Schizophrenie ist eine komplexe psychische Erkrankung, die das Denken, Fühlen und Verhalten eines Menschen tiefgreifend beeinflusst. Die Behandlung dieser Erkrankung erfordert einen umfassenden Ansatz, der sowohl medikamentöse als auch nicht-medikamentöse Therapien umfasst. Ein wichtiger Baustein der medikamentösen Therapie sind Antipsychotika, zu denen auch Risperidon gehört. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkungsweise von Risperidon, seine Anwendungsgebiete, mögliche Nebenwirkungen und insbesondere den Aspekt der Dopamin-Dysregulation im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Antipsychotika.
Schizophrenie: Eine Vielschichtige Erkrankung
Schizophrenie ist durch eine Reihe von Symptomen gekennzeichnet, die in Positiv- und Negativsymptome unterteilt werden können.
- Positivsymptome: Diese Symptome stellen eine Übersteigerung des normalen Erlebens dar. Dazu gehören Wahnvorstellungen (z.B. Verfolgungswahn), Halluzinationen (insbesondere akustische Halluzinationen in Form von kommentierenden oder beleidigenden Stimmen) und Ich-Störungen (Verlust der Abgrenzung zur Umwelt, Gefühl der Gedankenbeeinflussung). Die Wahnbildung ist das charakteristische Merkmal der Positivsymptome schizophrener Psychosen.
- Negativsymptome: Diese Symptome beschreiben eine Einschränkung des normalen Erlebens. Sie ähneln oft depressiven Erkrankungen und umfassen Motivationsverlust, Perspektivlosigkeit, Affektverflachung (Unvermögen, Emotionen zu empfinden) und kognitive Defizite. Die Verarmung an Psychomotorik (Gestik und Mimik) kann die soziale Isolation weiter verstärken.
Die Diagnose einer Schizophrenie basiert auf den Leitsymptomen nach ICD-10, die unter anderem Gedankenlautwerden, Kontrollwahn, kommentierende Stimmen, bizarrer Wahn, Halluzinationen, Gedankenabreißen, katatone Symptome und negative Symptome umfassen. Für die Diagnose müssen bestimmte Symptome über einen Zeitraum von mindestens einem Monat vorhanden sein.
Die Krankheitswahrscheinlichkeit liegt bei etwa 0,5-1,5 % für Männer und Frauen, wobei die Erkrankung meist zwischen der Pubertät und dem 35. Lebensjahr auftritt. Der Verlauf der Erkrankung kannepisodisch oder chronisch sein, wobei es häufig zu bleibenden Beeinträchtigungen kommt.
Die genaue Ursache der Schizophrenie ist noch nicht vollständig geklärt. Das Vulnerabilitäts-Stress-Modell geht davon aus, dass eine individuelle psychische Verletzlichkeit in Kombination mit Stressoren zur Ausbildung psychotischer Symptome führt.
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Es ist wichtig zu beachten, dass Schizophrenie nicht nur psychische, sondern auch physische Auswirkungen hat. Die Lebenserwartung von Menschen mit Schizophrenie kann verkürzt sein, was auf einen ungesunden Lebensstil, eine späte Diagnose von körperlichen Erkrankungen und möglicherweise eine genetisch bedingte Anfälligkeit für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen ist.
Therapie der Schizophrenie
Die Pharmakotherapie mit Neuroleptika ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Schizophrenie, sowohl in der Akutphase als auch in der Rezidivprophylaxe. Zu Beginn der Therapie ist eine umfassende Aufklärung des Patienten über die Wirkung und Nebenwirkungen der Medikamente unerlässlich. Ein Gesamtbehandlungskonzept, das neben der Pharmakotherapie auch psychotherapeutische und psychosoziale Maßnahmen umfasst, wird empfohlen.
Die Therapiedauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Bei einer ersten psychotischen Episode sollte die Therapie mindestens 12 Monate dauern, bei einem Rezidiv 2 bis 5 Jahre und bei mehreren Rezidiven möglicherweise lebenslang. Dabei sollte die Dosis des Antipsychotikums so niedrig wie möglich, aber so hoch wie nötig gewählt werden.
Man unterscheidet zwischen klassischen und atypischen Neuroleptika, die sich in ihrer chemischen Struktur und ihren pharmakologischen Eigenschaften unterscheiden. Der genaue antipsychotische Wirkmechanismus der Neuroleptika ist noch nicht vollständig bekannt, aber es ist sicher, dass sie zu einer Hemmung von Neurotransmitterrezeptoren, insbesondere von Dopaminrezeptoren, führen.
