Pathophysiologie des Morbus Parkinson

Der Morbus Parkinson, auch bekannt als Parkinson-Krankheit, ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch das fortschreitende Absterben von Dopamin produzierenden und anderen Nervenzellen. Die Ätiologie des Morbus Parkinson ist unklar, jedoch spielen verschiedene genetische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 60 Jahren, das Lebenszeitrisiko bei etwa 1-2 %.

Molekulare Mechanismen und Pathophysiologie

Verschiedene molekulare Mechanismen werden mit der Pathophysiologie des Morbus Parkinson in Verbindung gebracht. Zu diesen Mechanismen gehören:

• Axonaler Transport: Störungen in den Nervenfortsätzen finden sich schon früh im Verlauf der Erkrankung. Alpha-Synuclein, ein für die Parkinson-Krankheit determinierendes Protein, beeinflusst die Funktion von Nervenfortsätzen, insbesondere den axonalen Transport.
• Alterung: Das Alter ist der höchste Risikofaktor für die Entstehung der Parkinson-Krankheit. Alterungsprozesse beeinflussen Astrozyten und Neuronen. Alterungsassoziierter und Parkinson-assoziierter Stress beeinflussen die Zellfunktionalität und das Auftreten von Alterungsmarkern wie Seneszenzmarkern.
• Immunzellen: Obwohl die Parkinson-Krankheit eine primäre neurodegenerative Erkrankung ist, sind Immunzellen an der Entwicklung der Krankheit beteiligt. Mikrogliazellen, die lokalen Immunzellen des zentralen Nervensystems, haben einen schädlichen Einfluss. Periphere Immunzellen, insbesondere T-Lymphozyten, spielen ebenfalls eine Rolle in der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit.

Axonaler Transport und Alpha-Synuclein

Das progressive Absterben von Nervenzellen ist eine Endstrecke der pathologischen Veränderungen bei neurodegenerativen Erkrankungen. Störungen in den Nervenfortsätzen treten jedoch schon früh im Verlauf der Erkrankung auf. Alpha-Synuclein, ein Protein, das für die Parkinson-Krankheit entscheidend ist, beeinflusst die Funktion von Nervenfortsätzen, insbesondere den axonalen Transport.

Alterungsprozesse und Zelltod

Das Alter ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von Morbus Parkinson. Daher ist der Einfluss der Alterung auf Astrozyten und Neuronen von großem Interesse. Zellen, die Alterungs- und Parkinson-assoziiertem Stress ausgesetzt sind, zeigen einen Zusammenhang zwischen ihrer Funktionalität und dem Auftreten von Alterungsmarkern, wie z. B. Seneszenzmarkern.

Rolle der Immunzellen

Obwohl Morbus Parkinson primär als neurodegenerative Erkrankung betrachtet wird, spielen Immunzellen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Krankheit. Insbesondere die Mikrogliazellen, die lokalen Immunzellen des zentralen Nervensystems, üben einen schädlichen Einfluss aus. Auch die Auswirkungen peripherer Immunzellen, insbesondere der T-Lymphozyten, auf die Pathophysiologie von Morbus Parkinson werden untersucht.

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Genetische Grundlagen

Die kürzliche Identifizierung der genetischen Ursachen einiger familiärer Formen des Morbus Parkinson ermöglicht Rückschlüsse auf die Pathogenese der Erkrankung. Neben den häufigen sporadischen Formen gibt es autosomal-dominante und autosomal-rezessive Erbgänge. Der Morbus Parkinson stellt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Es wurden bereits vier Genorte für den Morbus Parkinson chromosomal kartiert, und für drei genetisch bedingte Unterformen konnten erste Mutationen identifiziert werden. Bei den häufigen sporadischen Formen handelt es sich wahrscheinlich um eine polygene Erkrankungsgruppe, bei der eine genetische Konstellation mehrerer Genloci zu einer erhöhten Empfänglichkeit gegenüber der Erkrankung führt. Die Charakterisierung der genetischen Grundlagen des Morbus Parkinson ermöglicht ein tieferes Verständnis der Pathogenese der Erkrankung und wird möglicherweise bei der Entwicklung künftiger Therapiestrategien hilfreich sein.

