Das Zentralnervensystem (ZNS), bestehend aus Gehirn und Rückenmark, ist das zentrale Steuerungsorgan des menschlichen Organismus. Es ist durch Knochen vor äußeren Einwirkungen geschützt: im Bereich des Gehirns durch die Schädelknochen und im Bereich des Rückenmarks durch die Wirbelkörper. Um die Funktion der Nervenzellen zu sichern, ist das Gehirn durch spezifische Zelltypen und Strukturen, die als Hirnbarrieren bezeichnet werden, vom Rest des Körpers isoliert. Die Hirnbarrieren verhindern die freie Diffusion von Molekülen und Zellen aus der Peripherie in das Gehirn und sorgen so für ein hochgradig kontrolliertes Umfeld. Eine dieser Hirnbarrieren ist der Plexus choroideus (CP).
Einführung in den Plexus Choroideus
Tief in den Geweben des menschlichen Gehirns verborgen, existiert ein bemerkenswertes System, das eine entscheidende Rolle für das neurologische Funktionieren spielt: der Plexus choroideus. Der Plexus choroideus ist ein hochvaskularisiertes Gewebe, das in Dach und Wänden der Hirnventrikel vorkommt. Er besteht aus spezialisierten Epithelzellen, die als Ependymzellen bezeichnet werden. Makroskopisch betrachtet handelt es sich um eine faltige Gewebemasse, die sich im inneren Liquorraum befindet.
Anatomie des Plexus Choroideus
Der Plexus choroideus findet sich jeweils am Boden der Temporalhörner der Seitenventrikel, am Boden des Corpus der Seitenventrikel, im Bereich des Foramen Monroi, im Dach des dritten Ventrikels und in der Medulla des vierten Ventrikels bis zum Foramen Luschka. Der innere Liquorraum setzt sich prinzipiell aus den vier Ventrikeln des Gehirns, dem Aquädukt sowie dem Canalis centralis (Zentralkanal) des Rückenmarks zusammen. Dieser Raum ist dabei komplett von Ependymzellen ausgefüllt, welche eine wichtige Rolle als Trennschicht zwischen Liquor und Hirngewebe spielen. Der Plexus choroideus befindet sich dabei nicht ubiquitär im gesamten inneren Liquorraum, sondern nur in einigen ausgedehnten Hohlräumen im Inneren des Gehirns, die sogenannten Ventrikel. Im Dach der Ventrikel drei und vier wölbt er sich zudem in den Subarachnoidalraum vor.
Hinsichtlich der mikroskopischen Anatomie ist der Plexus choroideus aus zwei Schichten aufgebaut:
- Tela choroidea: Diese besteht aus pialem Bindegewebe (Pia mater ist die innerste Hirnhaut), Kollagenfasern sowie vielen fenestrierten Kapillaren.
- Plexusepithel: Diese Schicht setzt sich aus den spezialisierten Ependymzellen, einer Basalmembran sowie Mikrovilli zusammen.
Das Ventrikelsystem
Das Ventrikelsystem ist ein mit Liquor (Gehirnflüssigkeit) gefülltes, zusammenhängendes Hohlraumsystem im Inneren des Gehirns. Es besteht aus den vier Hirnkammern (Hirnventrikel), die miteinander über Foramina (Öffnungen) und einen Verbindungsgang in Beziehung stehen.
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Die vier Hohlräume sind mit Liquor gefüllt: die paarigen Seitenventrikel, der ungepaarte 3. Ventrikel und der ungepaarte 4. Ventrikel. Verbindungen zwischen den Strukturen erfolgen über das Foramen interventriculare Monro und den Aquädukt cerebri. Das Foramen Magendii und das Foramen Luschkae sind die Verbindung des 4. Ventrikels zum Subarachnoidalraum.
Die beiden Seitenventrikel sind vollkommen geschlossene Hohlräume, die nur durch eine Öffnung, das Foramen Monroi (oder Foramen interventriculare) miteinander und mit dem 3. Ventrikel in Verbindung stehen. Jeder der beiden Seitenventrikel hat vier Abschnitte, die in die umgebenden Gehirnregionen reichen:
- Vorderhorn (Cornu anterius oder C. frontale)
- Mittelteil (Pars centralis)
- Unterhorn (Cornu inferius oder C. temporale)
- Hinterhorn (Cornu posterius oder C. occipitale)
Der 3. Ventrikel ist ein schmaler Spalt im Zwischenhirn. Er hat mehrere Ausbuchtungen, die sich in den Hypothalamus fortsetzen. Seitlich wird er vom Thalamus und Hypothalamus begrenzt und steht über das Foramen Monroi mit den Seitenventrikeln in Verbindung. Mit dem 4. Ventrikel ist der 3. Ventrikel über den Aquaeductus mesencephalis (eine Art Kanal) verbunden.
