Das Delir stellt im klinischen Alltag eine große Herausforderung dar. Es handelt sich um ein akut auftretendes Syndrom organischen Ursprungs, das ein hohes Risiko für motorische und psychopathologische Langzeitkomplikationen birgt und hohe Folgekosten für das Gesundheitssystem verursacht. Trotz der Häufigkeit und klinischen Relevanz des Delirs sind die Pathophysiologie nicht ausreichend verstanden und die Evidenzlage der therapeutischen Optionen limitiert. Dies gilt insbesondere für das Delir beim idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS). Therapeutische Optionen sind hier besonders rar, da dopaminantagonistisch wirkende Neuroleptika kontraindiziert sind.
Definition und Symptomatik des Delirs
Das Delir wird im International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10 (ICD-10) bzw. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5 (DSM-5) als akute und transiente Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsstörung mit begleitender Störung des Gedächtnisses, der Orientierung, der Sprache und der Auffassung beschrieben. Im DSM‑5 wird das Delir zusätzlich durch den fluktuierenden Verlauf definiert. Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Halluzinationen, Illusionen und Wahnvorstellungen sowie psychomotorische Unruhe sind weitere Symptome, die mit einem Delir assoziiert sein können. Das Delir präsentiert sich in zwei klinischen Prägnanztypen: der hyperaktiven und der hypoaktiven Form.
Prävalenz des Delirs bei Parkinson-Patienten
Das IPS hat eine Prävalenz von 200 pro 100.000 Einwohner mit altersassoziiert zunehmender Inzidenz. 20-40 % der Patienten mit IPS entwickeln eine Parkinson-Demenz, wobei die Prävalenz bei einer Erkrankungsdauer von mehr als 10 Jahren auf bis zu 80 % ansteigt. Die Prävalenz einer psychotischen Symptomatik bei IPS-Patienten liegt zwischen 30-50 %. 90 % der Parkinson-Patienten mit Demenz weisen mindestens ein neuropsychiatrisches Symptom auf, wobei gehäuft eine Depression (58 %), eine Angststörung (49 %), eine Apathie (54 %) oder Halluzinationen (44 %) bestehen. Ein 2018 erschienenes Review von Lawson et al. gibt Delirprävalenzraten für ambulante IPS-Patienten von 4 %, für stationär behandelte IPS-Patienten zwischen 22 und 48 % und für IPS-Patienten nach operativem Eingriff mit 11-60 % an. Ein Vergleich von IPS-Patienten mit anderen im Krankenhaus behandelten Patienten zeigte, dass IPS-Patienten während eines stationären Aufenthaltes ein 5‑fach erhöhtes Risiko haben, ein Delir zu erleiden. In der postoperativen Phase nach tiefer Hirnstimulation liegt die Prävalenz bei 11-27 %, also deutlich unter der Häufigkeit nach anderen operativen Eingriffen, was wahrscheinlich durch die spezielle Patientenkohorte, charakterisiert durch ein meist jüngeres Alter und fehlende bzw. geringe kognitive Störungen oder andere neuropsychiatrische Begleitsymptome begründet ist.
Risikofaktoren für ein Delir
Grundsätzlich können prädisponierende und präzipitierende Risikofaktoren für das Delir unterschieden werden. Zu den prädisponierenden Faktoren für das Auftreten eines Delirs gehören ein höheres Lebensalter (meist ≥65 Jahre) und kognitive Störungen. Als Auslöser kommen unter anderem Infekte, metabolische Störungen und Schmerzen in Betracht. Längere Behandlungen im Krankenhaus, insbesondere auf Intensivstation, operative Eingriffe und liegende Zugänge, wie Infusionsschläuche und Katheter, erhöhen das Risiko eines Delirs bei stationär behandelten Patienten. Die Parkinson-Erkrankung selbst ist als eigenständiger Risikofaktor für das Auftreten eines Delirs zu betrachten. Hierzu tragen nichtmotorische Symptome wie kognitive Störungen, Schmerz und Schlafstörungen bei.
