Die Polyneuropathie (PNP) ist eine generalisierte Erkrankung des peripheren Nervensystems, die motorische, sensible und autonome Nerven betrifft. Eine sorgfältige Diagnostik ist entscheidend, um die Ätiologie zu erfassen und ein umfassendes therapeutisches Management zu ermöglichen. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) hat eine S1-Leitlinie zur Diagnostik bei Polyneuropathien herausgegeben, die bis Februar 2024 gültig ist. Diese Leitlinie soll helfen, das diagnostische Vorgehen zu planen, da auch PNP mit seltenen Ursachen grundsätzlich behandelbar sind und richtig erkannt werden sollten.

Definition und Einteilung

Polyneuropathien (PNP) sind generalisierte Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Sie umfassen motorische, sensible und autonome Nerven mit ihren Schwann-Zellen, ganglionären Satellitenzellen, bindegewebigen Strukturen (Peri- und Epineurium) sowie die versorgenden Blut- und Lymphgefäße. Die Einteilung der PNP kann nach zeitlichen, klinischen, neurophysiologischen und ätiologischen Gesichtspunkten erfolgen, wobei eine Kombination dieser Faktoren im klinischen Alltag hilfreich ist.

Klinische Einteilung

Die klinische Einteilung basiert auf der Anamnese und Symptomschilderung des Patienten sowie dem Ergebnis der klinisch-neurologischen Untersuchung. Die Beschwerden sind vielfältig, und es ist wichtig, aktiv nach autonomen Symptomen zu fragen, da diese wesentlich in der interdisziplinären Betreuung von PNP-Patienten sind.

Zeitlicher Verlauf

Der zeitliche Verlauf des Krankheitsbildes wird in akute Formen (<4 Wochen), z.B. Guillain-Barré-Syndrom (GBS), subakute Formen (4-8 Wochen), z.B. chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP), und chronische Formen (>8 Wochen) eingeteilt. Es ist wesentlich, dass einzelne Krankheitsbilder, wie die vaskulitische PNP, sowohl akute als auch chronische Verlaufsformen zeigen können.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen für Polyneuropathien sind vielfältig. Zu den häufigsten Grunderkrankungen, die mit einer Polyneuropathie assoziiert sind, gehören:

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• Diabetes mellitus
• Alkoholmissbrauch
• Entzündungen (Borreliose, Lepra)
• Leber-, Nieren- und Lungenerkrankungen
• Hämatologische und rheumatologische Erkrankungen
• Tumorerkrankungen
• Bestimmte Medikamente
• Langzeitbehandlung auf einer Intensivstation
• Organtransplantationen

Die häufigste Ursache für eine Polyneuropathie sind der Diabetes mellitus oder ein übermäßiger Alkoholkonsum. Entzündliche, meist immunvermittelte Polyneuropathien sind mit ca. 20 % seltener. Eine wahrscheinlich weiterhin unterdiagnostizierte Gruppe sind die erblichen Neuropathien. Eine Vielzahl von Medikamenten und weiteren Substanzen kann eine „exotoxische“ Polyneuropathie verursachen, darunter verschiedene Chemotherapeutika, Antibiotika und Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Mögliche Auslöser, die unterschiedliche Formen von Polyneuropathie (PNP) verursachen können, sind unter anderem Organtransplantationen, das Hepatitis-E- und das Zikavirus, der Antikörper anti-FGF3 und Mutationen der Gene SCN9A, SCN10A, SCN11A (Small-Fiber-Neuropathien) sowie des GLA-Gens (M. Fabry mit schmerzhafter Neuropathie). Immun-Checkpoint-Inhibitoren verursachen selten schwere zentrale und periphere neurologische Nebenwirkungen. Dazu zählen akute inflammatorische demyelinisierende oder axonale sensomotorische Polyneuropathie, CIDP, (Meningo-)Polyradikulitis und enterische autonome Neuropathien. Auch bspw. TNF (Tumornekrosefaktor)-α-Blocker oder Interleukin-13-Antikörper können Immunneuropathien auslösen. Als weitere Ursachen listet die Leitlinie das Hepatitis-E-Virus und das Zika-Virus für das GBS und Plexusneuritiden.

Symptome

Typische Symptome einer Polyneuropathie sind sensible Reizerscheinungen wie Kribbeln, Ameisenlaufen, Stechen, Elektrisieren und sensible Ausfallerscheinungen wie Pelzigkeitsgefühl, Taubheitsgefühl, Gefühl des Eingeschnürtseins, Schwellungsgefühle sowie das Gefühl, wie auf Watte zu gehen. Oft bestehen eine Gangunsicherheit, insbesondere im Dunkeln, und ein fehlendes Temperaturempfinden mit schmerzlosen Wunden. Am häufigsten beginnen die Symptome und Ausfälle an den unteren Extremitäten, meist an den Füßen oder Fußspitzen.