Die Auswahl des Antipsychotikums richtet sich nach den Vorerfahrungen des Patienten, Komorbiditäten und möglichen Nebenwirkungen. Bei einer stark ausgeprägten Negativsymptomatik werden Amisulprid oder Olanzapin empfohlen.
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Risperidon: Ein Atypisches Antipsychotikum
Risperidon ist ein sogenanntes atypisches Neuroleptikum, das in der Therapie von Schizophrenien und bipolaren Störungen eingesetzt wird. Es wirkt, indem es an serotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren bindet und so die Wirkung von Dopamin und Serotonin im Gehirn blockiert. Die Affinität zum serotonergen Rezeptor ist dabei größer als die zum dopaminergen Rezeptor, was vermutlich zu weniger extrapyramidal-motorischen Symptomen führt als bei anderen Antipsychotika.
Risperidon wird schnell und vollständig im Verdauungstrakt aufgenommen und erreicht nach ein bis zwei Stunden die maximale Plasmakonzentration. Es wird in der Leber hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon (Palperidon) metabolisiert. Die Dosis richtet sich nach dem Grund, aus dem der Patient mit Risperidon behandelt wird.
Nebenwirkungen und Wechselwirkungen von Risperidon
Wie die meisten Antipsychotika kann auch Risperidon Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten auslösen. Es antagonisiert die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Phenobarbital senken die Plasmakonzentration von Risperidon, während Fluoxetin, Paroxetin und Verapamil sie erhöhen. Alkohol, Opiate, Antihistaminika und Benzodiazepine sollten nur mit Vorsicht mit Risperidon kombiniert werden, da sie alle zentralwirksam und sedierend sind.
Obwohl Risperidon in Tiermodellen bisher nicht als schädlich während der Schwangerschaft herausgestellt hat, sollte es während der Schwangerschaft nicht gegeben werden. Aufgrund des Spektrums an Nebenwirkungen kann Risperidon sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken. Der Wirkstoff steigert möglicherweise die Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, vor allem, wenn gleichzeitig mit Furosemid behandelt wird.
Dopamin-Supersensitivität: Ein Komplexes Phänomen
Bei Langzeitverabreichung von Antipsychotika kann es zu einer Dopamin-Supersensitivität kommen. Dies bedeutet, dass die Dopaminrezeptoren im Gehirn überempfindlich auf Dopamin reagieren. Dieses Phänomen kann zu einer Reihe von Problemen führen, darunter:
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- Tardive Dyskinesien: Unwillkürliche Bewegungen, insbesondere im Gesichtsbereich.
- Antipsychotikatoleranz: Die Medikamente verlieren an Wirksamkeit, sodass höhere Dosen erforderlich sind, um die Symptome zu kontrollieren.
- Multiple Rückfälle/Dopamin-Supersensitivitätspsychosen: Psychotische Symptome treten trotz stabiler Dosis wieder auf.
Die Dopamin-Supersensitivitätspsychose sollte möglichst früh diagnostiziert werden, um weitere Dosissteigerungen zu vermeiden. Zur Prävention sollten arzneimittelinduzierte motorische Störungen früh diagnostiziert und daraufhin die Antipsychotikadosis reduziert werden. Minimale therapeutische Erhaltungsdosen sollten angestrebt werden.
Partialagonisten sind in der Lage, heraufregulierte Dopaminrezeptoren wieder zu reduzieren und induzieren selbst keine Dopamin-Supersensitivität. Ansonsten sollten Atypika mit möglichst starker 5-HT2A-Affinität bevorzugt eingesetzt werden, möglichst als intermittierende Gabe. Die adjuvante Gabe von Antikonvulsiva zu Antipsychotika kann präventiv erwogen werden, aber auch zur Stabilisierung bei bereits bestehender Dopamin-Supersensitivität beitragen. Atypika, insbesondere als Depot, können aufgrund stabiler Arzneistoff Blutspiegel mit geringen Spitzenspiegeln zusätzlich stabilisierend wirken.
