Die Rasmussen-Enzephalitis (RE) ist eine seltene, chronisch-entzündliche neurologische Erkrankung, die vor allem Kinder betrifft. Sie ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Atrophie einer Hirnhemisphäre, was zu Lähmungen, epileptischen Anfällen und kognitiven Beeinträchtigungen führt. Die Forschung hat gezeigt, dass Immunzellen das Gewebe durchdringen und Nervenzellen direkt schädigen, was die Hinweise auf eine Autoimmunkomponente erhärtet.
Immunologische Aspekte der Rasmussen-Enzephalitis
Die Erkenntnis, dass die Rasmussen-Enzephalitis eine Autoimmunkomponente hat, hat zu einem Paradigmenwechsel in der Diagnostik und Therapie geführt. Früher als kryptogen oder idiopathisch eingestufte Symptomkomplexe werden nun im Kontext von Autoantikörpern betrachtet.
Autoantikörper bei Rasmussen-Enzephalitis
GluR3-AK treten bei der sog. Rasmussen-Enzephalitis auf. Antikörper gegen den Glutamat-Rezeptor (GluR3-AK) sind gegen des Glutamat-Rezeptors (GluR3) gerichtet und gehören zu den sog. AMPA-Rezeptoren (AMPA=α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-Isoxazol-4-propionsäure). GluR3-AK treten bei der sog. Rasmussen-Enzephalitis, einer sehr seltenen Form der Epilepsie mit im Kindesalter beginnender progrediente Hirnatrophie mit Epilepsie, die nicht auf Antiepileptika anspricht, auf, kommen aber auch bei anderen Formen der Epilepsie vor.
Die Rolle von Glutamatrezeptoren
Glutamatrezeptoren sind Transmembranproteine in der Membran von Neuronen, die spezifisch den Neurotransmitter Glutamat binden. Zu den ionotropen Glutamatrezeptoren gehören NMDA-Rezeptoren, AMPA-Rezeptoren und Kainat-Rezeptoren.
Diagnostik und Therapie in der Hochschulambulanz
In Hochschulambulanzen werden PatientInnen mit allen Formen von (auto-)immunen Hirnentzündungen und paraneoplastischen neurologischen Erkrankungen behandelt und langfristig betreut. Hierzu zählen unter anderem Panenzephalitis mit anti-NMDA-Rezeptor- und -GABA(A)-Rezeptor-Antikörpern sowie Limbische Enzephalitis mit verschiedenen Autoantikörpern.
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Untersuchungsmethoden
Die Hochschulambulanz verfügt über das gesamte Spektrum der neurologischen Labor- und Liquordiagnostik. Dazu gehören ein eigenes Autoantikörperlabor, MRT- und PET-Bildgebung, Neuropsychologie, Elektrophysiologie (EEG, EP, NLG, EMG). Mit diesen Untersuchungsmethoden kann bestimmt werden, ob die immuntherapeutischen und symptomatischen Therapien bei PatientInnen mit (auto-)immunen Hirnentzündungen und paraneoplastischen neurologischen Erkrankungen wirken. Daneben lässt sich auch die Sicherheit der verwendeten Therapien individuell ermitteln.
Therapeutische Strategien
Die rasante Entdeckung neuer Autoantikörper hat die Herangehensweise in der Behandlung und Diagnostik neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen grundlegend verändert. Die strenge Assoziation bestimmter Autoantikörper mit klinischen Phänotypen, zugrunde liegenden Tumorerkrankungen und dem Ansprechen auf Immuntherapien spielt eine entscheidende Rolle.
Immuntherapie
Eine frühe Immuntherapie kann den Hemisphärenabbau signifikant vermindern und den neurologischen Behandlungserfolg verbessern oder zumindest eine weitere Verschlechterung verhindern. Ein Zwischenergebnis einer derzeit laufenden randomisierten, offenen, prospektiven Therapiestudie mit Tacrolimus und Immunglobulinen (i. v.) zeigt, dass nach einer Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten keiner der Patienten mit einer initial leichten Epilepsie (n = 5) eine schwere Epilepsie entwickelte. Bei den sieben Patienten mit einer initial schweren Epilepsie änderte sich die Krankheitsschwere nicht (Nachbeobachtungszeit: 16 Monate). Insgesamt fünf dieser sieben Patienten mit einer schweren Epilepsie unterzogen sich schließlich einer Hemisphärektomie.
