Morbus Parkinson, eine neurodegenerative Erkrankung, von der weltweit über 4 Millionen Menschen betroffen sind, stellt die medizinische Forschung vor große Herausforderungen. Die Krankheit, die meist ab dem 60. Lebensjahr auftritt, führt zu einem fortschreitenden Untergang von Nervenzellen im Gehirn, was sich in Symptomen wie Muskelzittern, steifen Muskeln, verlangsamten Bewegungen und einer instabilen Körperhaltung äußert. Obwohl die Schulmedizin die Krankheit als unheilbar einstuft, eröffnen aktuelle Forschungsarbeiten, insbesondere aus Finnland, neue Perspektiven auf die Entstehung und mögliche Therapieansätze von Parkinson.
Die Rolle des Darms bei der Entstehung von Parkinson
Eine im Dezember 2018 im „Journal of Parkinson's Disease“ veröffentlichte Studie finnischer Forscher untersuchte den möglichen Zusammenhang zwischen dem Darm und der Entstehung von Morbus Parkinson. Dr. Filip Scheperjans von der neurologischen Fakultät der Universitätsklinik in Helsinki vermutet, dass die Berücksichtigung des Darms bei der Diagnose und Therapie von Parkinson nicht nur eine schnellere Erkennung der Krankheit ermöglichen, sondern auch ihr Fortschreiten verlangsamen könnte. Viele Patienten leiden bereits jahrelang an Magen-Darm-Beschwerden, bevor die typischen Parkinson-Symptome auftreten. Dies erschwert es, den Krankheitsverlauf rechtzeitig zu verlangsamen.
Immer mehr Studien deuten darauf hin, dass Parkinson tatsächlich im Verdauungssystem beginnen könnte, zumindest bei den Betroffenen, die bereits vor ihrer Diagnose jahrelang unter Verdauungsstörungen litten. Forscher gaben im März 2017 an, dass die parkinsontypischen Ablagerungen im Gehirn - das sogenannte Alpha-Synuclein - auch im Darm gefunden werden können. Einige Wissenschaftler vermuten jedoch, dass die Ablagerungen den umgekehrten Weg nehmen und das Alpha-Synuclein möglicherweise mit der Nahrung in das Verdauungssystem gelangt und von dort ins Gehirn wandert.
Dr. Scheperjans bestätigte in seinem Review vom Dezember 2018, dass der Ursprung der Parkinson-Krankheit zumindest bei einem Teil der Patienten im Darm liegen könnte. Beteiligt seien die Alpha-Synuclein-Ablagerungen, lokale Entzündungsprozesse und die Darmflora. Die übermäßige Durchlässigkeit der Darmschleimhaut (Leaky-Gut-Syndrom) scheint die Alpha-Synuclein-Ablagerungen im Darm zu triggern. Um die Mechanismen, die hinter dem Einfluss des Darms auf die Entstehung der Parkinson-Erkrankung stecken, gründlich zu erforschen, sind große klinische Studien mit Parkinson-Patienten erforderlich. Hierbei sollte unbedingt die Zusammensetzung der Darmflora der einzelnen Patienten vor und nach einer Parkinson-Diagnose untersucht werden. Die finnischen Wissenschaftler um Scheperjans sind sich sicher, dass die Darmflora in den nächsten Jahrzehnten eine wichtige Rolle in der Entwicklung neuer Parkinson-Therapien spielen wird.
"In den letzten Jahren haben wir die Bedeutung der Darm-Hirn-Verbindung im Zusammenhang mit Parkinson entdeckt", so Scheperjans. "Der Darm steht mittlerweile im Fokus der Parkinsonforschung. Wir sind uns sicher, dass es in den nächsten 20 Jahren hier einen enormen Fortschritt geben wird. Denn Veränderungen der Darmgesundheit können dabei helfen, Parkinson früher zu diagnostizieren, während Therapien, die diese Veränderungen beeinflussen, die Krankheit verlangsamen können."
Lesen Sie auch: Parkinson-Medikamente: Was Sie beachten müssen
Ein Fallbericht aus dem Jahr 2014 deutet auf einen weiteren Zusammenhang mit dem Darm hin: Bei Parkinson-Patienten könnte zeitgleich eine asymptomatische Zöliakie vorliegen, eine Erkrankung, bei der Gluten (Protein aus Getreide) zu Darmschleimhautschäden führt. Es zeigte sich am Beispiel eines Betroffenen, dass sich dessen Parkinson-Symptome stark besserten, als er begann, sich glutenfrei zu ernähren.