Zu den weiteren Symptomen gehört einerseits eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit, z. B. auf Berührung, Wärme oder Kälte. Je nach Schädigung der Nerven kann aber auch das Berührungs- und Schmerzempfinden abgeschwächt sein.

Diagnostik

Die Diagnostik der Polyneuropathie umfasst mehrere Schritte, um die Ursache zu ermitteln und die geeignete Therapie einzuleiten. In der Diagnostik von PNP sind laut Leitliniengruppe Anamnese, klinische Untersuchung, Elektrophysiologie und Standardlabor obligatorisch. Im Bedarfsfall empfehlen die Autoren um den Koordinator der Leitlinie, Dieter Heuß, erweitertes Labor, Liquordiagnostik, Muskel-/Nerv-/Hautbiopsien, Genetik und bildgebende Diagnostik.

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Anamnese

Die Anamneseerfassung ist wesentlich, um Grunderkrankungen und differenzialdiagnostisch relevante Erkrankungen, insbesondere Störungen im Bereich der Wirbelsäule, zu erfassen. Die Familienanamnese sollte gezielte Fragen nach Gehbehinderungen, Fußdeformitäten, auffallend dünnen Waden, aber auch nach sportlichen Aktivitäten in Kindheit und Jugendzeit (ohne in dieser Phase typische sonstige PNP-Symptome) beinhalten. Bei positiver Familienanamnese ist ein Stammbaum für die weitere Differenzierung der hereditären Neuropathien aufzuzeichnen.

Klinisch-neurologischer Status

Neben der üblichen Statuserhebung ist besonderes Augenmerk auf Hirnnervenbeteiligung zu legen, wie dies bei Formen des GBS, der CIDP, bei Borreliose, aber auch Diphtherie oder GBS-Varianten oder diabetischen Ophthalmoneuropathien möglich ist. Die Sensibilitätsuntersuchung ist so durchzuführen, dass eine Unterscheidung in „small fibre“ versus „large fibre“ bzw. kombinierte Beteiligung möglich ist. „Small fibre“-Neuropathie-Zeichen sind insbesondere Thermhyp- bzw. -anästhesie als auch die Hypo-/Analgesie. „Large fibre“-Neuropathie-Zeichen sind vor allem socken-, strumpf- und handschuhförmige Störungen der Oberflächenberührung. Wichtig ist auch die Rumpfuntersuchung, da in weiter fortgeschrittenen Fällen auch die Bauchwand betroffen sein kann.

Zur Interpretation des Schweregrads und der Auswirkungen der sensiblen Störungen im Alltag sind die Störung des Lageempfindens, der Romberg-Test und der Strichgang sowie das Gehen bei Augenschluss eine entscheidende Hilfe. Bezüglich der Reflexveränderungen ist festzuhalten, dass in seltenen Fällen bei akutem GBS der Ausfall der Reflexe in der Frühphase (noch) nicht vorhanden sein muss und dies die Diagnose nicht ausschließt. Neben der Testung der Pupillenreaktion und der Überprüfung des Hautzustandes ist die Blutdruckmessung im Liegen und Stehen eine wichtige Hilfe zur Erfassung einer Beteiligung des autonomen Nervensystems.

Neuropathie-Scores

Zur quantitativen Befunderhebung und Verlaufsbeobachtung können mit dem Neuropathie-Symptom-Score (NSS), dem Neuropathie-Defizit-Score (NDS) und mit Hilfe einer Schmerzskala (visuelle Analogskala (VAS) oder numerische 11-Punkte Ratingskala (NRS)) die neuropathischen Symptome und Defizite erfasst und bewertet werden.

• NSS: Erfassung, ob Neuropathie-typische Symptome vorliegen anhand von Art, Zeitpunkt und Lokalisation der Beschwerden
• NDS: Erfassung der neuropathischen Defizite anhand der neurologischen Tests, welche beidseits durchgeführt werden
• VAS/NRS: Erfassung der Schmerzintensität, vor allem um im Behandlungsverlauf den Erfolg einer Schmerztherapie zu beurteilen

Neurophysiologische Diagnostik

Die neurophysiologische Diagnostik gehört zum obligaten Diagnoseverfahren zur Erfassung der PNP. Sie umfasst die Elektroneurographie (ENG) und die Elektromyographie (EMG). Bei der ENG werden mit Stromimpulsen periphere Nerven stimuliert und Antworten von Muskeln oder sensiblen Fasern abgeleitet, um die Art der Nervenschädigung festzustellen. Die EMG untersucht Muskeln mit Nadeln und stellt so das Ausmaß der Schädigung fest.

