Peptidimpfung gegen Glioblastom: Wirksamkeit und neue Therapieansätze

Glioblastome sind aggressive Hirntumoren, die trotz intensiver Therapie oft eine schlechte Prognose haben. Neue Forschungsansätze, insbesondere im Bereich der Immuntherapie, bieten jedoch Hoffnung auf verbesserte Behandlungsergebnisse. Ein vielversprechender Ansatz ist die Peptidimpfung, die darauf abzielt, das Immunsystem des Körpers gezielt gegen die Tumorzellen zu aktivieren.

Die Herausforderung Glioblastom

Hirntumoren sind mit etwa 2 Prozent aller Krebserkrankungen relativ selten, aber sehr gefährlich. In Deutschland erkranken jährlich etwa 7000 Menschen neu an einem Hirntumor, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen. Hirntumoren können in jedem Alter auftreten, werden aber gehäuft bei Menschen zwischen 50 und 70 Jahren beobachtet.

Eine Besonderheit von Hirntumoren ist ihre große Vielfalt. Bislang sind etwa 130 verschiedene Tumorarten des zentralen Nervensystems (ZNS) bekannt. Gehirntumoren können gutartig (abgegrenzt, langsam) oder bösartig (infiltrierend, schnell) wachsen. Eine weitere Eigenheit ist, dass sie selten Metastasen in anderen Organen verursachen. Selbst sehr bösartige Tumoren wie das Glioblastom bleiben meist auf das Gehirn beschränkt.

Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste Hirntumor bei Erwachsenen. Er entwickelt sich vor allem im Großhirn und wächst sehr rasch und invasiv in angrenzendes gesundes Gewebe, was die operative Entfernung erschwert. Zudem wandern einzelne Glioblastom-Zellen frühzeitig in gesunde Gehirnareale ein und bleiben dort von Chemo- oder Strahlentherapie unbehelligt. Daher kommt es nach der Operation häufig innerhalb weniger Monate zu einer erneuten Tumorbildung. Die Prognose der Patienten ist dementsprechend schlecht. Selbst unter intensiver Therapie führen Glioblastome meist innerhalb eines Jahres zum Tod.

Standardtherapie und ihre Grenzen

Die Standardtherapie bei Glioblastomen umfasst in der Regel die operative Entfernung des Tumors, gefolgt von einer Strahlentherapie und Chemotherapie. Für die Chemotherapie wird häufig Temozolomid eingesetzt, da es sich als besser verträglich erwiesen hat als ältere Substanzen. Parallel zu den gängigen Therapieschemata werden neuere Ansätze in Studien getestet, wie beispielsweise der monoklonale VEGF-Antikörper Bevacizumab, der die Neubildung von Blutgefäßen unterdrücken soll.

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Trotz dieser intensiven Behandlungsmöglichkeiten ist das Glioblastom oft therapieresistent. Während sich anaplastische Oligodendrogliome häufig auch langfristig gut in Schach halten lassen, erweisen sich Glioblastome meist als resistent gegenüber den Therapien.

Immuntherapie als neuer Hoffnungsträger

Die Immuntherapie hat sich in den letzten Jahren als vielversprechender Ansatz in der Krebsbehandlung etabliert. Sie zielt darauf ab, das Immunsystem des Körpers gezielt gegen die Krebszellen zu aktivieren. Im Bereich der Glioblastomforschung werden verschiedene immuntherapeutische Strategien untersucht, darunter Immun-Checkpoint-Inhibition, Virustherapie, Vakzinierungen, zytokinbasierte Strategien und Zelltherapien.

Peptidimpfung: Ein gezielter Ansatz

Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung von Peptidimpfstoffen. Diese Impfstoffe enthalten kurze Ketten von Aminosäuren (Peptide), die spezifische Strukturen auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen lassen. Diese Strukturen, auch Antigene genannt, sind auf gesunden Zellen nicht oder nur in geringem Maße vorhanden. Durch die Impfung mit diesen Peptiden soll das Immunsystem des Patienten in die Lage versetzt werden, die Tumorzellen gezielt zu erkennen und zu zerstören.

Entscheidend für den Erfolg von Krebsimpfungen sind Proteinstrukturen, an denen die Immunzellen den Krebs erkennen können - und die auf gesunden Zellen nicht (oder nur in geringem Maße) vorhanden sind. Mutationen im Tumorerbgut führen häufig zu krebstypisch veränderten Proteinstrukturen.

