. Die derzeitige zumeist medikamentöse Therapie kann lediglich die Folgen der PK abmildern und die Schwere der Symptomatik reduzieren. Es besteht derzeit keine Therapiemöglichkeit, die den Krankheitsprozess im Gehirn der Patienten verlangsamen oder stoppen kann.
Innovative Forschungsansätze
Organoide: Künstliche Mittelhirne im Labor
Zur Erforschung der Parkinson-Erkrankung werden traditionell Tiermodelle und Zellkulturen herangezogen. Zunehmend wird an der Entwicklung von in vitro-Organsystemen, sogenannten „Organoiden“, gearbeitet. Dabei handelt es sich um dreidimensionale Zellkulturmodelle, die mithilfe von menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (IPS) auf einem elektronischen Chip erzeugt werden. Diese können biologische Prozesse von lebenden Systemen, zum Beispiel von Nervenzellen, widerspiegeln.
Das Vorhaben des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin in Tübingen ist Teil eines transnationalen Kooperationsprojektes. Im Vorhaben soll mithilfe dieses neuartigen in vitro-Ansatzes ein künstliches Mittelhirn-Organoid mit nahezu natürlichen Gewebeeigenschaften hergestellt werden. Hierzu werden patientenspezifische Zellen aus IPS-Linien von Parkinson-Erkrankten kultiviert. Ziel des Forschungsvorhabens ist die Entwicklung eines neuen in vitro-Ansatzes zur Untersuchung der Parkinson Erkrankung mittels patientenspezifischer Zellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS), die in einem neuartigen 3D Hydrogel-Microfluid-Kultursystem zur Ausbildung von Mittelhirn-Organoiden kultiviert werden.
Die "Organ-on-a-chip"-Technologie hat das vielversprechende Potenzial die in vitro/in vivo-Lücke zu überbrücken, indem sie im 3D Kultursystem nahezu native Gewebebedingungen für die Zellen bietet und ist somit als ein sehr bedeutender Fortschritt für die Diagnostik und Therapie anzusehen. Zurzeit hält das Konsortium 5 hiPSC Linien von Gesunden und 5 Zelllinien von Parkinson-Patienten mit der LRRK2 Mutation p.Gly2019Ser und deren isogene Kontrollen vor. Für das neuartige Organoiden-3D-Kultursystem werden weitere iPSC-Linien aus Parkinsonpatienten mit einer krankheitsauslösenden Mutation in Parkin (3 Patienten: Compound-Heterozygotie [exon2 del];[c.1083+1insG (Intron 9)]), DJ-1 (2 Patienten: homozygot. p.Val8Glufs*6 und homozygot. p.Pro158del), FBXO7 (2 Patienten: (homozygot. p.Arg498Stop und Compound-Heterozygotie [p.Thr22Met];[IVS7 +1 G/T] )(Di Fonzo et al, 2009)), SYNJ1 (2 Patienten: (hom. p.Arg258Gln) (Quadri et al, 2013), und SNCA (2 Patienten: (SNCA locus triplication)(Olgiati et al., 2015)) verwendet. Fibroblasten der Parkinsonpatienten werden nicht-integrativ im mRNA/miRNA Ansatz reprogrammiert und für die genetischen Parkinson-Erkrankungen werden isogene Kontrollzelllinien mittels CRISPR/Cas9 System (Wang et al., 2014) etabliert.
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Tiermodelle und Grundlagenforschung
Im Bereich der tierexperimentellen Forschung modellieren wir den Krankheitsprozess im Tiermodell nach und untersuchen die pathologischen Veränderungen der einzelnen Hirnareale mit immunhistochemischen und molekularbiologischen Ansätzen. Im Bereich der Grundlagenforschung liegt unser Augenmerk auf der Etablierung neuer Tiermodelle, um die Mechanismen der PK Entstehung zu untersuchen. Unsere Arbeitsgruppe arbeitet in diesem Bereich mit vielen internationalen Kooperationspartnern zusammen, um neue Krankheitsmodelle zu etablieren, die die vielen Facetten der PK widerspiegeln.
Mausmodelle für die Frühphase der Erkrankung
Bis heute ist unverstanden warum die PK bestimmte Nervenzellen im Gehirn befällt und andere wiederum ausgespart bleiben. Zudem ist unklar welche Eigenschaften einer Nervenzelle die Entstehung der Parkinsonpathologie unterstützen und welche Faktoren dieser Entstehung protektiv gegenüberstehen. Zusammen mit dem Krembil Institut der University of Toronto (Kanada) haben wir ein präklinisches Mausmodell etabliert, das diese Fragen adressiert und die frühen pathologischen Veränderungen der PK nachmodelliert.