Molekulargenetische Grundlagen des familiären Morbus Parkinson

Bisher konnten vier Genorte für den Morbus Parkinson identifiziert werden (PARK1, PARK2, PARK3 und PARK4). Es ist bereits jetzt erwiesen, daß es weitere Genorte für den Morbus Parkinson geben muss.

PARK1

1996 war es erstmals gelungen, einen Genort für eine autosomal-dominante Form des Morbus Parkinson mit Hilfe eines großen italienisch-amerikanischen Stammbaumes auf dem langen Arm von Chromosom 4 zu lokalisieren. In dieser Region war bereits das Gen α-Synuklein kartiert worden, dessen Produkt als Bestandteil von Alzheimer-Plaques bekannt war. Die Suche nach Mutationen im α-Synuklein-Gen von Morbus Parkinson-Patienten ergab eine Missense-Mutation, welche zu einer Aminosäuresubstitution von Alanin zu Threonin an der Position 53 (Ala53Thr) des Proteins führt. Immunhistochemische Untersuchungen zeigten, daß α-Synuklein ein wesentlicher Bestandteil der Lewy-Körper ist, aber daß es auch im Gehirn von Patienten mit Multisystematrophie, bei Demenz mit Lewy-Körper-Pathologie und bei der Lewy-Körper-Variante der Alzheimer-Erkrankung vorkommt. Der Zusammenhang zwischen α-Synuklein-Anhäufung, Lewy-Körper-Pathologie und selektivem Zelltod in der Substantia nigra ist nach wie vor ungeklärt. α-Synuklein kommt auch im Gehirn von Patienten mit sporadischem Morbus Parkinson vor, bei denen keine Mutationen im α-Synuklein-Gen nachgewiesen werden konnten.

α-Synuklein wurde als Bestandteil von Synaptophysin-immunreaktiven präsynaptischen axonalen Endigungen identifiziert, was auf seine Funktion im synaptischen Vesikeltransport schließen lassen könnte. Mutationen im α-Synuklein-Gen beeinträchtigen die Struktur dieses normalerweise ungefalteten Proteins. Sowohl α-Synuklein mit der Ala30Pro als auch der Ala53Thr Mutation kann mit sich selbst aggregieren und formt amyloidähnliche Filamente. Darüber hinaus ist die Bindung von mutiertem α-Synuklein an neuronale Vesikel stark vermindert. Interessanterweise kommt es bei der Koexpression von α-Synuklein mit dem interagierenden Protein Synphilin-1 in Zellkultur zu eosinophilen zytoplasmatischen Inklusionen. Insgesamt unterstützen die biochemischen Analysen eine Rolle von α-Synuklein in der Pathogenese des Morbus Parkinson.

PARK2

In der japanischen Bevölkerung wurde eine autosomal-rezessive Form eines sich früh manifestierenden Parkinsonismus beschrieben, dessen pathologisches Merkmal eine selektive Degeneration dopaminerger Neurone der Zona compacta der Substantia nigra ist. Die Erkrankung beginnt typischerweise vor dem 40sten Lebensjahr mit Rigidität, Tremor, Bradykinesie, Standunsicherheit und milder Fußdystonie. Sie hat einen milden Verlauf und spricht sehr gut auf die Gabe von L-Dopa an. Häufig und frühzeitig werden durch L-Dopa induzierte Dyskinesien und eine Abnahme der Symptomatik nach dem Schlaf beobachtet. Die Neuropathologie ähnelt der des klassischen Morbus Parkinson; Lewy-Körper fehlen jedoch. Der Genort für diese Form des Parkinsonismus wurde auf dem Chromosom 6 des Menschen lokalisiert und PARK2 genannt. Aus dieser chromosomalen Region wurde ein Gen isoliert, welches bei einigen der juvenilen japanischen Patienten homozygote Deletionen aufwies. Eine intensive Suche nach weiteren Mutationen ergab, daß auch Punktmutationen für die Erkrankung verantwortlich sein können. Erste Hinweise für das Vorkommen von Mutationen im Parkin-Gen wurden auch bei europäischen Patienten mit frühem Erkrankungsalter gefunden. Das Parkin-Protein hat am aminoterminalen Ende Ähnlichkeiten mit Ubiquitin, die Funktion ist jedoch noch nicht bekannt.