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Die neurophysiologische Untersuchung kann durch Aufzeichnung eines Leitungsblocks spezielle Formen, wie ein akutes GBS, eine multifokale Neuropathie mit Leitungsblock und auch isolierte periphere Nervenschädigungen, gut erfassen. Die ergänzende nadelelektromyografische Untersuchung ist bei akuten Fällen zur Erfassung des Verteilungsmusters sinnvoll. Neurophysiologische Untersuchungen sind in bestimmten Fällen durch Testungen des autonomen Nervensystems zu ergänzen, wie die "sympathetic skin response" und die Herzfrequenzvariabilitätsuntersuchung. Auch die Durchführung von somatosensiblen evozierten Potenzialen kann in der Diagnostik und Differenzialdiagnostik, gerade bei funikulärer Myelose, notwendig sein.

Laboruntersuchungen

Die Standarddiagnostik soll auf häufige und behandelbare Ursachen der PNP abzielen. Die Standarduntersuchungen umfassen Differenzialblutbild, Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte, Immunfixation, Bence-Jones-Protein, Schilddrüsenparameter, CRP, Nüchternblutzucker sowie bei Verdacht auf diabetische PNP HbA1c und oralen Glukosetoleranztest, Vitamin-B12-Spiegel wie auch die Bestimmung des CDT ("carbohydrate-deficient transferrin") bei Verdacht auf Alkoholmissbrauch.

Spezielle Labortests umfassen die Bestimmung von Borrelienantikörpern in Serum und Liquor, Vaskulitisparametern wie ANA, ANCA, C3, C4, zirkulierenden Immunkomplexen, Kryoglobulinen, Anti-MAK-AK, Paraproteinen, Angiotensin-Converting-Enzym bei Verdacht auf Sarkoidose, Anti-GM1-AK bei Verdacht auf multifokale Neuropathien, Campylobacter-jejuni-AK, Zytomegalie-AK, Gangliosid-AK bei GBS, die Bestimmung der Delta-Aminolävulinsäure bei Verdacht auf Porphyrie sowie Untersuchungen hinsichtlich Blei, Thallium und Quecksilber bei Verdacht auf Intoxikationen.

Bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel soll Holotranscobalamin als frühester Marker eines Vitamin-B12-Mangels zusammen mit Methylmalonsäure im Serum bestimmt werden.

Genetische Untersuchung

Eine genetische Untersuchung ist indiziert bei positiver Familienanamnese für Polyneuropathie oder bei Zeichen einer hereditären Polyneuropathie (Hohlfuß, Krallenzehen, indolenter Verlauf), bei unklarer Genese, besonders im jungen Erkrankungsalter und bei kombinierter sensorischer und autonomer Dysfunktion mit Beginn im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter. Ein nicht zu vernachlässigender Anteil der Fälle mit ätiologisch ungeklärter axonaler Polyneuropathie ist auf eine Repeatexpansion des RFC1-Gens zurückzuführen. Daher sollte eine genetische Abklärung der als chronische idiopathische axonale Polyneuropathie eingeordneten Fälle abhängig von der Schwere der Erkrankung erfolgen. Eine RFC1-Repeatexpansion kann auch mit einem GBS, einer idiopathischen sensorischen ataktischen Neuropathie oder einer Anti-MAG-Neuropathie, die auf Immuntherapien ansprechen, assoziiert sein. Bei klinischen Symptomen, die auf eine Transthyretin-assoziierte familiäre Amyloidneuropathie (ATTRv) hinweisen, sollte ebenfalls eine genetische Testung auf hATTR erfolgen.

Biopsie

Die Durchführung einer Nervenbiopsie ist dann indiziert, wenn bei progredienter und schwerwiegender PNP die Diagnose mit weniger invasiven Methoden nicht gestellt werden konnte und sich aus der Diagnose eine Behandlungskonsequenz für den Patienten ergibt. Eine bioptische Abklärung ist indiziert bei Verdacht auf eine behandelbare Polyneuropathie, die anders nicht gesichert werden kann (z. B. Vaskulitis, therapierefraktäre CIDP, Amyloidose).