Analyse des Ausbreitungsprozesses der PK
Die PK breitet sich in stereotypischer Art über Jahre im Gehirn erkrankter Patienten aus und zerstört so im Verlauf immer mehr Hirnregionen. Ein wesentliches Ziel derzeitiger Forschungsansätze ist es den Ausbreitungsmechanismus der Erkrankung zu verstehen, um hierdurch in einem nächsten Schritt neue Therapieoptionen zu entwickeln, die diesen und damit die Progression der Erkrankung verlangsamen oder stoppen können.
Frühe Diagnostik und Biomarker
Mithilfe video-assistierter Schlafableitung gelingt es, RBD zu diagnostizieren und so das prodromale Stadium der PK (10-15 Jahre vor ihrer Erstmanifestation) zu erkennen.
An der Uniklinik Köln werden Verfahren der molekularen Bildgebung eingesetzt, die eine Parkinson-Erkrankung mit Hilfe von „Biomarkern“ nicht-invasiv frühzeitig erkennen und verschiedene Erkrankungsformen unterscheiden können. Mittlerweile ist es mit Hilfe von spezifischen Biomarkern sogar möglich, die Erkrankung bereits viele Jahre vor dem Auftreten der charakteristischen motorischen Kernsymptome zu erkennen und zu diagnostizieren. In der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Uniklinik Köln, deren klinischer und wissenschaftlicher Schwerpunkt unter anderem die Diagnostik bei neurodegenerativen Erkrankungen ist, wird hierzu zum Beispiel eine Bildgebung des Dopamin-Systems durchgeführt. Die Arbeitsgruppe „Frühe und Atypische Parkinson-Krankheiten“ unter Leitung von Univ.-Prof. Thilo van Eimeren ist Teil der Spezialambulanz für Bewegungsstörungen der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Uniklinik Köln und hat das Ziel, Parkinson-Erkrankungen so früh wie möglich zu erkennen und somit frühe Gegenmaßnahmen zu ermöglichen.
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Hautbiopsie-Studie
Die pathologischen Veränderungen der PK betreffen nicht nur das Gehirn. Neben den charakteristischen Eiweißablagerungen in verschiedenen Hirnregionen finden sich solche Ablagerungen auch in peripheren Hautnerven. Die Frage ist, ob die Hautbiopsie ein sinnvolles Instrument zur Diagnostik des prodromalen und manifesten M. Parkinson ist. An drei bis vier Stellen (Oberschenkel-Außenseite, Rücken/Lendenwirbelsäule und Nacken/Schulterbereich) wird nach einer gründlichen Desinfektion eine örtliche Betäubung gesetzt. Mit einer Hautstanze wird anschließend schmerzfrei je ein Hautstück von 5 mm Durchmesser entnommen und die entstehende Wunde mit Steristrips und einem Pflaster versorgt. Sollte die Wunde stärker bluten, kann es notwendig sein, die Wunde mit einer Naht zuzunähen. Dies ist allerdings äußerst selten.
Augenbewegungsanalyse
Ziel der Untersuchung ist es, die Augenbewegungen bei gezielter Änderung der Blickrichtung während einer Sehaufgabe zu untersuchen. Die Muster der Augenbewegungen sollen bei verschiedenen Personengruppen miteinander verglichen werden. Studien deuten darauf hin, dass es bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen (wie z.B. der Parkinson-Krankheit) zu Veränderungen der Augenbewegungen kommt. Ziel der Studie ist zu untersuchen, ob sich die Bewegungsmuster der Augen bei Gesunden im Vergleich zu Patienten mit einer Parkinson-Krankheit oder einer REM-Schlafverhaltensstörung unterscheiden. Darüber hinaus möchten wir gerne in einem kurzen Test (ca. 10 Minuten) Ihre kognitive Leistungsfähigkeit untersuchen.
Magenbeweglichkeit
Die generelle Verlangsamung der Muskelbewegungen von Parkinsonpatienten betrifft nicht nur die Muskeln des Skelettapparates, sondern auch die Muskelzellen der inneren Organe wie die des Magens. Mittels spezieller magnetresonanztomografischer (MRT) Aufnahmen ist es unserer Gruppe gelungen charakteristische Veränderungen der Magenbeweglichkeit bei Parkinsonpatienten darzustellen. Derzeit untersuchen wir, ob die veränderte Magenbeweglichkeit als valider Messparameter dienen kann, um das Fortschreiten des Krankheitsprozesses im Vorstadium, d.h.
