Parkinson, eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit, betrifft Millionen von Menschen. Lange Zeit konzentrierte sich die Forschung auf das Nervensystem als Ursprungsort der Erkrankung. Doch neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Darm und insbesondere die Darmflora eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf von Parkinson spielen könnten. Aktuelle Studien untersuchen den Einfluss von Propionat, einer kurzkettigen Fettsäure, und anderen Stoffwechselprodukten von Darmbakterien auf die Entwicklung von Parkinson und eröffnen damit neue Perspektiven für die Behandlung.
Der Zusammenhang zwischen Darmflora und Parkinson
Streptococcus mutans: Ein Kariesbakterium im Verdacht
Eine aktuelle Studie, veröffentlicht im Fachjournal Nature Communications, lenkt den Fokus auf das Kariesbakterium Streptococcus mutans. Dieses Bakterium, das üblicherweise mit Zahngesundheit in Verbindung gebracht wird, steht nun im Verdacht, Prozesse anzustoßen, die mit der Entstehung von Parkinson zusammenhängen. Das Forschungsteam aus Südkorea fand heraus, dass Parkinson-Patienten häufig eine veränderte Zusammensetzung der Darmflora aufweisen, mit erhöhten Mengen von Streptococcus mutans. Gleichzeitig wurden erhöhte Konzentrationen des Stoffwechselprodukts Imidazolpropionat (ImP) im Blut und Darm der Betroffenen festgestellt.
Imidazolpropionat: Ein schädlicher Stoffwechselprodukt
Imidazolpropionat entsteht, wenn Streptococcus mutans eine bestimmte Aminosäure abbaut. Dieser Stoff gelangt aus dem Darm in den Blutkreislauf und weiter ins Gehirn, wo er auf Nervenzellen trifft, die Dopamin produzieren. Genau diese Zellen sterben bei Parkinson frühzeitig ab. In Tierexperimenten zeigte sich ein klarer Zusammenhang: Je höher die Konzentration von ImP im Gehirn, desto stärker fielen die Schäden an diesen Nervenzellen aus. Die Tiere entwickelten Bewegungsstörungen, Koordinationsprobleme und Entzündungsreaktionen im Gehirn. Zudem lagerte sich vermehrt Alpha-Synuclein ab, ein Protein, das eng mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden ist.
Der mTORC1-Signalweg: Ein möglicher Mechanismus
Im Gehirn aktiviert Imidazolpropionat einen Signalweg namens mTORC1. Dieser steuert Wachstum und Stoffwechsel von Zellen. Wird er dauerhaft angeregt, geraten Nervenzellen unter Stress. In den Versuchen ließ sich dieser Effekt abschwächen, wenn der Signalweg blockiert wurde. Die Nervenzellen blieben dann weitgehend erhalten. Auffällig war auch die Zielgenauigkeit der Schäden. Betroffen waren vor allem dopaminproduzierende Nervenzellen im Mittelhirn. Andere Regionen, etwa der Cortex oder der Hippocampus, blieben weitgehend unversehrt. Das Schadensmuster entspricht dem, was Ärzte bei Parkinson-Patienten beobachten.
Klinische Relevanz: Hinweise aus Blutproben
Neben den Tierversuchen untersuchte das Team Blutproben von Menschen. Verglichen wurden 65 Parkinson-Erkrankte mit 65 gesunden Personen gleichen Alters. In der Patientengruppe fanden sich deutlich höhere Konzentrationen von Imidazolpropionat. Die meisten Teilnehmer litten nicht an Diabetes, einer Erkrankung, die diesen Stoff ebenfalls erhöhen kann. Das stärkt den Zusammenhang mit Parkinson.
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Konsequenzen für die Mundgesundheit
Mundhygiene galt bisher vor allem als Schutz für Zähne und Zahnfleisch. Die neuen Befunde legen nahe, dass sie Teil eines größeren Systems ist. Der Mund steht über den Darm in direkter Verbindung mit dem Gehirn. Veränderungen in der Mundflora könnten daher indirekt Prozesse im Nervensystem beeinflussen. Wichtig bleibt eine nüchterne Einordnung. Die Ergebnisse bedeuten nicht, dass Karies Parkinson verursacht. Sie zeigen auch nicht, dass jeder Mensch mit diesem Bakterium erkrankt.
