Die Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene, chronische Autoimmunerkrankung, die durch eine belastungsabhängige Schwäche der quergestreiften Muskulatur gekennzeichnet ist. Diese Schwäche entsteht durch Autoantikörper, die sich gegen Acetylcholinrezeptoren (AChR) an der neuromuskulären Endplatte richten und die Reizübertragung vom Nerv auf den Muskel stören. Obwohl die MG in den meisten Fällen gut behandelbar ist, sprechen etwa 10-15 % der Patienten nicht ausreichend auf dieStandardtherapien an oder vertragen diese aufgrund starker Nebenwirkungen nicht. Diese Patienten leiden weiterhin unter schwerwiegenden Symptomen, was als refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (ref gMG) bezeichnet wird.
Grundlagen der Myasthenia gravis
Pathophysiologie
Bei der Myasthenia gravis handelt es sich um eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper - meist postsynaptische - Acetylcholinrezeptoren an den motorischen Endplatten zwischen Neuronen und Muskeln blockieren und letztlich zerstören. Weitere bekannte Antikörper richten sich gegen die muskelspezifische Kinase (MuSK-Antikörper) oder gegen das Lipoprotein-related Protein 4 (LRP4-Antikörper).
Physiologischerweise fusionieren bei der neuromuskulären Übertragung an motorischen Endplatten mit Acetylcholin gefüllte Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Die nun in den synaptischen Spalt ausgeschütteten Transmitter binden reversibel an postsynaptische nikotinerge Rezeptoren, woraufhin sich Rezeptorenkanäle für Ionen öffnen. Ein postsynaptischer Natriumeinstrom führt zu einer Depolarisation und Erregungsübertragung im Muskel. Zur Wiederaufnahme in die Synapse wird Acetylcholin durch die Cholinesterase gespalten und der Prozess kann erneut beginnen.
Den myasthenen Syndromen, zu denen das Krankheitsbild der Myasthenia gravis gehört, liegt eine Störung der oben beschriebenen Reizübertragung zugrunde. Prinzipiell können Defekte präsynaptisch (z. B. wegen unzureichender Transmittersynthese oder gestörter Vesikelfreisetzung), im synaptischen Spalt selbst (z. B. wegen einer Diffusionsstörung des Acetylcholins) oder postsynaptisch (z. B. wegen einer Blockade durch Autoantikörper) vorliegen.
Epidemiologie
Die Inzidenz der Myasthenia gravis liegt zwischen 0,2 und 3,5 pro 100 000 Menschen pro Jahr. Die Prävalenz der Erkrankung liegt in Deutschland bei 10-36 pro 100 000 Personen. Die MG zählt mit einer Prävalenz von 150-250 Fällen pro 1 Million Einwohner zu den seltenen Erkrankungen. In Deutschland gibt es ca. 16 000 Betroffene.
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Grundsätzlich können alle Altersgruppen betroffen sein, wobei sich zwei Erkrankungsgipfel, einmal um das 30. Lebensjahr (mit deutlichem Überwiegen des Frauenanteils) und dann um das 70. Lebensjahr (eher Männer) erkennen lassen.
Risikofaktoren und Auslöser
Es besteht eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen wie z. B. der Hashimoto-Thyreoiditis oder der rheumatoiden Arthritis. Als Auslöser der Antikörperbildung werden vor allem Infektionen durch Viren und Bakterien diskutiert. Etwas häufiger findet sich die Myasthenie zudem bei bestimmten genetischen Prädispositionen, die zu einer Exprimierung von besonderen Subtypen der Haupthistokompatibilitätsantigene (Major Histocompatibility Complex [MCH]) führen. Operationen, schwere Traumata und manche Medikamente können ebenfalls eine Myasthenie auslösen oder zu einer Exazerbation führen.
Neben autoimmunen, iatrogenen und genetischen Faktoren scheinen Thymusveränderungen bei der multifaktoriellen Genese der Myasthenie eine Rolle zu spielen: Bei den meisten Betroffenen finden sich Thymushyperplasien (in 85%) oder Thymome (10-15%).
Symptome
Das Leitsymptom der Myasthenie ist eine abnorme Ermüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur bei Belastung. Häufige Frühsymptome umfassen Doppelbilder und Ptosis, Schluck- und Kaustörungen, Veränderungen der Phonation sowie eine generalisierte Schwäche der Extremitäten. Die Beschwerden nehmen im Laufe des Tages zu und sind abends dementsprechend meist stärker ausgeprägt. Eine progrediente Generalisierung von zunächst nur okulären Symptomen ist sehr häufig. Zudem entwickeln 80% der Erkrankten ein ausgeprägtes und häufig therapierefraktäres Fatigue-Syndrom. Bei 70-80 % der Patientinnen und Patientin mit initial okulärer Symptomatik kommt es in den ersten 2 - 3 Jahren zu einer Generalisierung der Erkrankung.