Fallbeispiele und Studienergebnisse

• Mutationen im Histon H3-Protein: Diffuse Mittellinien-Gliome, eine besonders aggressive Form von Hirntumoren, weisen häufig Mutationen im Gen für das Histon H3 auf. Forscher haben einen Peptidimpfstoff entwickelt, der auf diese Mutation abzielt und in einem Mausmodell das Wachstum von H3K27M-mutierten Tumoren drosseln konnte. Eine Phase-1-Studie am Menschen ist derzeit im Gange, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs zu prüfen.
• IDH1-Mutation: Diffuse Gliome tragen in über 70 Prozent der Fälle eine übereinstimmende Genmutation im Enzym IDH1. Ein mutationsspezifischer Peptid-Impfstoff, der auf diese Mutation abzielt, erwies sich in einer Phase-1-Studie als sicher und löste im Tumorgewebe die erwünschten Immunreaktionen aus. 84 Prozent der vollständig Geimpften lebten noch drei Jahre nach der Behandlung, bei 63 Prozent schritt das Tumorwachstum innerhalb dieses Zeitraums nicht weiter voran.
• CVGBM: CureVac präsentierte auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) erste vielversprechende Daten aus der Phase-1-Studie mit dem Krebsimpfstoff CVGBM bei Patienten mit Glioblastom. Die vorläufigen Immunogenitäts-Ergebnisse zeigen, dass die alleinige Behandlung mit CVGBM im Anschluss an eine Radiochemotherapie bei 77% der auswertbaren Patienten erfolgreich Krebsantigen-spezifische T-Zell-Antworten induziert.

Weitere Immuntherapeutische Strategien

Neben der Peptidimpfung werden auch andere immuntherapeutische Strategien bei Glioblastomen untersucht:

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• Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI): Diese Antikörper blockieren bestimmte Moleküle auf der Oberfläche von T-Zellen, die deren Aktivität hemmen. Durch die Blockade dieser Moleküle können die T-Zellen die Tumorzellen effektiver angreifen. Obwohl Phase-3-Studien zum Einsatz von Anti-PD1-Antikörpern zur Behandlung des Glioblastoms bisher negativ waren, gibt es Hinweise darauf, dass ICI in Kombination mit anderen Immuntherapien oder zu bestimmten Zeitpunkten (z. B. neoadjuvant vor einer Operation) wirksamer sein könnten.
• Virustherapie: Bei dieser Therapieform werden gentechnisch veränderte Viren eingesetzt, die selektiv oder bevorzugt Tumorzellen befallen und diese abtöten. Gleichzeitig lösen die Viren eine Immunantwort aus, indem sie Antigene freisetzen und Erkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems aktivieren.
• Zytokinbasierte Strategien: Zytokine sind Botenstoffe, die von verschiedenen Zellen gebildet werden und zahlreiche biologische Prozesse modulieren, darunter auch die Immunantwort. In der Krebsimmuntherapie werden vor allem proinflammatorische Zytokine eingesetzt, um die Immunantwort gegen den Tumor zu verstärken.
• Zelltherapien: Bei den meisten aktuellen Zelltherapien werden Immunzellen aus dem peripheren Blut isoliert, im Labor so verändert, dass sie Tumorantigene erkennen, und anschließend wieder in den Körper zurückgeführt. Die Veränderungen umfassen vor allem synthetische Rezeptoren, bekannt als chimäre Antigenrezeptoren (CAR), die aus einer tumorbindenden Domäne und einer oder mehreren immunzellaktivierenden Domänen bestehen, sowie natürlich vorkommende T‑Zell-Rezeptoren.

Personalisierte Immuntherapie als Zukunftsperspektive

Die Entwicklung von Peptidimpfstoffen und anderen Immuntherapien gegen Glioblastome ist ein vielversprechender Ansatz, um die Behandlungsergebnisse für Patienten mit dieser aggressiven Krebserkrankung zu verbessern. Insbesondere die personalisierte Immuntherapie, bei der die Behandlung auf die individuellen Eigenschaften des Tumors und des Immunsystems des Patienten zugeschnitten wird, bietet großes Potenzial.

PTPRZ1 als Zielstruktur für T-Zell-Immuntherapien

Forscher haben entdeckt, dass das Protein PTPRZ1, das an der Entwicklung des Nervensystems beteiligt ist und in gesunden Geweben kaum vorkommt, in Glioblastomzellen wieder auftritt und das Wachstum und die Ausbreitung des Tumors unterstützt. Basierend auf dieser Erkenntnis entwickelten sie eine T-Zell-Immuntherapie, bei der die T-Zellen eines Patienten mit einem Rezeptor ausgestattet werden, der das PTPRZ1-Protein erkennt. In Laborexperimenten gelang es diesen geschärften T-Zellen, die Glioblastomzellen zu töten.

Individuelle Anpassung der T-Zellen

Die Forscher betonen, dass diese T-Zellen nur bei Glioblastom-Patienten ihre Wirkung entfalten, bei denen die variablen Immunproteine genetisch bedingt eine bestimmte Form aufweisen. Allerdings können T-Zellen individuell modifiziert und auf den genetischen Hintergrund abgestimmt werden.

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