Bildgebung

Die Bildgebung der peripheren Nerven und Nervenfaszikel über hochauflösenden Ultraschall oder Magnetresonanz-Neurografie kann bei Immunneuropathien, erblichen Neuropathien und einigen Amyloidose-Formen hilfreich sein. In einigen Neuropathie-Fällen sind fokale oder generalisierte Nervenverdickungen in der hochauflösenden Bildgebung vorhanden. Darüber hinaus kann die Echogenität verändert sein, v. a. bei chronischen Immunneuropathien. Für die Differenzialdiagnose entzündlicher Polyneuropathien ist eine Liquoruntersuchung sinnvoll.

Small-Fiber-Neuropathie (SFN)

Bei einer Small-fiber-Neuropathie (SFN) lässt sich in 10-30 % durch Analyse der für spannungsgesteuerte Natriumkanäle kodierenden Gene eine seltene Variante nachweisen. Oft handelt es sich dabei um prädisponierende genetische Faktoren. Bei einem signifikanten Anteil der Fälle mit ätiologisch ungeklärter SFN liegt eine Repeatexpansion des RFC1-Gens vor. Zudem können bei einer SFN häufig Anti-FGF3-(Antifibroblast growth factor receptor 3), Anti-TS-HDS-IgM-(trisulfated-heparin-disaccharide) und Anti-Plexin-D1-Antikörper nachgewiesen werden. In diesen Fällen ist eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen nicht wirksam.

Bei Verdacht auf SFN sind nützliche diagnostische Instrumente:

• klinische Testung
• quantitative sensorische Testung
• morphologische Quantifizierung der Hautinnervation
• ggf. Tests zur Frage einer Schädigung des autonomen Nervensystems

Differentialdiagnose

Zahlreiche Erkrankungsbilder gehören einerseits zur Differentialdiagnose, können andererseits gleichzeitig mit einer PNP vorhanden sein. Diese Krankheitsbilder umfassen Plexuskompressionen, radikuläre Erkrankungen, Myopathien (z.B. Einschlusskörperchenmyositis mit PNP), Vorderhornzellerkrankungen, Syringomyelie, Myelopathien und andere.

Da es therapeutisch relevant ist, sollten Ärztinnen und Ärzte bei Menschen mit Polyneuropathien, mit ausgeprägten neuropathischen Schmerzen, auch an einen M. Fabry mit Mutationen im GLA-Gen denken. Vermehrt wurden zudem auch Polyneuropathien bei Lachgasmissbrauch beschrieben.

Diabetes und Polyneuropathie

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes sollte das Screening ab dem Zeitpunkt der Diabetesdiagnose erfolgen, bei Patienten mit Typ-1-Diabetes spätestens fünf Jahre nach der Diabetesdiagnose. Bei einem negativen Screening sollte es jährlich wiederholt werden. Die Diagnosestellung sollte in der klinischen Praxis anhand spezifischer Neuropathie-Scores erfolgen. Bei nicht eindeutiger Diagnose sollte der Patient an einen Spezialisten überwiesen werden, der eine komplexe Neuropathie-Untersuchung durchführen kann. Die Untersuchung auf diabetische sensomotorische Polyneuropathie (DSPN) umfasst die Anamnese, eine klinische Untersuchung und einfache neurologische Tests zur Überprüfung der Funktion der Nervenfasern.

Therapie

Bei den Therapien kann zwischen den kausalen und symptomatischen Therapieformen unterschieden werden. Nur nach einer entsprechenden Diagnostik mit Einhaltung aller obligaten Schritte ist eine entsprechende Therapie zu beginnen.

Kausale Therapie

Die kausale Behandlung sollte bei allen PNP, welche durch eine Grunderkrankung, Medikamente bzw. exogene Ursachen bedingt sind, angestrebt werden. Bei immunmediierten Neuropathien, beim akuten GBS und den dazugehörigen Varianten sowie beim Miller-Fisher-Syndrom ist bei einer progredienten Symptomatik mit beginnenden motorischen Symptomen die Therapie mit 0,4g/kgKG Immunglobulinen i.v. durch 5 Tage gerechtfertigt und erforderlich. Gleiches gilt für die Therapie der vaskulitischen PNP-Formen.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, da eine rasche Blutzuckersenkung bzw. eine sehr rasche und scharfe Insulineinstellung wie auch ein rascher Gewichtsverlust eine deutliche Verschlechterung des PNP-Verlaufes bewirken können.

Symptomatische Therapie

Die symptomatische Therapie zielt darauf ab, die Beschwerden des Patienten zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern.

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