Der 4. Ventrikel liegt im Rautenhirn (Rhombencephalon). Seinen Boden stellt die Rautengrube dar, gebildet von der Brücke und der Medulla oblongata. Sein Dach ist zeltförmig, verläuft vom Mittelhirn zum Kleinhirn und hat seitlich zwei kräftige Ausbuchtungen. Der hintere Teil des Dachs des 4. Ventrikels reicht vom Kleinhirn zur Rautengrube, seitlich begrenzt durch das hintere Marksegel und die Tela choroidea des 4. Ventrikels. In dieser epithelialen Lamelle befindet sich eine Öffnung, durch die der 4. Ventrikel - und damit das gesamte Ventrikelsystem - mit dem Subarachnoidalraum in Verbindung stehen, der an dieser Stelle zu einer Zisterne erweitert ist. Zwei seitliche Öffnungen münden ebenfalls in den Subarachnoidalraum. Nach unten setzt sich der 4. Ventrikel in das Rückenmark fort.
Funktion des Plexus Choroideus
Der Plexus choroideus erfüllt mehrere wichtige Funktionen im Zentralen Nervensystem.
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Produktion von Liquor cerebrospinalis
In funktioneller Hinsicht spielt der Plexus choroideus vor allem eine entscheidende Rolle bei der Produktion von Liquor cerebrospinalis (Hirnwasser), eine klare, farblose Flüssigkeit, die durch Filterung des Blutplasmas gewonnen wird. Der gesamte Liquor des Menschen wird pro Tag in etwa drei Mal komplett ausgetauscht.
Der Liquor wird vom Plexus choroideus gebildet, indem dessen Zellen aktiv Natrium-Ionen in das Lumen transportieren, dem anschließend Chlorid-Ionen sowie Wassermoleküle folgen. Mehr als 50 %, wahrscheinlich bis zu 80 %, des Liquors wird im Plexus choroideus gebildet. Die übrigen ca. 20 % des Liquors stammen sehr wahrscheinlich aus den Zellzwischenräumen und dem perivaskulären Gewebe des ZNS.
Weitere Funktionen des Liquors
Der Liquor dient primär zur Polsterung von Gehirn und Rückenmark und fungiert daher gewissermaßen als Stoßdämpfer des Zentralnervensystems. Der Liquor ist darüber hinaus ständig in Bewegung und zirkuliert vom vierten Ventrikel aus in den Zentralkanal des Rückenmarks sowie den Subarachnoidalraum. Über Ausstülpungen in der Arachnoidea wird er schließlich wieder resorbiert. Allerdings resorbiert auch der Plexus choroideus ständig ein wenig seines eigenen Produkts, denn er reguliert kontinuierlich die Zusammensetzung dieser Flüssigkeit. Demnach besitzt er diverse Transporter und Entgiftungssysteme, um unerwünschte Substanzen “abzufischen”. Über das Ventrikelsystem und dem darin zirkulierenden Liquor wird das Gehirn mit Nährstoffen versorgt und Stoffwechsel-Abbauprodukte werden abtransportiert.
Die drei Öffnungen in der Decke des 4. Ventrikels sind wichtig für den Druckausgleich des Liquors in den Hirnventrikeln.
Blut-Liquor-Schranke
Eine weitere Funktion stellt die Bildung der Blut-Liquor-Schranke dar. Da der Plexus choroideus Blutplasma zur Produktion des Liquors benötigt, muss er dementsprechend an den Kreislauf angebunden sein. Wie zuvor erwähnt, zählt diese Struktur dabei zu den Zirkumventrikulären Organen, damit gewisse Bestandteile des Blutes hindurchtreten können. An der Schrankenbildung beteiligen sich vor allem das Plexusepithel, die Basalmembran sowie die Endothelzellen vom fenestrierten Typ.
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Die mikroanatomische Struktur des Gefäßsystems und der perivaskulären Umgebung führt sowohl im Bereich des Plexus choroideus als auch in den anderen Bereichen des ZNS zu einer erhöhten Selektivität des Transports von Substanzen in den Liquor und die neuronalen Gewebestrukturen, die allgemein als Schranke oder besser als Schrankenfunktion bezeichnet werden (Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke, Liquor-Hirn-Schranke).