Diagnostik des Delirs bei Parkinson-Patienten
Die klinische Diagnose eines Delirs bei IPS erfordert die Abgrenzung von IPS-immanenten Symptomen und der deliranten Symptomatik. Dies umfasst zum einen motorische Symptome wie die Hypokinese und zum anderen die verschiedenen nichtmotorischen Symptome, die in den unterschiedlichen Stadien der Parkinson-Erkrankung bestehen können. Neuropsychiatrische Symptome wie Halluzinationen und Wahnstörungen, aber auch Apathie, Bewegungsunruhe, Insomnie und schlafassoziierte Verhaltensstörungen stellen Überschneidungen mit den möglichen Symptomen eines Delirs dar. Verhaltensstörungen und Fluktuationen der Vigilanz treten in besonderem Maße bei der Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) auf. Zudem können Nebenwirkungen der Anti-Parkinson-Therapie zu Symptomüberschneidungen führen. Die Detektion des Delirs ist eine multiprofessionelle Aufgabe. Die Zusammenarbeit von Pflege, Therapeuten und ärztlichem Dienst ist hierbei unabdingbar. Während eines stationären Aufenthaltes sollte bei IPS-Patienten standardmäßig ein Delirscreening durchgeführt werden. Hierfür eignen sich Bewertungsskalen wie die Nurse Delirium Screening Scale (Nu-Desc; [7]) bzw. die Delirium Observation Scale (DOS‑S; [22]), die vom Pflegepersonal am Schichtende erhoben werden. Um die Diagnose eines Delirs zu stellen und zur Verlaufsbeurteilung, empfiehlt sich die Confusion Assessment Method (CAM; [11]), die für den intensivmedizinischen Bereich, CAM-ICU, aber auch für den allgemein-stationären Bereich, z. B. 3D-CAM [17], validiert worden ist. Alle gängigen Bewertungsskalen sind jedoch bislang nicht für IPS-Patienten validiert worden. Generell spielt die Erhebung der Fremdanamnese der Bezugspersonen von Patienten, die an einem Delir leiden, eine wichtige Rolle. Bei akut aufgetretener deliranter Symptomatik sollte nach potenziellen Auslösern bzw. Ursachen gesucht werden. Diagnostische Untersuchungen umfassen zunächst laborchemische Untersuchungen, um Elektrolytverschiebungen, Exsikkose, Organinsuffizienzen und eine Infektion auszuschließen. Die aktuelle Medikamentenliste sollte kritisch evaluiert und prodelirogene Medikamente, insbesondere Anticholinergika, wenn möglich abgesetzt werden. Die zerebrale Bildgebung ist häufig nicht wegweisend, kann jedoch zum Ausschluss vaskulärer Prozesse, wie eine zerebrale Ischämie oder eine Blutung, sinnvoll sein. Bei Patienten mit einer deliranten Symptomatik und einem weiteren akut aufgetretenen neurologischen Defizit sollte immer eine Bildgebung durchgeführt werden.
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Prävention und Therapie des Delirs
Die Prävention eines Delirs bei Patienten mit erhöhtem Delirrisiko durch nichtmedikamentöse Verfahren ist gut untersucht. Die Prävention umfasst Reorientierungsmaßnahmen, die Einhaltung des Tag-Nacht-Rhythmus, die Benutzung von Hilfsmitteln, die frühzeitige Mobilisierung, die ausreichende Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr, eine ruhige Umgebung sowie, soweit möglich, die Vermeidung von Kathetern und Zugängen. Nicht zuletzt spielt die interdisziplinäre Schulung des Krankenhauspersonals und eine Einbeziehung der Angehörigen bei der Delirprävention eine entscheidende Rolle. Viele dieser supportiven Maßnahmen werden einzeln oder als Maßnahmenbündel an Krankenhäusern umgesetzt. Ein Beispiel hierfür ist das Hospital Elder Life Program (HELP), welches überwiegend in den USA zur Anwendung kommt, aber auch vereinzelt in europäischen und deutschen Krankenhäusern umgesetzt wird. Ein speziell entwickeltes Programm zur Delirprävention von IPS-Patienten existiert bislang nicht.