Identifizierung eines Darmbakteriums als mögliche Ursache
Wissenschaftler der Universität Helsinki haben eine bestimmte Art von Darmbakterien identifiziert, die für die Entstehung von Parkinson verantwortlich sein soll. Die Studie, die in einer Zusammenfassung in der Fachzeitschrift "Frontiers in Cellular and Infection Microbiology" veröffentlicht wurde, ist Teil einer größeren Untersuchung und wirft einen genaueren Blick auf den Zusammenhang zwischen Darmflora und Parkinson.
Den Ergebnissen zufolge könne Parkinson durch eine Anhäufung des Proteins Alpha-Synuclein im Darm verursacht werden, das durch den sogenannten Nervus vagus ins Hirn gelange. "Das Protein lagert sich dort ab und verursacht letztendlich die Erkrankung", erklärt Medizinjournalist und Allgemeinarzt Dr. Christoph Specht. Die Frage sei immer gewesen, wieso bei Parkinson-Erkrankten vermehrt dieses Protein im Darm nachgewiesen worden sei.
Die These der Forscher aus Finnland: Ein bestimmtes Bakterium ist schuld an der Überproduktion des Proteins, genauer gesagt Desulfovibrio - "eigentlich kein Bakterium, das Krankheiten auslöst", erklärt Dr. Specht, vielmehr tauche es in der Öl-Industrie auf, wo es die Rohre zerfressen würde.
Doch genau dieses Bakterium wiesen die Studienleiter in den Stuhlproben von zehn Parkinson-Erkrankten nach. Anschließend wurden die Proben an Würmer verfüttert und untersucht, welche Tiere mehr der bereits genannten Alpha-Synuclein-Proteine produzierten. Das Ergebnis: Die Würmer der Erkrankten wiesen signifikant mehr Proteine auf und starben eher als die Würmer, die mit dem Stuhl gesunder Menschen aus der Kontrollgruppe gefüttert worden waren.
Lesen Sie auch: Die Stadien der Parkinson-Krankheit erklärt
Für die Forschenden ein Durchbruch: "Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Stämme von Desulfovibrio-Bakterien wahrscheinlich die Parkinson-Krankheit verursachen", wird Professor Per Saris von der Universität Helsinki in einer Pressemitteilung zitiert. Im Rahmen der Vorbeugung von Parkinson könnte das eine sensationelle Erkenntnis sein, sagt auch Specht.
Kritik und weitere Forschung
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es auch Kritik an der Studie. So wurden lediglich zehn Patienten untersucht und die Proteinentwicklung nur am Wurm und nicht am Menschen aufgezeigt. Zudem sei noch nicht bekannt, wie genau man die DSV-Stämme von Parkinson-Erkrankten von denen Gesunder unterscheiden könne.
Saris und seine Forschungsgruppe schlagen vor, die Träger der Bakterien ausfindig zu machen und entsprechend im Darm zu entfernen. "Dadurch können die Symptome von Parkinson-Patienten gelindert und verlangsamt werden", so der Professor. Denn sobald die Bakterien nicht mehr im Darm seien, würden auch keine Proteine mehr gebildet, die die Krankheit im Gehirn auslösen könnten.
Specht sieht das kritisch, denn die gängigste Behandlung bei Bakterien - ein Antibiotikum - schädige bekanntermaßen die ganze Darmflora. "Man bräuchte ein sehr selektives Antibiotikum, das nur diese Bakterien zerstört, und das ist aktuell noch eine große Schwierigkeit." Außerdem könne Parkinson trotzdem nur präventiv behandelt werden. "Die Störung der Nervenzellen im Gehirn müsste ja wieder rückgängig gemacht werden" - ein Vorgang, der schlicht noch nicht möglich sei.
"Das ist keine vorbeugende Therapie, die in kurzer Zeit zu erwarten ist", resümiert Specht, "aber es ist ein weiterer Mosaikstein im Verstehen, wie es zu Parkinson kommt".
Lesen Sie auch: Überblick zur Dopamin-Erhöhung bei Parkinson
Vitamin D und Parkinson-Risiko
Eine weitere finnische Studie belegt, dass Menschen mit einer vergleichsweise hohen Vitamin-D-Konzentration im Blut ein deutlich reduziertes Risiko haben, an Parkinson zu erkranken. Die Wissenschaftler hatten fast 3.200 Landsleute untersucht, die zu Beginn der Studie vor 30 Jahren nicht an Parkinson litten. Bis 2007 waren 50 an Parkinson erkrankt, darunter überproportional viele Menschen mit reduzierten Vitamin-D-Werten.