Propionat: Ein Hoffnungsträger für die Parkinson-Therapie
Die schützende Wirkung von Propionat auf Nervenzellen
Neurologen im St. Josef-Hospital (Katholisches Klinikum Bochum) haben herausgefunden, dass Propionat, das körpereigene Salz einer kurzkettigen Fettsäure, die Nervenzellen schützt und aufbaut. Diese positive Wirkung tritt nicht nur im Gehirn ein, sondern auch in den Nerven der Arme und Beine. Schäden können dort beispielsweise durch CIDP hervorgerufen werden, einer chronisch entzündlichen Polyneuropathie. Die Forschergruppe um Dr. Thomas Grüter und Priv. Doz. Dr. Kalliopi Pitarokoili konnte zeigen, dass die Gabe von Propionat einerseits zu einem deutlich geringeren Absterben von Nervenscheiden führte, andererseits die Regeneration geschädigter Nervenzellen begünstigte. Aufbauend darauf hat nun im St. Josef-Hospital eine klinische Studie unter der Koordination von Priv. Doz. Dr. Kalliopi Pitarokoili begonnen.
Propionat und die Unterdrückung von Neurodegeneration
In einer Studie von Professor Chaogu Zheng und seinem Team an der University of Hong Kong wurde entdeckt, dass Propionat die Neurodegeneration in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit signifikant unterdrückt. Die Parkinson-Krankheit ist durch die abnorme Anhäufung und Aggregation von Alpha-Synuclein-Proteinen in dopaminergen Neuronen gekennzeichnet, was zu proteotoxischem Stress und neuronalen Tod führt. Das Team von Professor Zheng untersuchte die Rolle der SCFAs anhand eines Parkinson-Modells von Caenorhabditis elegans (C. elegans). Sie identifizierten 38 pro-neurodegenerative Gene in E. coli, darunter einige, die für die Biosynthese von Vitamin B12 wichtig sind, welches den Abbau von Propionat im Wirt auslöst. Die Ergebnisse zeigten, dass Tiere mit Parkinson einen niedrigeren Propionatspiegel haben als normale Tiere. Durch Hemmung des Propionatabbaus oder direkte Zuführung von Propionat konnte das Team den durch Alpha-Synuclein ausgelösten neuronalen Tod und die motorischen Defizite beheben.
Klinische Beobachtungen unterstützen die Ergebnisse
Professor Zheng betont, dass diese experimentellen Ergebnisse in Tiermodellen durch klinische Beobachtungen unterstützt werden. Die Zufuhr von Propionat über die Ernährung könnte daher zur Behandlung der Krankheit und zur Verbesserung der Symptome beitragen.
Weitere vielversprechende Therapieansätze
Der Einfluss der Darmflora auf die Entstehung von Parkinson
Gen-modifizierte Mäuse, die aufgrund einer Überproduktion von Alpha-Synuclein an einem Morbus Parkinson erkranken, blieben gesund, wenn sie keimfrei aufgezogen werden und ihr Darm nicht von Bakterien besiedelt wird. Sie erkrankten dann, nachdem sie oral mit Darmbakterien von Parkinson-Patienten behandelt wurden. Die Forschungsberichte in Cell (2016; 167: 1469-1480) belegen einen Einfluss der Darmflora auf die häufige degenerative Hirnerkrankung.