Diagnostik
Die Basis der Labordiagnostik ist die Suche nach Acetylcholinrezeptor-Antikörpern (Anti-AChR-AK). Können diese trotz klinischem Verdacht nicht gefunden werden, sollte nach Antikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (Anti-MuSK-AK), Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Anti-VGCC-AK), Antikörper gegen Lipoprotin-related Protein 4 (Anti-LRP4-AK) und Antikörper gegen Agrin (Anti-Agrin-AK) gefahndet werden.
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Zum Routinelabor gehören kleines Blutbild, CRP, Elektrolyte und Schilddrüsenhormone. Im Einzelfall kann eine Lumbalpunktion zum Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankungen und eine molekulardiagnostische Testung die Diagnostik ergänzen.
Elektromyographisch können über eine Oberflächenelektrode Potentiale bei repetitiver Stimulation eines Muskels abgelesen werden. Es zeigt sich ein sog. „Decrement“, d. h. eine Abnahme des Muskelsummenaktionspotentials.
Bei Verdacht auf eine Myasthenie sollte eine Bildgebung des Thorax durchgeführt werden, um etwaige Thymusveränderungen aufzuzeigen.
Differentialdiagnosen
Okuläre Symptome, die einer Myasthenie ähneln, können auch auf eine okulopharyngeale Muskeldystrophie oder die Affektion einzelner Hirnnerven hinweisen. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind jedoch andere Störungen der neuromuskulären Übertragung, z.B. das Lambert-Eaton-Syndrom.
Beim Lambert-Eaton-Syndrom liegt eine präsynaptische Störung der neuromuskulären Übertragung vor. Es werden Antikörper gegen Voltage-sensitive Kalziumkanäle der Nervenendigungen gebildet, die zu einer verminderten Freisetzung des Transmitters Acetylcholin führen. Klinisch stehen vor allem Muskelschwächen der proximalen Becken- und Beinmuskulatur im Vordergrund. Elektromyographisch findet sich im Gegensatz zur Myasthenie ein Inkrement.
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Therapie
Die wichtigste symptomatische Basistherapie der Myasthenia gravis sind Cholinesterasehemmer. In der aktuellen Leitlinie wird als Medikament der Wahl für die Langzeitbehandlung Pyridostigmin-Bromid empfohlen, welches auch als retardiertes Präparat zur Verfügung steht. Unerwünschte Nebenwirkungen sind v.a. Übelkeit, Diarrhö, Akkommodationsstörungen und Bradykardien. Bei einer Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann es zu einer Exazerbation dieser Symptome im Sinne einer cholinergen Krise kommen. Therapeutisch kann in diesem Fall als Antidot Atropin verabreicht werden.
Vor allem bei unzureichender Therapie durch Cholinesterasehemmer, aber auch zur Verhinderung des Übertretens einer okulären in eine generalisierte Myasthenie sollten Immunsuppressiva eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind hierfür Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin.
Kann ein Thymom nachgewiesen werden, sollte unabhängig vom Schweregrad der Myasthenia gravis eine Thymektomie erfolgen. Bei generalisierter Myasthenie kann dieser Eingriff auch unabhängig von einem Thymomnachweis erfolgen, bei Myastheniepatienten mit Nachweis von MuSK-Antikörpern wird eine Thymektomie hingegen nicht empfohlen.
Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (ref gMG)
Definition
Als refraktär gilt eine generalisierte Myasthenia gravis (gMG), wenn Patienten trotz konventioneller Therapien weiterhin unter erheblichen Symptomen leiden. Konventionelle Therapien umfassen Cholinesterasehemmer, Immunsuppressiva (wie Glukokortikoide und Azathioprin), intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Plasmapherese.
Therapieoptionen bei ref gMG
Für Patienten mit ref gMG stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung, die auf unterschiedliche Pathomechanismen abzielen:
- Eculizumab: Eculizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen den Komplementfaktor C5 richtet. Durch die Hemmung des Komplementsystems wird die komplementvermittelte Zerstörung der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Endplatte reduziert.
- Rituximab: Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen das Oberflächenantigen CD20 auf B-Zellen gerichtet ist. Durch die Depletion von B-Zellen wird die Produktion von Autoantikörpern reduziert.
- Hämaphereseverfahren: Bei der Plasmapherese werden die pathogenen Antikörper aus dem Blut entfernt.
- Thymektomie: Bei Patienten mit Thymom oder Thymushyperplasie kann eine Thymektomie in Betracht gezogen werden.
- Nipocalimab: Nipocalimab ist ein FcRn-Hemmer, der in der Phase-3-Studie Vivacity-MG3 eine signifikante Reduktion des Werts auf der Funktionsskala MG-ADL im Vergleich zu Placebo zeigte.