Neue Therapieansätze: Acetyl-DL-Leucin
Eine internationale Arbeitsgruppe hat zwei beeindruckende Patientenfälle publiziert: Die Therapie mit der modifizierten Aminosäure Acetyl-DL-Leucin konnte in beiden Fällen im Prodromal-Stadium der Parkinson-Krankheit die Progression unterbinden. In der Fachzeitschrift „Nature Communications“ ist eine Arbeit von Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen aus Marburg, München, Groningen, Amsterdam und Chicago erschienen, die nach Überzeugung der DGN „auch international für großes Aufsehen“ sorgen wird. Beschrieben werden dort zwei Kasuistiken, in denen die modifizierte Aminosäure Acetyl-DL-Leucin erfolgreich das Auftreten einer manifesten Parkinson-Krankheit verhinderte. Wesentliche Krankheitsmarker gingen nach Gabe von Acetyl-DL-Leucin (ADLL) zurück.
In der Studie wurden zwei Personen (eine weiblich, eine männlich) mit einer isolierter REM-Schlafverhaltensstörung (iRBD) 22 Monate lang mit 5 g ADLL pro Tag behandelt. Menschen mit iRBD haben ein Risiko von mehr als 85 Prozent (und damit ein 130-fach höheres Risiko), in den folgenden zehn bis 15 Jahren an der Parkinson-Krankheit oder einer Lewy-Körperchen-Demenz zu erkranken. Nur etwa 15 Prozent der von iRBD Betroffenen entwickeln diese neurodegenerativen Erkrankungen nicht.
„Das wirklich Eindrucksvolle an den beiden Fallberichten ist, dass die neurodegenerativen Veränderungen hin zu einer klinisch manifesten Parkinson-Krankheit nicht nur verlangsamt werden konnten, sondern dass sich die Krankheitszeichen in der Bildgebung unter der Behandlung sogar zurückbildeten“, ergänzt Dr. Annette Janzen, Ko-Autorin und Oberärztin an der Marburger Klinik.
Bereits nach drei Wochen der Behandlung sank der RBD-SS-3-Wert bei beiden Studienteilnehmenden deutlich ab und blieb über die 18 Monate der ADLL-Behandlung reduziert.
Zu den Wirkmechanismen von Acetyl-DL-Leucin gehören Effekte auf das lysosomale System sowie auf die Zellatmung. Wie eine biochemische Arbeit zeigt, erhöht Acetyl-L-Leucin die Produktion von ATP. Störungen des lysosomalen Systems sind bei der Parkinson-Krankheit im Gehirn beschrieben und jüngste Ergebnisse der Ko-Autoren Dr. Fanni Geibl und Dr.
Aus der Grundlagenforschung an Tiermodellen gibt es aktuelle Hinweise, dass von dem Gemisch ADLL nur die L-Form, also Acetyl-L-Leucin, wirksam ist.
„Wir sehen Hinweise dafür, dass Acetyl-DL-Leucin das Fortschreiten der Erkrankung verhindern kann. Die Parkinson-typischen Muster in der Bildgebung sind sogar reversibel - und es scheint: Je besser die Ausgangswerte oder je leichter ausgeprägt die Krankheitswerte zu Behandlungsbeginn, desto effektiver ist möglicherweise die Therapie. Wir müssen betonen, dass es sich bisher nur um zwei Patientenbeschreibungen handelt, mit allen Limitationen wie Nicht-Verblindung, fehlende Placebogruppe etc. Randomisierte Placebo-kontrollierte Langzeitstudien sind in Planung. Bestätigen große klinische Studien die beschriebenen Beobachtungen, könnte dies einen Meilenstein in der Medizingeschichte darstellen, erklärte die DGN.
Lebensstil als wichtiger Faktor
Für die Parkinson-Krankheit gibt es heute wirksame Behandlungen, die die Symptome der Erkrankung gut lindern können. In den letzten Jahren haben wissenschaftliche Studien gezeigt, dass unser Lebensstil eine sehr wichtige Rolle spielen kann. Faktoren wie eine ausgewogene Ernährung, regelmäßige Bewegung, guter Schlaf und geistige Aktivität können dazu beitragen, den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen zu können.