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PARK3

In drei deutschen Familien und einer dänischen Parkinson-Familie mit autosomal-dominantem Erbgang konnte kürzlich ein Genort (PARK3) auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 (2p13) identifiziert werden. Das entsprechende Gen konnte bisher noch nicht isoliert werden. Dieser Genort ist aus mehreren Gründen besonders interessant. Zum einen scheint die Penetranz der Mutation nur etwa 40 Prozent zu betragen, das heißt nur 40 Prozent der Mutationsträger entwickeln im Laufe ihres Lebens die Erkrankung. Daher könnte dieser Genort auch für die sporadischen Formen des Morbus Parkinson relevant sein. Das durchschnittliche Erkrankungsalter in diesen Familien wird mit etwa 59 Jahren (45 bis 82 Jahre) angegeben. Neuropathologisch wurden neuronaler Zellverlust, Gliose und Lewy-Körper gefunden.

PARK4

Abgesehen von den wenigen größeren Morbus Parkinson-Stammbäumen, die für genetische Kopplungsanalysen bei der Identifizierung neuer Genorte erforderlich sind, verfolgt man gegenwärtig die Strategie der Mutationsanalyse von Kandidatengenen, die in den Prozeß der Krankheitsentstehung involviert sein könnten. So konnte die Gruppe von Dr. Polymeropoulos (NIH) einen Aminosäureaustausch (Ile93Met) im Gen für die Ubiquitincarboxyterminale Hydrolase L1 (UCHL1) in einer deutschen Familie identifizieren. Die Erkrankung begann bei beiden betroffenen Geschwistern etwa im 50sten Lebensjahr mit Ruhetremor. In der Folgezeit entwickelten sich Rigidität, Bradykinesie sowie Standunsicherheit. Die Symptome besserten sich unter der Gabe von L-Dopa. Der transmittierende Vater als Überträger des Gendefekts war unauffällig, was auf eine unvollständige Penetranz der Mutation schließen läßt. Biochemisch führt die Ile93Met-Substitution zu einer etwa 50prozentigen Reduktion der katalytischen Aktivität des Enzyms, das auch in Lewy-Körper nachgewiesen werden konnte. Mutationen im UCHL1-Gen scheinen jedoch sehr selten zu sein. Darüber hinaus wurde kürzlich der Genort einer autosomal-dominanten Morbus Parkinson-Familie in die chromosomale Region 4p15 kartiert, Mutationen in der kodierenden Region des UCHL1-Gens wurden jedoch ausgeschlossen. Klinisch besonders wichtig ist die Tatsache, daß in einem Familienzweig dieses Parkinson-Stammbaumes ein dominant vererbter isolierter Tremor auftritt. Derzeit ist noch offen, ob Mutationen im UCHL1-Gen zum Morbus Parkinson führen. Ein weiterer Genort auf dem kurzen Arm des Chromosom 4 ist aber gesichert.