Mikrobiom-Studie
Der menschliche Darm enthält über 2 Kilogramm Bakterien, die für die Verdauung und unser Wohlergehen notwendig sind. Die Gesamtheit aller Bakterien in unserem Darm bezeichnet man als Mikrobiom. In Kooperation mit dem Zentrum für systemische Biomedizin der Universität Luxemburg ist es uns gelungen aufzuzeigen, dass sich die Zusammensetzung der Darmbakterien durch die PK deutlich verändert.
Bildgebende Verfahren
Die pathologischen Hirnveränderungen von an Parkinson erkrankten Patienten können durch radiologische Verfahren sichtbar gemacht werden. Durch eine Kooperation mit der Universität Groningen konnten wir mittels Fluoro-Deoxy-Glucose-Positronen-Emissions-Tomographie-Messungen Veränderungen der Stoffwechselaktivität im Gehirn von RBD Patienten nachweisen, die denen von Parkinsonpatienten sehr ähnlich sind.
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Neue Erkenntnisse zum Krankheitsursprung
Eine neue Studie chinesischer Forscher von der Universität Wuhan stellt die gängige Annahme infrage, dass die neurodegenerative Erkrankung ihren Ursprung ausschließlich im Gehirn hat. Stattdessen könnte ein anderes Organ eine entscheidende Rolle spielen: die Niere. Im Mittelpunkt der Untersuchung, die im Fachjournal „Nature Neuroscience“ veröffentlicht wurde, steht das Protein Alpha-Synuclein. Das wird seit Langem mit Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Wissenschaftler fanden nun Hinweise darauf, dass sich diese gefährlichen Klumpen auch in den Nieren ansammeln. Von dort wandern sie dann möglicherweise ins Gehirn.
Für ihre Analyse untersuchte das Team Gewebeproben von Menschen mit Parkinson und anderen sogenannten Lewy-Body-Erkrankungen. Auch bei diesen Erkrankungen spielen Alpha-Synuclein-Klumpen eine zentrale Rolle. Noch überraschender: Auch bei 17 von 20 Personen mit chronischer Nierenerkrankung, die keine Anzeichen neurologischer Störungen zeigten, wiesen die Forscher eine ähnliche Fehlfaltung des Proteins nach. In Tierversuchen zeigte sich ein ähnliches Bild. Mäuse mit gesunden Nieren konnten injizierte Alpha-Synuclein-Klumpen ausscheiden. Tiere mit geschädigten Nieren hingegen speicherten das Protein, das sich im weiteren Verlauf in ihrem Gehirn anreicherte. Als die Forscher die Nervenverbindungen zwischen Niere und Gehirn unterbrachen, stoppte dieser Transportweg. Eine Senkung des Alpha-Synuclein-Spiegels im Blut verringerte laut Studie ebenfalls die Schädigung im Gehirn.
Individualisierte Therapieansätze
Als Initiative der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Uniklinik Köln und in Zusammenarbeit mit niedergelassenen Fachärztinnen und Fachärzten sowie Fachkliniken und Rehabilitationszentren bietet das Kölner Parkinson Netzwerk seit 2012 eine zentrale Anlaufstelle für Betroffene. Ziel des Netzwerks unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Michael Barbe ist, durch eine enge Zusammenarbeit von beteiligten Ärztinnen und Ärzten und Parkinson-Expertinnen und -Experten eine nachhaltige und für die Menschen mit Parkinson spürbare Verbesserung von Krankheitssymptomen und Lebensqualität zu erreichen.
In einer Spezialambulanz für Bewegungsstörungen und Tiefe Hirnstimulation können sich Betroffene an der Uniklinik Köln individuell über Therapiemöglichkeiten informieren. Ein Schwerpunkt in der operativen Versorgung ist die Tiefe Hirnstimulation als Verfahren, das Betroffenen helfen kann, krankheitsbedingt unkontrolliertes Zittern oder Verkrampfungen des Körpers zu unterdrücken und nicht-motorische Symptome wie Schlafstörungen zu lindern und Medikamente zu reduzieren. Im Kölner Parkinson Netzwerk steht eine erfahrene Parkinson-Pflegekraft (Parkinson Nurse) zur Verfügung, die von Beginn an gemeinsam mit Betroffenen die Symptome, den Krankheitsverlauf und die Ziele der Therapie bespricht und ein individuelles Behandlungskonzept erarbeitet.
Wichtig für die langfristige Therapie von Parkinson-Patienten sind zusätzlich zur gezielten Physiotherapie auch ergänzende Bewegung und Sport. An der Uniklinik Köln können Betroffene nicht nur an Bewegungsinterventionen teilnehmen, sondern profitieren auch von neusten Forschungserkenntnissen auf diesem Gebiet. Ein aktuelles Beispiel ist die Therapie mit Hilfe von Bewegung und Sport. Eine systemische Übersichtsarbeit bestätigt etwa die positive Wirkung verschiedener Bewegungsformen wie Tanzen, Wassergymnastik und Yoga auf den Schweregrad von motorischen Bewegungssymptomen und die Lebensqualität der Betroffenen.