In der Prevention-in-PD-Studie wird ein angeleitetes Lebensstilprogramm untersucht, das mehrere Bausteine kombiniert: Ernährung, körperliche Aktivität, Anleitung zu einem gesunden Schlaf und kognitives Training. Eine wichtige Studie aus Finnland (FINGER-Studie) hat gezeigt, dass ein gesunder Lebensstil - u. a. mit einer mediterranen Ernährung - das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen reduzieren kann. Mit der Prevention-in-PD Studie möchten wir die Machbarkeit einer Multidomänen-Lebensstil-Intervention untersuchen. Die mediterrane Ernährung kann eine Parkinsonerkrankung positiv beeinflussen.
Kritik an der Selegilin-Therapie widerlegt
In einer prospektiven Langzeitstudie hatten Wissenschaftler von der Parkinson’s Disease Research Group of the United Kingdom die Wirkung der L-Dopa-Monotherapie mit dem Effekt der Kombinationstherapie von L-Dopa plus Selegilin bei 520 Patienten mit Morbus Parkinson verglichen. Die statistische Auswertung der Daten nach 5,6 Jahren ergab eine um 60 Prozent höhere Mortalität in der Gruppe der Studienteilnehmer, die L-Dopa plus Selegilin erhalten hatten.
Dieses Ergebnis ist nach den Worten von Prof. Peter Riederer (Psychiatrische Klinik der Universität Würzburg) nicht auf Selegilin zurückzuführen, sondern auf methodische Ungenauigkeiten bei der Durchführung der Studie und statistische Unzulänglichkeiten bei der Auswertung. Die höhere Mortalität sei nämlich nur bei Patienten beobachtet worden, bei denen die ursprüngliche Kombinationstherapie L-Dopa plus Selegilin abgesetzt worden war.
Ein entscheidender Nachteil der britischen Studie sei außerdem, daß weder Begleittherapie, Begleiterkrankungen, Anschlußbehandlung noch die Zeit zwischen Studienabbruch und Tod der Patienten bei der Auswertung ausreichend berücksichtigt worden seien, kritisierte Riederer. Daher sei es unwahrscheinlich, daß die erhöhte Sterblichkeit mit der Behandlung mit Selegilin zusammenhänge, vielmehr müßten andere, bisher unbekannte Faktoren eine Rolle spielen.
Das Ergebnis der britischen Studie steht laut Prof. U. K. Rinne (Universität in Turku, Finnland) auch in erheblichem Widerspruch zu den Resultaten von insgesamt sieben weiteren prospektiven Langzeituntersuchungen, bei denen keine erhöhte Mortalität für die Kombinationstherapie L-Dopa plus Selegilin im Vergleich zur Monotherapie mit L-Dopa festgestellt worden war.
Hingegen gebe es zahlreiche Hinweise darauf, daß Selegilin die Toleranzentwicklung für L-Dopa verlangsamen könne: In allen Studien wurde beobachtet, daß die frühzeitige zusätzliche Gabe von Selegilin den nach einigen Jahren auftretenden Wirkungsverlust von L-Dopa kompensieren kann. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Selegilin sei eine zehn- bis 30prozentige Einsparung der L-Dopa-Tagesdosis zu erreichen, so der finnische Experte.
Bakterielle Stoffwechselprodukte als Auslöser?
Studien mit eineiigen Zwillingen deuten auf Umweltfaktoren als Ursache von Parkinson hin. Es gibt Hinweise, aber keine endgültigen Beweise, dass Pestizide wie Rotenon und Dieldrin oder das Herbizid Paraquat eine Rolle spielen. Im Verdacht stehen aber auch bakterielle Stoffwechselprodukte. Schließlich hat jeder Mensch ein ureigenes Mikrobiom, und was dessen Vertreter alles so anstellen, ist hochkomplexe Materie.
Das Darmmikrobiom von Parkinson-Patienten ist grundverschieden von jenem gesunder Personen. Über die Darm-Hirn-Achse steht das zentrale mit dem enterischen Nervensystem, also dem Darmnervensystem, im Dialog. Die Achse verknüpft emotionale ebenso wie kognitive Funktionen mit peripheren Darmfunktionen. Außerdem zeigten Mäuse, denen Kot von Parkinson-Patienten übertragen worden war, Bewegungsstörungen, die an das typische unkontrollierte Zucken der Erkrankung erinnern. Interessant: Eine längere Einnahme von Antibiotika verschiebt das Mikrobiom offenbar zugunsten neurodegenerativer Krankheiten. Prominentes Beispiel dafür ist eine Studie aus Finnland mit 50.000 Probanden, davon 14.000 Parkinson-Patienten.