Klinische Bedeutung des Plexus Choroideus
Im klinischen Bereich kommen Erkrankungen des Plexus choroideus recht selten vor.
Zysten am Plexus Choroideus
Eine erste harmlose Krankheit stellen beispielsweise Zysten am Plexus choroideus dar, welche eine Größe von 0,2 bis zwei Millimetern aufweisen können. Momentan geht man davon aus, dass derartige Verkalkungen keinen Krankheitswert besitzen. Bei einer Verkalkung des Plexus choroideus handelt es sich um die Ablagerung fester Stoffe (wie Kalk, Proteine) im Bereich des Plexus choroideus. Auf diese stößt man meist per Zufall im Rahmen von CT- oder MRT-Untersuchungen bei älteren Menschen.
Tumoren des Plexus Choroideus
Anders verhält es sich jedoch mit Tumoren des Plexus choroideus. Choroid-Plexus-Tumoren (auch Plexus choroideus-Tumoren genannt) sind sehr seltene Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS-Tumoren). Sie entstehen durch Wucherung des Adergeflechts der Hirnkammern (Hirnventrikel), dem so genannten Plexus choroideus. Am häufigsten betroffen sind die beiden Seitenventrikel im Großhirn, aber auch der III. Ventrikel im Bereich des Zwischenhirns, der IV.
Es gibt sowohl gutartige als auch bösartige Choroid-Plexus-Tumoren. Die genannten Formen treten mit gleicher Häufigkeit auf. Während Plexuspapillome (WHO-Grad I und II) nur innerhalb der Hirnventrikel wachsen, neigt das bösartige Plexuskarzinom dazu, in umliegendes Hirngewebe einzudringen.
Epidemiologie
Choroid-Plexus-Tumoren treten sehr selten auf; sie machen insgesamt nur etwa 2 % der ZNS-Tumoren und 0,5 % aller bösartigen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter aus. Am häufigsten sind Kleinkinder, vor allem im ersten Lebensjahr, selten aber auch Jugendliche oder Erwachsene betroffen. In Deutschland erkranken nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters (Mainz) jährlich etwa 10 Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren neu an einem Plexustumor. Dies entspricht einer Häufigkeit von etwa 1 Neuerkrankung pro 1.000.000 Kinder und Jugendliche (über alle Altersgruppen).
Ursachen
Choroid-Plexus-Tumoren entstehen durch eine Veränderung (Entartung) von Zellen des Adergeflechts in den Hirnkammern. Die Ursache für diese Veränderung ist noch weitgehend ungeklärt. Bekannt ist, dass Kinder und Jugendliche mit bestimmten angeborenen genetischen Syndromen, insbesondere einem Li-Fraumeni-Syndrom, ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an einem Choroid-Plexus-Tumor zu erkranken. Dabei handelt es sich dann meist um ein Plexuskarzinom. Aufgrund der Veranlagung für Tumoren werden solche genetisch bedingten Krankheitsbilder auch als Krebsprädispositionssyndrome bezeichnet.
Abgesehen von erblichen Faktoren werden in den Zellen von Choroid-Plexus-Tumoren (vor allem Plexuskarzinomen) häufig Veränderungen bestimmter Gene oder Chromosomen beobachtet. Daraus resultierende Störungen der weiteren Zellentwicklung und Zellkommunikation können ursächlich daran beteiligt sein, dass aus einer gesunden Zelle eine Krebszelle wird.
Symptome
Das Adergeflecht der Hirnventrikel hat unter anderem die Aufgabe, die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor) zu bilden, welche das Gehirn und Rückenmark vor Verletzungen schützt und mit Nährstoffen versorgt. Da Choroid-Plexus-Tumoren aus diesem Gewebe hervorgehen, können auch sie diese Flüssigkeit bilden, und zwar, entsprechend ihres Volumens, in so großen Mengen, dass ein so genannter "Wasserkopf" (Hydrocephalus) entsteht. Bei Babys und Kleinkindern mit noch offener Knochenlücke im Schädeldach (Fontanelle) kann es zu einem abnormen Kopfwachstum, einem so genannten Makrocephalus kommen.