Apherese und Immunadsorption
Bereits seit Jahrzehnten werden unselektive Entfernungen mittels therapeutischer Apherese (Plasmapherese oder Immunadsorption) eingesetzt.
B-Zell-Depletion
Bei den Enzephalitiden gehören heute B-Zell-depletierende Antikörper wie das gegen CD20 gerichtete Rituximab zu den häufig eingesetzten Medikamenten, unter anderem aufgrund ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit.
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Depletion von Plasmazellen
Im Rahmen der Therapieeskalation werden kurz- und langlebige Plasmazellen durch monoklonale Antikörper gegen CD38 (z. B. Daratumumab) oder durch eine Behandlung mit Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) depletiert.
FcRn-Blocker
Relativ neu ist die intravenöse oder subkutane Anwendung von Blockern neonataler Fc-Rezeptoren (FcRn, z. B. Efgartigimod), die die Halbwertzeit von IgG-Antikörpern im Blut stark reduzieren und auf diese Weise zu einem schnellen Abfall führen, ähnlich dem Effekt der Apherese.
Hemmung der Komplementkaskade
Auch die Reduktion einer schädlichen Antikörperwirkung lässt sich inzwischen beeinflussen, etwa durch Hemmung der Komplementkaskade.
CAR-T-Zellen
In ersten Erprobungen sind gegen CD19, CD20 oder BCMA gerichtete chimäre Antigen-Rezeptor-(CAR-)T-Zellen, die eine sehr tiefgreifende Entfernung von Antikörper-produzierenden Zellen ermöglichen (21).
Antikörper-selektive Therapien
Um die oft schweren, therapiebegrenzenden Nebenwirkungen der Immuntherapie zu minimieren, werden Antikörper-selektive Therapien erforscht.
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CAAR-T-Zellen
Besonders vielversprechend ist der Ansatz mit chimären Autoantikörper-Rezeptor-T-Zellen (CAART). Bei diesem Verfahren macht man sich zunutze, dass Antikörper-produzierende B-Zellen auf ihrer Oberfläche genau den Antikörper tragen, den sie produzieren und in großen Mengen freisetzen (B-Zell-Rezeptor, BCR). Nun werden dem Patienten T-Zellen entnommen und molekularbiologisch so verändert, dass sie das Autoantigen (z. B. den NMDAR) zusammen mit Aktivierungsdomänen auf ihrer Oberfläche tragen. Werden diese CAART-Zellen nun zurückgegeben, verteilen sie sich im Körper. Treffen sie auf B-Zellen, die auf ihrer Oberfläche einen NMDAR-Antikörper tragen, dann zerstören sie selektiv diese B-Zellen. Alle anderen B-Zellen, zum Beispiel die, die nach einer Infektion oder Impfung schützende Antikörper produzieren, bleiben verschont. In präklinischen Mausmodellen konnte die Effektivität und Selektivität dieses Ansatzes nachgewiesen werden (22).
Studien und Forschung
Die Hochschulambulanz für (Auto-)immune Enzephalitiden und paraneoplastische neurologische Erkrankungen ist Teil des „GErman NEtwork for REsearch on AuToimmune Encephalitis“ - GENERATE und der „Autoimmune Encephalitis Alliance“.
Differenzialdiagnose: Enzephalitis anderer Genese
Es ist wichtig, die Rasmussen-Enzephalitis von anderen Formen der Enzephalitis abzugrenzen. Enzephalitis ist eine Entzündung des Gehirns, die in den meisten Fällen durch Viren verursacht wird. Die Entzündung kann auf das Gehirn beschränkt bleiben oder sich auf Meningen und Rückenmark ausdehnen. Eine kombinierte Entzündung von Gehirn und Meningen wird als Meningoenzephalitis bezeichnet. Sind Gehirn und Rückenmark betroffen, spricht man von einer Enzephalomyelitis.
Infektiöse Enzephalitiden
Die häufigsten auslösenden Krankheitserreger sind Viren, insbesondere Herpesviren (HSV), Varicella-Zoster-Viren (VZV) oder Zytomegalieviren (ZV). Eine Enzephalitis kann aber auch bakteriell, mykotisch oder parasitär verursacht werden. Infektiöse Enzephalitiden und immunvermittelte Gehirnentzündungen weisen ähnliche klinische Anzeichen auf. Leitsymptome sind allgemeines Krankheitsgefühl mit Schwäche und Abgeschlagenheit, Fieber, Kopfschmerzen und Bewusstseinseinschränkungen. Häufig kommt es zu Krampfanfällen und diversen neurologischen Defiziten.