Die S3-Leitlinie Schizophrenie [10] besagt: „Wie in der gesamten Medizin werden auch für die Behandlung mit Antipsychotika sowohl eine Veränderung der Sensitivität der Zielrezeptoren (wie der D2-Rezeptoren) als auch die Gefahr eines Rebounds als klinisch relevant erachtet. Damit einhergehen können das Risiko eines raschen Rebounds nach abruptem Absetzen, eine Abnahme der Wirksamkeit der Antipsychotika bis hin zur Entstehung einer Behandlungsresistenz [48, 54], eine Assoziation mit Spätdyskinesien und das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen bei gleicher Dosierung, was beständige Dosiserhöhungen mit ungünstiger Wirkungs-Nebenwirkungs-Relation nach sich ziehen kann [34, 54].“
Strategien zur Vermeidung von Dopamin-Supersensitivität
Chouinard und Kollegen stellten in einer Übersichtsarbeit Strategien vor, wie solch eine Supersensitivität zu verhindern ist (Tab. 2) [6]. Der erste Schritt ist die Erfassung und Diagnose von arzneimittelinduzierten motorischen Störungen [6]. In der klinischen Praxis werden bei Auftreten von arzneimittelinduzierten motorischen Störungen noch immer Anticholinergika, z. B. Biperiden verschrieben. Die S3-Leitlinien [10] schreiben diesbezüglich, dass Biperiden nur kurzfristig angewendet werden und die Anwendung so rasch wie möglich beendet werden soll. Frühdyskinesien sollen durch Dosisreduktion oder Absetzen behandelt werden, um die D2-Rezeptorblockade unter 80 % zu senken [23] - nicht mit Anticholinergika. Auch eine Prolactinerhöhung ist, wie extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS), ein wichtiger Indikator für eine Dopaminrezeptorüberblockade [5] - jedoch können sowohl EPMS als auch eine Prolactinerhöhung schon bei mäßiger Dopaminnrezeptorblockade entstehen.
Eine Kombinationstherapie von Antipsychotika sollte aufgrund Dopaminrezeptorüberblockade möglichst vermieden werden [10] und der Patient (in Monotherapie) innerhalb des therapeutischen Referenzbereichs eingestellt werden [18].
Die Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie [18] listen therapeutische Referenzbereiche von Antipsychotika, in deren Bereich eine optimale Wirksamkeit und Verträglichkeit der Medikation erwartet werden kann. Der Patient sollte innerhalb dieses Referenzbereichs auf die niedrigste effektive und verträgliche Arzneistoff-Konzentration titriert werden. Die Referenzbereiche sind nur in Monotherapie gültig.
Minimale therapeutische Erhaltungsdosen sollten angestrebt werden, und die Tagesdosis sollte, sofern möglich, auf möglichst viele Gaben verteilt werden - somit werden hohe Spitzenspiegel vermieden.
Im dritten Schritt sollte nach stabiler Einstellung der Erhaltungsdosis eine intermittierende Gabe der Antipsychotika angestrebt werden. Die intermittierende Gabe hat das Ziel, die Kontinuität der Dopaminrezeptor-Blockade zu durchbrechen, sodass langfristige Veränderungen im Gehirn verhindert werden können, da die Dopaminrezeptoren immer wieder in ihren ursprünglichen Zustand zurückkehren können.
Neuroleptika und Hirnatrophie
Die Einnahme von Neuroleptika kann zu einer Gehirnvolumenminderung führen. Studien haben gezeigt, dass es bei schizophren erkrankten Patienten, die mit Neuroleptika behandelt wurden, zu einer Vergrößerung der Seitenventrikel sowie einer Abnahme des Volumens der grauen Substanz kam. Diese Veränderungen korrelierten signifikant mit der kumulativen Neuroleptikadosis.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Folgen der Gehirnatrophie noch unklar sind. Es gibt keine einheitlichen Studienergebnisse, die zeigen, dass die Volumenminderung auch mit kognitiven Defiziten einhergeht. Einige Studien deuten auf eine Korrelation hin, während andere keine Zusammenhänge feststellen konnten.
Die niedrigste mögliche Dosis zu verordnen, ist eine medizinische Selbstverständlichkeit. Für alle Medikamente gilt, dass die minimale Dosierung gewählt werden sollte, die noch eine ausreichende Besserung der Symptomatik bzw. einen ausreichenden Rückfallschutz gewährleistet. Eine höhere Dosierung würde lediglich das Nebenwirkungsrisiko erhöhen.
Auch sollte unabhängig von der Diskussion um Hirnatrophie, wenn immer möglich, eine antipsychotische Monotherapie verordnet werden, da es keine Evidenz für die Überlegenheit einer Kombinationstherapie gibt. Ebenso ist uneingeschränkt zu befürworten, dass nichtmedikamentöse Therapieoptionen (Psychotherapie, Soziotherapie) gleichrangig verordnet und das Angebot an solchen Therapien ausgebaut werden soll.