Je nachdem, wo der Tumor im Zentralnervensystem wächst und welche Aufgabenzentren er dort beeinträchtigt, können darüber hinaus „ortsspezifische“ Symptome beobachtet werden. So kann ein Tumor im Bereich des Großhirns oder Zwischenhirns zum Beispiel mit Lähmungserscheinungen oder Krampfanfällen einhergehen, während ein Tumor im Bereich von Kleinhirn oder Hirnstamm unter anderem Gleichgewichts- oder Bewegungsstörungen hervorrufen kann.
Diagnose
Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese) und körperliche Untersuchung Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Zentralnervensystems (ZNS), wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie). Denn bei Verdacht auf einen solchen Tumor sind umfangreiche Untersuchungen und die Zusammenarbeit von Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen notwendig, um festzustellen, ob tatsächlich ein ZNS-Tumor vorliegt und, wenn ja, um welche Art von Tumor es sich handelt und wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist.
Zur Diagnosestellung eines Choroid-Plexus-Tumors führen - nach erneuter sorgfältiger Anamnese und körperlicher sowie neurologischer Untersuchung - zunächst bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT). Mit Hilfe dieser Methoden lässt sich genau feststellen, ob ein Tumor des Zentralnervensystems vorliegt. Findet sich bei einem Säugling oder Kleinkind bei der MRT ein stark kontrastmittelangereicherter Tumor innerhalb der Hirnventrikel (die MRT erfolgt zu diesem Zweck mit einem Kontrastmittel), besteht Verdacht auf einen Choroid-Plexus-Tumor.
Die endgültige Sicherung der Diagnose ist nur durch die feingewebliche (histologische) Untersuchung einer Gewebeprobe möglich. Bestätigt sich der Verdacht auf einen Choroid-Plexus-Tumor, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich, um die Ausbreitung der Erkrankung im Zentralnervensystem (das Krankheitsstadium) zu bestimmen. Dazu wird, abgesehen von einer MRT des gesamten Zentralnervensystems (Gehirn und Rückenmark), auch die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (der Liquor) auf Tumorzellen untersucht. Für die Liquorgewinnung erfolgt meist eine Punktion im Bereich der Lendenwirbelsäule (Lumbalpunktion).
Behandlung
Der erste und wichtigste Schritt bei der Behandlung eines Patienten mit Choroid-Plexus-Tumor ist die Operation. Sie zielt darauf ab, den Tumor - unter Berücksichtigung des jeweiligen Operationsrisikos (risikoadaptiert) - möglichst vollständig zu entfernen, denn das Ausmaß der neurochirurgischen Tumorentfernung kann den anschließenden Krankheitsverlauf beeinflussen.
Im Anschluss an die Operation besteht, je nach Krankheitssituation, die Möglichkeit, den weiteren Krankheitsverlauf abwartend zu beobachten oder mit einer nicht-chirurgischen Therapie fortzufahren. Patienten mit einem nicht-metastasierten klassischen Plexuspapillom (CPP, WHO-Grad I) und Patienten mit vollständig operiertem atypischen Plexuspapillom (APP, WHO-Grad II) werden nach der Operation zunächst nicht weiter behandelt. Allerdings wird der Krankheitsverlauf der Patienten im Rahmen von Kontrolluntersuchungen (mittels Magnetresonanztomographie) weiter beobachtet. Eine erneute Behandlung erfolgt nur dann, wenn ein erneutes Tumorwachstum festgestellt wird.
Bei Patienten mit einem metastasierten Plexuspapillom (CPP, WHO-Grad I), einem unvollständig entfernten atypischen Plexuspapillom (APP, WHO-Grad II) oder einem Plexuskarzinom (CPC, WHO-Grad III) reicht der chirurgische Eingriff nicht aus. Bei der Chemotherapie werden zellwachstumshemmenden Medikamenten (Zytostatika) verabreicht, die darauf abzielen, Krebszellen in ihrem Wachstum zu stoppen oder zu vernichten. Eine Strahlentherapie erfolgt mit energiereichen, elektromagnetischen Strahlen, die von außen durch die Haut auf die betroffene Region eingestrahlt werden. Sie verursachen Schäden im Erbgut der Tumorzellen und führen dadurch zu deren Absterben.
Grundsätzlich erhalten alle Patienten, die nach der Operation einer weiteren Behandlung bedürfen, eine Chemotherapie. Die Chemotherapie besteht in der Regel aus einer Kombination verschiedener Zytostatika (Polychemotherapie), die in mehreren Therapiezyklen verabreicht werden. Ob und in welchem Ausmaß eine Strahlentherapie im Anschluss an die Chemotherapie angezeigt ist, muss für jeden einzelnen Patienten individuell festgelegt werden.