Mitochondriale Formen

Seit einigen Jahren gibt es zunehmend Hinweise, daß Mutationen im mitochondrialen Genom für eine Untergruppe von Parkinson-Patienten von Bedeutung sein können. Im Jahre 1983 hatten Langston und Mitarbeiter die Beobachtung gemacht, daß ein Neurotoxin mit der Bezeichnung MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridin) bei Primaten ein dem Morbus Parkinson ähnliches Syndrom auslöst. Später wurde bekannt, daß dieses Toxin den Komplex I der in den Mitochondrien lokalisierten Atmungskette inhibiert. Diese Befunde haben große Aufmerksamkeit gefunden, weil mehrere Gruppen unabhängig voneinander einen sowohl der Hirnregion als auch einen krankheitsspezifischen funktionellen Defekt des Komplexes I der Atmungskette in der Substantia nigra von Parkinson-Patienten nachweisen konnten. Neben der ATP-Produktion dient die Atmungskette dem Abbau reaktiver Stoffwechselmetabolite. Solche Radikale entstehen bei der Dopaminsynthese in der Substantia nigra bereits unter physiologischen Bedingungen in besonders großer Menge. Man schätzt, daß zwischen 10 und 30 Prozent aller Parkinson-Patienten einen Defekt des biochemischen Komplexes I aufweisen. Die Seltenheit der maternalen Vererbung des Morbus Parkinson spricht nicht grundsätzlich gegen eine mitochondriale Genese der Krankheit, da ein maternaler Erbgang auch bei klassischen mitochondrialen Krankheiten fehlt (LHON, MELAS und MERFF). Derzeit erscheint es am wahrscheinlichsten, daß bei Morbus Parkinson mitochondriale Mutationen vorwiegend eine unterstützende Wirkung haben (Erhöhung der Suszeptibilität). Es laufen mehrere Studien, die das Ziel einer kompletten Sequenzierung des mitochondrialen Genoms bei einer größeren Zahl von Parkinson-Patienten haben.

Sporadische Formen

Es kann als sicher gelten, daß ein großer Anteil der Morbus Parkinson-Fälle durch polygene beziehungsweise multifaktorielle Ursachen bedingt ist. Molekulargenetische Untersuchungsmethoden leisten auch hier einen Beitrag zur Aufklärung der Pathogenese. Hierbei bedient man sich sogenannter Assoziationsstudien, bei denen die Häufigkeit von Polymorphismen in Kandidatengenen in einer Gruppe von Patienten mit der von Kontrollpersonen verglichen wird. Letztendlich definiert man für den Träger eines Allels oder einer Kombination von Allelen ein relatives Risiko, die Erkrankung zu bekommen.

Die Symptomatik des Morbus Parkinson beruht im wesentlichen auf einer gestörten dopaminergen Signaltransduktion innerhalb des nigrostriatalen Systems. Insofern stellen Gene, welche Proteine aus den Bereichen dopaminerge Transmission, Dopamintransport und Dopaminmetabolismus kodieren, ideale Kandidatengene dar.

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Klinische Aspekte

Die Diagnose des Morbus Parkinson wird durch die Anamnese und neurologische Untersuchung gestellt. Schwierigkeiten bei der Ausführung einfacher Aufgaben wie dem Binden von Schnürsenkeln, dem Zuknöpfen von Kleidung und dem Aufnehmen kleiner Gegenstände können erste Anzeichen sein. Eine Bildgebung kann erforderlich sein, um andere Ursachen von Parkinsonismus auszuschließen.

Symptome

Die Kardinalsymptome des Parkinsonismus sind Bradykinese, Rigor, Tremor und Einschränkung der posturalen Reflexe.