- CAR-T-Zell-Therapie: In der Universitätsklinik Magdeburg wurde ein Therapieversuch mit einer CAR-T-Zell-Therapie bei einer Patientin mit therapierefraktärer Myasthenia gravis erfolgreich durchgeführt. Dabei wurden T-Zellen aus dem Blut der Patientin gewonnen und molekulargenetisch so modifiziert, dass sie auf ihrer Oberfläche Rezeptoren gegen das entsprechende Antigen tragen. Diese spezifisch „scharf gemachten“ CAR (=chimäre Antigen-Rezeptoren)-T-Zellen wurden dann über einen zentralen Venenkatheter reinfundiert.
CAR-T-Zell-Therapie im Detail
Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine spezifische, zielgerichtete Immuntherapie, die gegen individuell krankheitsauslösende Antigene eingesetzt werden kann. Bei der Behandlung der Myasthenia gravis richten sich Anti-CD19-CAR-T-Zellen gegen eine breite Palette CD19-positiver, Antikörper-produzierende Zellen und deren Vorstufen (Prä- und Pro-B-Zellen, Plasmazellen und Plasmablasten).
In dem Fall der Patientin aus Magdeburg kam ein nebenwirkungsärmeres Anti-CD19-CAR-T-Konstrukt der zweiten Generation zum Einsatz, das durch eine veränderte Molekülstruktur bei dem Erkennungsprozess im Immunsystem mit geringerer Zytokinfreisetzung und Toxizität verbunden ist.
Nach der Infusion von 1 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen sanken die pathogenen AChR-Antikörper um ca. 70 Prozent. Die serologischen Befunde gingen mit einer deutlichen klinischen Besserung einher, selbstständiges Gehen wurde wieder möglich, die Vitalkapazität der Lunge verbesserte sich. Die Patientin ist seit sieben Monaten klinisch stabil und hat bisher keine weitere Immuntherapie benötigt.
Mögliche zukünftige Entwicklungen
Der Erfolg der CD19-CAR-T-Zell-Therapie nach Versagen anderer immunmodulierenden Therapien deutet darauf hin, dass an der Produktion der Autoantikörper insbesondere Plasmablasten und kurzlebige Plasmazellen beteiligt zu sein scheinen. Möglicherweise könne die Therapie künftig auch bei einem breiten Spektrum anderer schwerer neurologischer Krankheiten helfen.
Leben mit Myasthenia gravis
Krankheitsmanagement im Alltag
Myasthenia gravis ist zwar gut therapierbar, trotzdem kann das Leben mit einer chronischen Erkrankung gewisse Einschränkungen mit sich bringen. Um den Alltag zu bewältigen, ist es wichtig, die persönlichen Belastungsgrenzen zu kennen und zu akzeptieren. Überforderung ist zu vermeiden, körperlich anstrengende Aufgaben sollten möglichst an andere Personen abgegeben werden. Reichen die Kräfte lediglich für einen begrenzten Zeitraum aus, gilt es die alltäglichen Anforderungen entsprechend einzuteilen und längere Ruhepausen einzuplanen. Im Berufsleben profitieren Myastheniker von flexiblen Arbeitszeiten und der Möglichkeit, zumindest teilweise im Homeoffice arbeiten zu können.
Ernährung
Aufgrund der nachlassenden körperlichen Aktivitäten und einer eventuellen Behandlung mit Kortison kommt es bei Betroffenen häufig zu einer Zunahme des Körpergewichts. Ein gesunder, ausgewogener Ernährungsstil spielt deshalb eine zentrale Rolle. Falls notwendig kann eine Ernährungstherapie helfen, den Speiseplan entsprechend anzupassen und auch etwaige Probleme beim Kauen und Schlucken zu berücksichtigen.
Symptomtagebuch
Da sich die verschiedenen Beschwerden bei einer Myasthenia gravis schnell verändern können, empfiehlt es sich für Betroffene, ein Symptomtagebuch zu führen, indem alle auftretenden Beschwerden und deren Intensität täglich erfasst werden. Das unterstützt den Arzt, die therapeutischen Maßnahmen gezielt an den Zustand des Patienten anzupassen.
Schwangerschaft
Bei Kinderwunsch sollte zunächst eine Remission der Grunderkrankung hergestellt werden, da Autoantikörper plazentar übertreten können. Neugeborene von an Myasthenie erkrankten Müttern leiden in 10-20% an einer vorübergehenden Myasthenie-Symptomatik (sog. „neonatale Myasthenie“), sie haben im Verlauf jedoch kein erhöhtes Krankheitsrisiko. In der Schwangerschaft muss im Rahmen der Glucocorticoidtherapie an ein erhöhtes Risiko für Gestationsdiabetes gedacht werden.
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