Prognose
Die Heilungsaussichten (Prognose) eines Patienten mit Choroid-Plexus-Tumor hängen insbesondere von der Tumorart ab, an der er erkrankt ist. Patienten mit einem klassischem Plexuspapillom (CPP, WHO-Grad I) haben in der Regel eine sehr günstige Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 100 %. Bei Patienten mit Plexuskarzinom (CPC) liegt die 5-Jahres-Überlebensrate nach einer Kombinationstherapie bei durchschnittlich etwa 60 %, ist aber sehr vom Erfolg der Operation und den Möglichkeiten der weiteren Krebstherapie sowie dem Vorhandensein einer bestimmten Genveränderung in den Tumorzellen (der so genannten TP53-Mutation) abhängig. Die Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsrückfalles (Rezidiv) ist bei einem Plexuskarzinom jedoch generell relativ hoch.
Hydrozephalus
Bei allen Erkrankungen des Ventrikelsystems liegt ein Missverhältnis zwischen der Produktion von Liquor und dessen Resorption oder Abfluss aus dem Ventrikelsystem vor. So können etwa die Öffnungen des 4. Ventrikels durch Blutungen, Entzündungen oder Tumoren verschlossen sein. Das behindert den Abfluss von Liquor. In der Folge erweitert sich das Ventrikelsystem und das Gehirn vergrößert sich - es kommt zu einem Hydrocephalus internus (Wasserkopf). Im Bereich des 3. Ventrikels kann eine Kolloidzyste auftreten, eine gutartige Zyste, die das Foramen Monroi verlegen und den Abfluss des Liquors aus dem Ventrikelsystem behindern kann. Dieser Liquorstau führt ebenfalls zu einem Hydrocephalus. Eine Abflussbehinderung des 3. Ventrikels kann angeboren sein - entweder erblich bedingt oder als Folge einer Erkrankung wie einer Infektion mit Toxoplasmose. Die betroffenen Babys kommen also schon mit einer Störung im Ventrikelsystem zur Welt. Mediziner sprechen hier von einem Hydrocephalus congenitalis.
Hydrozephalus bei Kindern ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der durch eine übermäßige Ansammlung von Liquor im Ventrikelsystem verursacht wird. Die Diagnose wird durch bildgebende Verfahren (Magnetresonanztomographie (MRT)) bestätigt, die eine Ventrikulomegalie zeigen.
Normaldruckhydrozephalus (NPH) ist eine Vergrößerung der Ventrikel ohne nachweisbare Erhöhung des intrakraniellen Drucks. Normaldruckhydrozephalus tritt am häufigsten bei Erwachsenen über 60 Jahren auf.
Liquor als diagnostisches Werkzeug
Abschließend sollte man noch erwähnen, dass der vom Plexus choroideus produzierte Liquor eine wichtige Rolle in der klinischen Diagnostik spielt, vor allem im Bereich der Neurologie. Gewisse Erkrankungen hinterlassen dabei Spuren im Liquor, wie zum Beispiel Blut, Zellbestandteile oder Bakterien / Viren, was man mit geeigneten Messmethoden nachweisen kann. Diese Flüssigkeit, die durch eine entsprechende Punktion gewonnen werden kann, ist heute fester Bestandteil bei der Erkennung und Differenzialdiagnose einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen. Grundkenntnisse der Anatomie der Liquorräume und der Liquorphysiologie sind daher essenziell zur Interpretation der Ergebnisse einer Liquordiagnostik.
Forschung zum Plexus Choroideus
Viele periphere Verletzungen wirken sich auf die Gehirnfunktion aus. So können beispielsweise chronische Schmerzen zu Depressionen und kognitiven Störungen führen. Im vorliegenden Verbundprojekt ChorNEXUS wird untersucht, welche Änderungen in Anatomie und Funktion des CP durch periphere Schädigungen verursacht werden und mit welchen Erkrankungen des Gehirns dies im Zusammenhang steht. Das Hauptziel dieses internationalen Verbundprojekts besteht darin, die Prinzipien der CP-vermittelten Gehirn-Körper-Interaktionen im Zusammenhang mit entzündlichen und nicht-entzündlichen peripheren und systemischen Pathologien zu bestimmen, um Biomarker und Ziele für klinische Interventionen zu identifizieren. Ziel des Konsortiums ist es, die Funktion des Plexus choroideus besser zu verstehen, um langfristig Therapieansätze für Erkrankungen wie chronischer Schmerz und Multiple Sklerose zu entwickeln.
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