Smarte Technologien für eine optimierte Therapie
Für die Therapie von Patient:innen mit neurodegenerativen Erkrankungen entwickelt das Institut für Angewandte Medizininformatik smarte Tools. Eine "Smart Textile"-Kappe zeichnet Daten zur Mimik auf, Smartwatches am Handgelenk messen motorische Symptome wie Tremor und Zappeln, und eine "Schmerzuhr" liefert qualitative Auskünfte über nichtmotorische Symptome wie Schmerzen und Zittern. Mithilfe einer innovativen Symptomtagebuch-App für Smartphone oder iPad sollen zuverlässige Angaben dazu gesammelt werden, zu welchen Tageszeiten Ausfälle und Schmerzen verstärkt auftreten. Die Reaktionen der Patient:innen auf die bisher im Test befindlichen Tools seien durchweg positiv. Aus der Auswertung der Smartwatch-Daten konnten etwa Phasen im Tagesablauf mit Dyskinesien, den tänzelnden Überbewegungen, identifiziert werden.
Die Rolle der BrainBank/Biobank
Das Schließen der zwischen dem (Tier)Modell und dem Menschen existierenden Lücke ist das Ziel der 2014 geschaffenen BrainBank/Biobank am Institut der Neuropathologie der Charité. Basierend auf einer Einwilligung zu Lebzeiten eröffnet die BrainBank/Biobank, insbesondere Patientinnen mit einer neurodegenerativen Erkrankung die Möglichkeit, nach dem Ableben mit ihrer Gehirn- oder Körperspende die Erforschung und Bekämpfung dieser einschneidenden Erkrankungen aktiv zu unterstützen bzw. Die BrainBank/Biobank richtet sich vor allem an Patientinnen mit neurologischen, speziell neurodegenerativen Erkrankungen. Dennoch kommen auch andere, das heißt z.B. Voraussetzung für eine Autopsie sowie die Aufbewahrung und Nutzung von verbleibenden Gewebe(proben) und Körperflüssigkeiten zu Forschungszwecken ist eine Aufklärung durch einen Arzt / eine Ärztin und das Vorliegen einer schriftlichen Einwilligung auf freiwilliger Basis. Eine Einwilligung durch Angehörige oder gesetzliche Vertreterinnen ist bei Patientinnen, die aufgrund ihrer Erkrankung nur noch eingeschränkt einwilligungsfähig sind, möglich. Hierzu benötigen wir eine Kopie der entsprechenden Bevollmächtigung.
Mit der Einwilligung wird auch die Erlaubnis zur Erhebung von personenbezogenen, medizinischen Daten erteilt. Die Gewebe- und Körperflüssigkeitsproben werden getrennt von den zugehörigen klinischen Befunden sowie den personenbezogenen Daten in pseudonymisierter Form gespeichert. Bei neurodegenerativen bzw. Demenz-Erkrankungen ist die Entnahme und Untersuchung des Gehirns und des Rückenmarks sowie des Liquors notwendig, um die definitive Diagnose der zugrundeliegenden Erkrankung sichern zu können. Voraussetzung für die Verwendung der verbleibenden Gewebe(proben) und Körperflüssigkeiten sowie der zugehörigen Daten für ein konkretes medizinisches oder wissenschaftliches Projekt ist, dass das Forschungsvorhaben durch eine Ethikkommission bewertet wurde. Die Zustimmung zur Autopsie sowie die Aufbewahrung und Verwendung von verbleibenden Gewebe(proben) und Körperflüssigkeiten sowie den zugehörigen Daten kann jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne nachteilige Folgen widerrufen werden.
Auch die Neurobiobank München ermöglicht die Bereitstellung von menschlichem ZNS-Gewebe für die biomedizinische Forschung. Nach dem Ableben eines Gewebespenders soll von den Angehörigen bzw. dem betreuenden Arzt möglichst umgehend Kontakt zum Sekretariat der Neurobiobank München aufgenommen werden. Die Überführung und die Obduktion werden vom Brain-Net organisiert. Die Kosten werden von der Neurobiobank München übernommen.
Organspende bei Parkinson
Grundsätzlich gilt, dass die behandelnden Ärztinnen und Ärzte von Fall zu Fall entscheiden, ob eine Spende infrage kommt. Dabei beachten sie die Krankheitsgeschichte der oder des Verstorbenen. Eine Organspende ist nur möglich, wenn die Spendebereitschaft der verstorbenen Person vorliegt.
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