Virale Enzephalitis
Die meisten Gehirnentzündungen sind viraler Genese. Einer prospektiven Kohortenstudie zufolge ist das Herpes-simplex-Virus (HSV) mit 65% der häufigste auslösende Erreger einer Enzephalitis. Weitere virale Enzephalitis-Auslöser sind Varicella-Zoster-Viren (VZV), Masernviren und Zytomegalieviren, selten auch Enteroviren. Viruserkrankungen wie Grippe, Mononukleose, Mumps, Röteln, Windpocken oder Rabies können ebenfalls zu einer Enzephalitis führen.
Bakterielle Enzephalitis
Zu den bakteriellen Erregern einer Enzephalitis zählen vor allem das Mycobacterium tuberculosis und Listeria monocytogenes. Letzteres betrifft insbesondere ältere und immunsupprimierte Personen. Weitere Enzephalitis-auslösende bakterielle Infektionen sind Typhus, Syphilis und Borreliose.
Pilzbedingte Enzephalitis
Pilzbedingte Gehirnentzündungen sind insgesamt relativ selten. Die meisten mykotischen Enzephalitiden entstehen im Rahmen einer Kryptokokkose bei abwehrgeschwächten Patienten.
Parasitäre Enzephalitis
Für parasitäre Enzephalitiden sind vor allem Protozoen wie Toxoplasmen, Parasiten der Gattung Schistosoma und amöbenähnliche Wurzelfüßer bzw. Rhizopoden relevant.
Immunvermittelte Enzephalitis
Etwas mehr als 20% der Gehirnentzündungen sind auf eine Immunursache zurückzuführen. Dabei kann die Gehirnentzündung beispielsweise im Rahmen diverser Infektionskrankheiten immunologisch getriggert werden. Eine solche Enzephalitis zeigt sich klassischerweise eine bis drei Wochen nach Erkrankung als monophasische demyelinisierende akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM). Das Immunsystem greift dabei ZNS-Antigene an, die Proteinen des infektiösen Agens ähneln.
Klinische Präsentation und Symptome
Eine Enzephalitis beginnt häufig mit respiratorischen oder gastrointestinalen Prodromi. Die Patienten fühlen sich schwach, wie kurz vor einem grippalen Infekt, empfinden eine latente Übelkeit und erbrechen mitunter. Die Beschwerden sind von allgemeinem Krankheitsgefühl begleitet. Fieber kann sich innerhalb Stunden entwickeln oder binnen mehrerer Tage aufgebaut werden. Etwa ein Viertel der Fälle verlaufen afebril.
Klassische Symptome
Klassische Symptome einer Enzephalitis sind Kopfschmerzen, kognitive Veränderungen (Aphasie, Gedächtnisstörungen und/oder Persönlichkeitsveränderungen) und neurologische Defizite. Diese Defizite können sich diffus als allgemeine Verlangsamung in Denken und Handeln oder als Wahrnehmungs- und Orientierungsstörungen zeigen, aber auch als Bewusstseinsstörung von leichter Somnolenz bis zum ausgeprägten Koma auftreten. Häufig werden diese Symptome von epileptischen Anfällen begleitet.
Fokale neurologische Defizite
Fokale neurologische Defizite hängen von der betroffenen Hirnregion ab. Typisch sind Sehstörungen und Doppelbilder, Sprachstörungen, Geruchsbeeinträchtigungen und Geräuschempfindlichkeiten sowie Hemiparesen.
Meningoenzephalitis
Bei Mitbeteiligung der Meningen (Meningoenzephalitis) sind die klassischen meningitischen Symptome zu beobachten.
Besonderheiten der HSV-Enzephalitis
Eine Enzephalitis durch Herpes-simplex-Viren beginnt in der Regel mit allgemeiner Krankheitssymptomatik, hohem Fieber und Kopfschmerzen. Darauf folgen Bewusstseins- und Wesensveränderungen, psychotische Episoden und fokalneurologische Ausfälle. Diese beruhen auf einer nekrotisierenden hämorrhagischen Entzündung, vorzugsweise im Temporallappen und in den benachbarten Strukturen. Bei etwa 50% fallen Paresen auf.