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Kurzkettige Fettsäuren und die Reduktion von Entzündungen
Patienten mit Parkinsonsyndrom haben veränderte Bakterien im Darm im Vergleich zu gesunden Menschen. Zusätzlich weiß man, dass das Stoffwechselprodukt der Bakterien, die kurzkettigen Fettsäuren, bei Parkinsonpatienten vermindert sind. Den kurzkettigen Fettsäuren werden viele positive Aspekte, wie ein anti-entzündliche Effekt sowie ein Schutz der Darm-Blut-Barriere nachgesagt. Aus diesem Grund wird untersucht, ob eine orale Substitution der kurzkettigen Fettsäuren zu einem Anstieg der Spiegel im Blut und Stuhl führt. Prebiotika sind Stoffe, welche durch die Bakterien potentiell zu kurzkettigen Fettsäuren umgesetzt werden. Aus diesem Grund wird ebenfalls untersucht, ob die Gabe des Prebiotikums 2′-Fucosyllactose alleine oder in Kombination mit den kurzkettigen Fettsäuren zu einem Anstieg der kurzkettigen Fettsäuren im Stuhl und Blut führt.
Stuhltransplantationen und Probiotika als mögliche Therapieansätze
Die tierexperimentellen Studien zeigen, dass die Darmbakterien über die Produktion von kurzzeitigen Fettsäuren die Entwicklung eines Morbus Parkinson fördern könnten. Ob dieser Pathomechanismus auch beim Menschen greift, könnte durch klinische Studien untersucht werden. Ein möglicher Ansatz wären Stuhltransplantationen oder die Behandlung mit Probiotika. Die Normalisierung der Darmflora sollte dann die Symptome der Patienten lindern.
Imidazolpropionat (ImP) als Risikofaktor für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit
Es gibt bereits Hinweise darauf, dass ImP durch den Körper wandern, das Gehirn erreichen und zum Verlust von Dopamin produzierenden Neuronen beitragen kann. Eine kürzlich veröffentlichte translationale Arbeit konnte beobachten, dass erhöhte ImP-Plasmaspiegel mit einer höheren Prävalenz von KHK assoziiert sind - unabhängig von klassischen Risikofaktoren. In präklinischen Modellen konnte zudem ein kausaler Zusammenhang zwischen ImP und Atherosklerose nachgewiesen werden. Mechanistisch greift ImP in die endotheliale PI3K/AKT-Signalkaskade ein und aktiviert den Transkriptionsfaktor FOXO1. Diese Signalkaskade reguliert die Proliferation und Migration von Endothelzellen, welche essentielle Prozesse für die Gefäßreparatur nach Verletzungen darstellen. Die durch ImP verursachte Störung dieses Gleichgewichts führt zu einer gestörten endothelialen Regeneration und fördert die Atherogenese. Eine in Nature publizierte Studie bestätigte die proatherogenen Effekte von ImP. Dabei zeigten sich bereits erhöhte Serumwerte in bislang gesunden Personen mit subklinischer aber metabolisch aktiver Atherosklerose, die mittels Koronar-CT und 18F-FDG PET/MRI untersucht wurden. Interessanterweise war diese Korrelation unabhängig von klassischen Risikoparametern auf. Mechanistisch wurde gezeigt, dass ImP lokale und systemische Immunantworten aktiviert, insbesondere in Makrophagen. Dies führt zu chronischer Entzündung mit Anstieg von proinflammatorischen Zytokinen, zirkulierenden B- und T-Zellen und Infiltration von Immunzellen in die Gefäßwand mit erhöhter Plaquevulnerabilität und proatherogener. Zusätzlich wurde der Imidazolin-1-Rezeptor (I1R) als Signalvermittler von ImP identifiziert, wodurch u.a. die mTOR-Signalkaskade in Makrophagen aktiviert wird. Eine pharmakologische Blockade dieses Rezeptors reduzierte die Entzündungsreaktionen und Atherosklerose - unabhängig vom Cholesterinspiegel, aber abhängig von der. Die drei aktuellen Studien belegen übereinstimmend, dass Imidazolpropionat ein zentraler, mikrobiomabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit ist. ImP beeinflusst die Endothelfunktion, Immunaktivierung, Plaquevulnerabilität und letztlich die klinische Prognose. Eine gezielte Blockade der ImP-Produktion (z. B. durch Beeinflussung der Darmflora) könnte daher einen vielversprechenden Ansatz zur Prävention und Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen.
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