Leitsymptom des IPS ist die Bewegungsverarmung. Die Bradyhypokinese äußert sich schon in frühen Phasen im Seitenvergleich mit einem Amplitudenabfall und Verlangsamung auf der betroffenen Seite bei repetitiven Bewegungen (z. B. Supinations-Pronations-Bewegungen). Bei Beginn an der oberen Extremität beklagen viele Patienten initial eine Schwäche bzw. einen Geschicklichkeitsverlust der Hand. Sofern die dominante Seite betroffen ist, lässt sich dann eine Mikrografie bei einer Schreibprobe feststellen. Ebenso zeigen sich früh eine Hypomimie und ein vermindertes Mitschwingen eines Armes beim Gehen, wobei dies häufig mit einer Haltungsstörung aus Adduktion im Schultergelenk und leichter Beugung im Ellenbogengelenk verbunden ist. Ein Nachziehen eines Beines mit schlurfendem Gangbild infolge einer unilateralen Bradykinese der unteren Extremität manifestiert sich in der Regel erst nach 1- bis 3-jährigem Krankheitsverlauf. Bei fast allen Patienten wird im Verlauf die Stimme leise und verliert an Prosodie (Hypophonie). In fortgeschrittenen Stadien tritt der akinetische Aspekt der Bewegungsstörung zunehmend in den Vordergrund. Es kommt zu Schwierigkeiten beim Aufstehen aus dem Sitzen und zu Blockaden v. a. beim Gehen, dem „Freezing of Gait“ als episodische Unfähigkeit, effektive Schrittbewegungen zu generieren. Die Patienten kommen nicht von der Stelle, sie beschreiben es, als ob sie am Boden angeklebt, festgefroren sind. Kleiner werdende, schlurfende Schritte bei minimalem Weggewinn (Festination, von lat.

Nicht-motorische Symptome

Neben den motorischen Symptomen können beim Morbus Parkinson in allen Stadien der Erkrankung auch nicht-motorische Symptome auftreten, die die Lebensqualität der Patienten teils erheblich beeinträchtigen.

Zu den nicht-motorischen Symptomen gehören neuropsychiatrische Symptome wie Angst/Depression, Tagesmüdigkeit/Fatigue, kognitive Einschränkungen und Demenz. Hinzu kommen Nebenwirkungen von Antiparkinson-Medikamenten, etwa Psychose und Impulskontrollstörungen. Zudem ist das autonome Nervensystem betroffen, was kardiovaskuläre, gastrointestinale und urogenitale Beschwerden sowie Störungen der Thermoregulation und weiterer Systeme zur Folgen haben kann. Zu weiteren nicht-motorischen Störungen zählen unter anderem Schmerzen sowie Schlaf- und Sehstörungen.

Differentialdiagnose

Es ist wichtig, das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) von anderen Formen des Parkinsonismus zu unterscheiden. Zu den atypischen Parkinson-Syndromen gehören:

• Essentieller Tremor: häufigste neurologische Ursache des Halte- und Aktionstremors. Der Essentielle Tremor betrifft normalerweise symmetrisch beide Hände und Arme und tritt auf, wenn die Arme ausgestreckt gehalten werden oder wenn sie Aktivitäten ausführen.
• Demenz mit Lewy-Körperchen: Schwerwiegende neurokognitive Störungen mit visuellen Halluzinationen, schwankender Wahrnehmung, REM-Schlafstörungen und Parkinsonismus. Die Demenz tritt vor der Entwicklung von Parkinson-Anzeichen auf.
• Kortikobasale Degeneration: charakteristische Form des Parkinsonismus, bei der es sich um eine fortschreitende asymmetrische Bewegungsstörung handelt. Kognitive Merkmale der kortikobasalen Degeneration umfassen Aphasie, Apraxie, Verhaltensänderungen, Verlust der exekutiven Funktion und visuell-räumliche Dysfunktion. In der Bildgebung ist eine asymmetrische kortikale Atrophie zu sehen.
• Progressive supranukleäre Parese: Klinisch stellt sich eine Haltungsinstabilität mit mehreren Stürzen in der Anamnese dar. Die progressive supranukleäre Parese ist die häufigste degenerative Form des Parkinsonismus. Dysphagie, Rigidität und kognitive Symptome. In der Bildgebung ist eine Atrophie des Mittelhirns darstellbar.
• Multisystematrophie (MSA): Gruppe seltener, tödlich verlaufender neurodegenerativer Symptome. Ataxie-Teleangiektasien und Pyramidenbahnzeichen. MSA schreitet schneller voran als IPS.