Forscher der Unis Wien und Konstanz um Corresponding Author Thomas Böttcher verfolgten eine Spur, wonach sekundäre bakterielle Stoffwechselprodukte zytotoxisch wirken, und zwar speziell auf dopaminerge Neuronen. Die Beobachtungen an Fadenwürmern (C. elegans) nach Kontakt mit Streptomyces venezuelae gehen auf 2009 zurück.
Das österreichisch-deutsche Forschungsteam konnte das zugehörige Gencluster identifizieren - wirklich einzigartig ist die Synthese-Strategie nicht. Der unter anderem für Lungenentzündungen und Harnwegsinfektionen gefürchtete Pseudomonas aeruginosa (man beachte den Wortstamm!) verwendet einen ganz ähnlichen Weg, um das Siderophor Pyochelin herzustellen. Schlimmer noch, Aerugin ist ein Nebenprodukt von eben diesem Syntheseweg. Dass eine Vielzahl humaner Darmbakterien, inklusive E. coli, diesen Siderophor-Syntheseweg codieren, schlägt auf den Magen.
C. elegans’ dopaminerge Neuronen, die sich dank GFP-Expression gut beobachten lassen, reagierten auf Aerugin (sie verkümmerten konzentrationsabhängig und binnen 48 Stunden); die GABA-Neuronen hingegen zeigten keine Reaktion. Dass diese zelltypspezifische Degeneration in Parkinson-ähnlichen Störungen mündet, demonstrierten die behandelten Würmer mit motorischen Verhaltensauffälligkeiten. Humane dopaminerge Neuronen reagierten binnen sechs Stunden auf die Behandlung mit morphologischen Änderungen. Ihre kuppelartige Form rutscht zusammen wie in einem angepiksten Spiegelei.
LUHMES-Zellen, also menschliche immortalisierte neuronale Zellen aus dem Mittelhirn, die innerhalb einer Woche in postmitotische Neuronen mit dopaminergem Phänotyp ausdifferenziert werden können, reagierten mit voranschreitender Differenzierung immer empfindlicher auf die toxische Substanz. Hinter der apoptotischen Wirkung könnten eisenabhängige oxidative Stressantworten stecken. Zumindest blieben mit Eisenchelatoren behandelte Zellen am Leben, und das sogar trotz ununterbrochener Gegenwart von Aerugin. Die Eisenfährte scheint auch hinsichtlich einer Therapieentwicklung heiß. Ins Bild passen dabei Eisen-Mapping-Studien von Gehirnschnitten, wonach sich in dopaminergen Neuronen von verstorbenen Parkinson-Patienten übermäßig hohe Mengen an Eisen finden lassen.
Frühe Warnzeichen und Diagnose
Da die ersten Warnzeichen oft nicht mit der Erkrankung in Verbindung gebracht werden, ist es umso wichtiger, darauf zu achten. Betroffene schleifen beispielsweise ein Bein nach oder schwingen ihre Arme beim Gehen nicht mehr mit. Erst im weiteren Verlauf kommen deutlichere Anzeichen der Parkinson-Krankheit hinzu. Die Betroffenen machen immer langsamere und kleinere Schritte. Vor allem der erste Schritt fällt vielen Patienten schwer. Andere haben Probleme damit, abrupt stehenzubleiben. Die Feinmotorik wird zunehmend schlechter. Tätigkeiten wie die Schuhe zu binden, Knöpfe zu öffnen und zu schließen oder kleine Gegenstände zu greifen, werden immer schwieriger. Auch die Gesichtsmuskeln verlieren ihre Beweglichkeit. Das Gesicht sieht starr und maskenartig aus. Die Mundwinkel bleiben gleich und die Augenlider schließen sich seltener als normalerweise. Das Schlucken fällt vielen Betroffenen mit Parkinson schwer. Die Muskeln von Armen, Beinen und Hals versteifen zunehmend. Die Bewegungen der Betroffenen wirken oft wie versteinert oder eingefroren (sogenanntes Freezing). Sie nehmen typischerweise eine gebeugte Körperhaltung ein. Bei vielen - aber nicht allen - Menschen mit Parkinson zittern die Hände. Die Schrift wird dadurch immer wackeliger und undeutlicher. Vielen fällt es schwer, eine volle Tasse Kaffee zum Mund zu führen, ohne Flüssigkeit zu verschütten. Das Zittern tritt vor allem in Ruhe auf.
Wenn Sie an Parkinson-Symptomen leiden, ist Ihre Hausarztpraxis die erste Anlaufstelle. Hat Ihr Arzt den Verdacht, dass Sie an Parkinson erkrankt sind, wird er Sie an einen Neurologen (Nerven-Facharzt) überweisen.