Medikamentöse Therapie des Delirs bei Parkinson-Patienten
Medikamentöse Therapieoptionen umfassen die Behandlung potenziell ein Delir verursachender Faktoren, wie akute Infektionen, Schmerzen oder metabolische Störungen. Patienten mit IPS haben ein höheres Risiko für eine Zystitis und Aspirationspneumonie. Die bestehende medikamentöse Therapie sollte kritisch evaluiert werden, um prodelirogene Medikamente zu identifizieren und nach Möglichkeit abzusetzen. Hierbei sollte zunächst die Medikation mit der geringsten Effektivität für die Verbesserung der Parkinson-Symptomatik und der höchsten prodelirogenen Symptomatik abgesetzt werden. Häufig resultiert dies in einer Levodopamonotherapie. Zu beachten ist jedoch, dass nach abruptem Absetzen von Amantadin, Dopaminagonisten und Anticholinergika Entzugssymptome auftreten können. Das Auftreten einer akinetischen Krise ist eine sehr seltene Komplikation bei abrupter Reduktion der dopaminergen Medikation. Akute Verwirrtheitszustände können auch Resultat einer (unabsichtlichen) Überdosierung der bestehenden dopaminergen Medikation sein.
Besonders beim hypoaktiven Delir setzt die Reduzierung der dopaminergen Medikation eine sehr sorgfältige Verlaufskontrolle voraus, da Akinese und Antriebsarmut zunehmen können. Nach Ausschluss anderweitig behandelbarer Ursachen kann, falls notwendig, eine symptomatische medikamentöse Behandlung des Delirs erfolgen. Hierbei sollte zunächst evaluiert werden, welches Symptom führend ist und den Patienten hauptsächlich belastet. Je nach Ausprägung des Delirs können wahnhafte Denkinhalte, Halluzinationen, Angst, psychomotorische Unruhe und Insomnie bzw. eine Umkehr des Tag-Nacht-Rhythmus im Vordergrund stehen. Neuroleptika werden häufig zur Delirbehandlung eingesetzt. Die gängigen Antipsychotika Haloperidol, Risperidon, Olanzapin und Aripiprazol sollten jedoch bei IPS-Patienten aufgrund ihrer antidopaminergen Eigenschaften nicht angewandt werden.
Clozapin als Therapieoption
Clozapin wird effektiv bei Halluzinationen im Rahmen eines IPS eingesetzt. Allerdings birgt es aufgrund seines anticholinergen Effekts auch das Risiko einer Zunahme der Verwirrtheit und von Orientierungsstörungen bei deliranten IPS-Patienten. Quetiapin stellt eine weitere therapeutische Option dar, ohne dass ein Agranulozytosescreening wie bei Clozapin erfolgen muss. Allerdings besteht für die Wirksamkeit von Quetiapin auf psychotische Symptome bei IPS eine unzureichende Evidenzlage und es fehlen Studien zur Wirksamkeit beim Delir im Rahmen des IPS. Sowohl bei Clozapin als auch bei Quetiapin sollte die Dosierung bei Patienten mit IPS und Delir deutlich niedriger gewählt werden als bei anderen psychotischen Syndromen. Als Startdosis können 6,25-12,5 mg Clozapin…
Clozapin ist ein atypisches Antipsychotikum mit einem komplexen Wirkmechanismus, der sich von anderen Antipsychotika unterscheidet. Es bindet an diverse Neurotransmitterrezeptoren, wobei die antagonistische Wirkung auf dopaminerge D4-Rezeptoren und serotoninerge 5-HT2A-Rezeptoren besonders hervorzuheben ist. Darüber hinaus zeigt Clozapin eine hohe Affinität zu adrenergen α1-, cholinergen M1- und histaminergen H1-Rezeptoren. Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg und die Plasmaproteinbindung ca. Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50% über die Niere und zu ca.