Therapie

Das therapeutische Behandlungskonzept richtet sich nach der diagnostischen Einordnung des Parkinsonsyndroms (idiopathisch oder nicht-idiopathisch), dem Alter des Patienten (≤≥70 Jahre), der sozialen Lebenssituation des Patienten, der klinischen Zielsymptomatik (z.B. Tremor, Freezing, kognitive Störungen), den therapielimitierenden Nebenwirkungen in einem Patienten (z.B. Halluzinationen, Impulskontrollstörung, Dyskinesien) sowie dem klinischen Stadium der Erkrankung (Initialtherapie, Therapie im fortgeschrittenem Stadium).

Für die Behandlung stehen unterschiedliche Substanzklassen zur Verfügung, die zum einen auf den dopaminergen und/oder nicht dopaminergen Stoffwechsel zielen.

Die dopaminerge Therapie stellt die Basis der Parkinson-Therapie dar. Sie erfolgt mit Levodopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer) insbesondere bei Patienten im höheren Lebensalter oder Dopaminagonisten (präferentiell Non-Ergot Derivate, Pramipexol, Ropinirol, Piribedil, Rotigotin, Apomorphin). MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin, Safinamid) oder COMT-Inhibitoren (Entacapon, Tolcapon) wirken ebenfalls indirekt dopaminerg. Zu den nicht-dopaminergen Therapeutike zählen NMDA-Antagonisten (Amantadin, Budipin) oder Anticholinergika (Trihexyphenidyl, Biperiden, Bornaprin).

Im fortgeschrittenen Stadium bei Auftreten von Wirkungsfluktuationen, Dyskinesien, vorhersehbaren und unvorhersehbaren OFF Phasen werden dem Patienten alternative, parenterale Therapien angeboten. Die s.c. Apomorphin Therapie mittels Injektions-Pen oder Pumpe ist eine jederzeit reversible Therapieform, die insbesondere OFF Phasen um etwa 50%-60% reduzieren kann. Die Duodopa-Pumpe vermag OFF-Phasen um etwa 70% zu reduzieren, ist aber durch die Notwendigkeit einer PEG Anlage, über die ein Katheter zur Medikamentenapplikation bis in das Jejunum vorgeschoben wird, eine invasivere Therapieform als die Apomorphin-Pumpe. Die bilaterale elektrische Stimulation des Nucleus subthalamicus des Globus pallidum oder Nukleus ventralis intermedius ist als ein neurochirurgisches Therapieverfahren das invasivste, aber effektivste. Die Tiefe Hirnstimulation im Nukleus subthalamikus ist medikamentösen Therapieverfahren im frühen und fortgeschrittenen Stadium überlegen und vermag Symptome um 50-60% zu verbessern bei simultaner Reduktion der oralen Therapie. Die OP sollte Patienten mit nachgewiesenem idiopathischen, L-Dopa responsiblen Parkinsonsyndrom angeboten werden, die an medikamentös nicht behandelbaren motorischen Fluktuationen oder einem medikamentös nicht kontrollierbaren Tremor leiden und keine neuropsychiatrischen, internistischen oder neurochirurgischen Kontraindikationen haben. Die mit dem operativen Eingriff verbundenen besonderen Risiken müssen gegen den Gewinn durch die Therapie individuell abgewogen werden.

Pharmakotherapie

Pharmakotherapie bei Morbus Parkinson ist die erste Wahl. Die Medikamente, die Dopamin ersetzen oder die Wirkung von Dopamin im Gehirn verlängern (L-Dopa-Präparate und Dopaminagonisten), können insbesondere dabei helfen, motorische Symptome zu lindern. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch unbekannt.

Nicht-medikamentöse Therapie

Physiotherapie, Ergotherapie und Sprachtherapie können ebenfalls hilfreich sein. Bewegung und Physiotherapie können dabei helfen, Gleichgewichtsprobleme zu verbessern und die Mobilität aufrechtzuerhalten. Einige Studien haben gezeigt, dass Tai Chi und Yoga dazu beitragen können, die Flexibilität und das Gleichgewicht zu verbessern und das Sturzrisiko verringern.

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