Besonderheiten der FSME
Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (tick-borne encephalitis) beginnt nur selten symptomatisch. Bis zu 70% aller FSME-Patienten sind zunächst beschwerdefrei. Lediglich 10 bis 30% der Betroffenen leiden zwei bis 20 Tage nach Infektion an grippeähnlichen Symptomen, Fieber sowie Kopf- und Gliederschmerzen.
Besonderheiten der Japanischen Enzephalitis
Von der Japanischen Enzephalitis sind vor allem Kinder betroffen. Die meisten Erwachsenen in Ost- und Südostasien haben gegen den Erreger eine Immunität aufgebaut. In der Regel verläuft die JEV-Infektion mild oder asymptomatisch. Nur bei 1 von 250 Erkrankten breitet sich die Japanische Enzephalitis auf das ZNS aus und geht mit einer Gehirnentzündung einher.
Diagnostischer Ansatz
Die Diagnostik beginnt wie bei jeder Erkrankung mit dem klinischen Bild des Patienten und der Eigen- und Fremdanamnese. Diese sollte neben der Medikamenten- und Krankheitsanamnese (auch Lippenherpes oder Genitalherpes) beispielsweise Fragen nach Reisen (vor allem Aufenthalten in Erreger-Endemiegebieten), besonderen Ausflügen (Fledermausführungen oder Höhlenbesuche), Tierkontakten (Rabies), Insekten- und Zeckenstichen, vorangegangenem Hautausschlag und Kontakten zu Infektionserkrankten beinhalten. Zudem ist der Immun- und Impfstatus zu ermitteln.
Laboruntersuchungen
Die üblichen Routinelaboruntersuchungen zeigen oft keine Auffälligkeiten. Bei einer auf das ZNS begrenzten Entzündung können entsprechende Serumparameter - je nach Erreger - im Normbereich liegen. Neben den Entzündungsmarkern wird nach spezifischen Antikörpern gesucht. Gute Chancen hat man damit bei Verdacht auf FSME-Enzephalitis. Noch vor dem direkten Erregernachweis finden sich serologisch FSME-IgM und -IgG. Bei Verdacht auf andere antikörpervermittelte Enzephalitiden kann sich die Suche auf onkoneuronale Antikörper sowie Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren, LGI1 und CASPR2 ausweiten. Am aussagekräftigsten sind die Liquoruntersuchung.
Immunvermittelte Epilepsien
Insbesondere das Studium immunvermittelter Epilepsien liefert dabei wichtige Erkenntnisse. Als immunvermittelte Epilepsien lassen sich derzeit die Rasmussen-Enzephalitis, die limbische Enzephalitis und jetzt auch die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis als diagnostisch eigenständige Krankheitsentitäten abgrenzen.
Limbische Enzephalitis
Zur Diagnose der limbischen Enzephalitis verlangt werden klinische Symptome einer mediotemporalen Hirnschädigung - fokale Epilepsie, episodische Gedächtnisstörungen, Affektlabilität - mit einer entsprechenden Signalanhebung im MRT sowie mindestens einem der vier Befunde: peripherer Tumor, positiver Antikörper-Nachweis, enzephalitische Histopathologie oder charakteristische Krankheitsevolution im MRT. Prognostisch stehen neben der Chance auf Anfallsfreiheit vor allem die Frage nach einem peripheren Tumor und dem Verlauf der Gedächtnisstörung im Vordergrund. Als aussagekräftigste Prognosefaktoren gelten derzeit der Nachweis von Auto-Antikörpern im Serum und/oder Liquor sowie lichtmikroskopisch im Hirngewebeschnitt.
Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis wurde 2007 zuerst als Entität konzeptualisiert. Sie tritt überwiegend bei jüngeren Frauen (12-45 Jahre) auf und ist gekennzeichnet durch eine monophasische oder schubförmige Enzephalitis mit einem positiven Nachweis von Oberflächen-Antikörpern gegen NMDA- Heteromere, vorzugsweise im Liquor. Rund zwei Drittel der Frauen haben Teratome, meist Ovarialkarzinome. Die Prognose ist überwiegend gut. Trotz schwerer Krankheitsphasen findet oft eine spontane Remission oder ein Ansprechen durch eine Immuntherapie statt.
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