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Antipsychotika und Mortalitätsrisiko bei Parkinson
Erhalten Parkinson-Patienten antipsychotisch wirksame Arzneistoffe, ist dies mit einer Verdopplung des Mortalitätsrisikos verbunden. Auch die Auswahl des Antipsychotikums spielt hierbei eine Rolle. Ein Großteil der von Morbus Parkinson betroffenen Patienten leidet zusätzlich an psychiatrischen Erkrankungen wie Psychosen und Demenz und wird daher mit antipsychotisch wirksamen Substanzen behandelt. Wie sich die gleichzeitige Gabe von Antipsychotika auf die Mortalität von Parkinson-Patienten auswirkt, wurde nun in einer retrospektiven Studie untersucht. Hierzu analysierten die Studienautoren Daten von 7877 vergleichbaren Patienten-Paaren.
Die statistische Auswertung erfolgte nach zwei unterschiedlichen Verfahren: Intention-to-treat- und Exposure-only-Analyse. Endpunkt für beide Betrachtungen war das Überleben der Patienten nach 180 Tagen ab dem Beginn der Beobachtungsphase. Die Patienten waren bei Beobachtungsbeginn im Durchschnitt 76 Jahre alt. Unter Berücksichtigung aller Kovariablen errechnete sich für die Antipsychotika-Gruppe ein adjustiertes Hazard-Ratio (HR) von 2,35. Dies bedeutet, das Risiko, innerhalb von 6 Monaten zu versterben, ist für einen Parkinson-Patienten unter Antipsychotika-Therapie in etwa doppelt so hoch wie für Patienten ohne derartige Therapie. Die Auswertung nach Substanzklasse ergab ein höheres Mortalitätsrisiko für typische als für atypische Antipsychotika gegenüber Patienten ohne Antipsychotika:
- Haloperidol: HR 5,08 (p<0,001)
- Olanzapin: HR 2,79 (p<0,001)
- Risperidon: HR 2,46 (p<0,001)
- Quetiapin: HR 2,16 (p<0,001)
Die Hazard-Ratios für andere typische (1,82) und andere atypische Antipsychotika (1,19) waren nicht signifikant.
Die Studienautoren fordern, Antipsychotika bei Parkinson-Patienten nur sehr zurückhaltend einzusetzen und die Substanzauswahl sorgfältig zu treffen.
Pimavanserin und Quetiapin im Vergleich
Bei der Behandlung von Psychosen bei Parkinson-Patienten steht neben der Dosisanpassung von L-Dopa die Gabe von Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) im Mittelpunkt. Es gibt jedoch Hinweise, dass Quetiapin und - das 2016 von der FDA in dieser Indikation in den USA zugelassene - Pimavanserin die Sterblichkeit erhöhen können. Von 4.478 Parkinson-Patienten einer Universitätsklinik in Kalifornien (29. April 2016 bis 29. April 2018) erfüllten 676 die Einschlusskriterien. 113 hatten Pimavanserin, 505 Quetiapin erhalten. In der Quetiapin- Gruppe ergab sich mit 58 Toten (11,5 %) gegenüber acht Verstorbenen (7,5 %) in der Pimavanserin-Gruppe eine höhere Mortalitätsrate. Das Sterberisiko war gegenüber der Nichtbehandlung mit SGA unter Quetiapin um 23 % erhöht (Odds Ratio: 1,23; 95 %-KI: 0,57 - 2,68) und unter Pimavanserin um 74 % (OR: 1,74; 95 %-KI: 1,15 - 2,62). Im Übrigen hatten 58 Parkinson-Patienten - durch keine Leitlinie gedeckt - Quetiapin und Pimavanserin in Kombination erhalten. Bei ihnen lag die Mortalitätsrate bei 12,1 %, und das Sterberisiko war sogar um 116 % erhöht (OR: 2,16; 95 %-KI: 0,93 - 5,01).
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