Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin produzierenden Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Levodopa, eine Vorstufe von Dopamin, gilt nach wie vor als eines der wirksamsten Medikamente zur Behandlung von Morbus Parkinson und wird daher häufig als Erstbehandlung eingesetzt. Eine bekannte Nebenwirkung von Levodopa ist jedoch die mögliche Auslösung von Dyskinesien, insbesondere bei jüngeren Patienten, bei denen diese nicht reversiblen Bewegungsstörungen oft früher auftreten als bei älteren Patienten. Daher setzen viele Ärzte Levodopa im Frühstadium der Erkrankung zunehmend zurückhaltender ein.
Ropinirol als Alternative oder Ergänzung zu Levodopa
Ropinirol, ein nicht-ergoliner Dopaminagonist, hat sich als eine vielversprechende Alternative oder Ergänzung zu Levodopa in der Parkinson-Behandlung etabliert. Als erster Dopaminagonist erhielt Ropinirol die Zulassung für die Monotherapie im Frühstadium der Parkinson-Erkrankung und könnte somit Levodopa ersetzen. Darüber hinaus wurde das Medikament für die Therapie des M. Parkinson in Kombination mit Levodopa zugelassen, nachdem sich in klinischen Studien gezeigt hatte, dass bei Kombination der beiden Substanzen die Dosis von Levodopa reduziert werden kann.
Pharmakologische Eigenschaften von Ropinirol
Ropinirol ist ein Dihydro-Indol-Derivat und ähnelt strukturell dem physiologischen Agonisten Dopamin. Im Unterschied zu den bisherigen Dopamin-Agonisten bindet Ropinirol nicht an andere postsynaptische zentralnervöse Rezeptoren und hat damit auch keine antiserotonerge oder antiadrenerge Aktivität. Nach Angaben des Unternehmens weist der neue Dopamin-Agonist somit ein "saubereres" Wirkprofil auf als die Vergleichssubstanzen.
Klinische Studien und Ergebnisse
Sowohl im Tiermodell als auch in den klinischen Studien traten unter Ropinirol kaum Bewegungsstörungen auf, berichteten Neurologen übereinstimmend. Die klinischen Untersuchungen erstreckten sich sowohl auf die Monotherapie im Frühstadium wie auch auf die Therapie im fortgeschrittenen Stadium in Kombination von L-Dopa. Insgesamt wurden in Studien 1.360 Patienten behandelt.
In der Monotherapie verbesserte sich die Motorik der Patienten unter Ropinirol signifikant mehr als unter Plazebo. Auch in einer Vergleichsstudie mit dem Standardmittel Bromocriptin verbesserte sich die Motorik signifikant. Nur bei schweren Erkrankungen war L-Dopa besser wirksam als Ropinirol. Die häufigste Nebenwirkung in der Monotherapie war Übelkeit zu Beginn der Behandlung, die sich aber durch ein langsames Auftitrieren umgehen lässt.
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Eine initiale Monotherapie mit dem nicht-ergolinen Dopaminagonisten Ropinirol verzögerte das Auftreten von therapieinduzierten Dyskinesien im Vergleich mit einer initialen Levodopa-Therapie um etwa drei Jahre. Der Vorteil war auch nach zehn Jahren noch deutlich.
Langzeitstudien bestätigen Vorteile von Ropinirol
Eine fünfjährige Doppelblindstudie konnte eindeutig nachweisen, dass Ropinirol in Monotherapie Dyskinesien vermeiden lässt und dass rund 30% der Studienpatienten fünf Jahre lang ohne Levodopa auskamen. Von den 130 Patienten, die diese Studie abgeschlossen hatten, nahmen 69 an einer Anschlussbeobachtung teil, davon 48 Patienten für eine Gesamtbeobachtungsdauer von zehn Jahren. Der nach fünf Jahren erkennbare Vorteil der initialen Ropinirol-Monotherapie in Bezug auf Dyskinesie-freies Überleben hielt auch in den fünf Folgejahren an. Nach zehn Jahren hatten 52% der Patienten der Ropinirol-Gruppe und 78% der Levodopa-Gruppe Dyskinesien entwickelt.
Dosierung und Verabreichung von Ropinirol
Ropinirol hat eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Verschiedenen Studien zufolge kann mit 9 mg/d bei rund 80% der Patienten die gewünschte Wirkung erzielt werden. Anderen Studien und Erfahrungen zufolge ergeben sich bei der Dosistitration eher mittlere Tagesdosen von 15 mg, aufgeteilt auf drei Einzelgaben.
Ropinirol mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Retardform)
In der Parkinson-Therapie setzt sich zunehmend das Konzept der kontinuierlichen Dopaminrezeptorstimulation durch. Eine neue Option, diesem Konzept Rechnung zu tragen, bietet Ropinirol mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (ReQuip-MODUTAB Retardtabletten). ReQuip-MODUTAB® wird einmal täglich, normalerweise morgens, eingenommen und wirkt über 24 Stunden. ReQuip-MODUTAB® ist sowohl für die Früh- als auch für die Spätphase der Parkinson-Erkrankung zugelassen. Die maximal applizierbare Dosis beträgt 24 mg/d.
Durch die kontinuierliche Wirkstofffreisetzung wird erhofft, dass Nebenwirkungen wie beispielsweise Müdigkeit oder Übelkeit und Erbrechen sowie diffuser Schwindel seltener und weniger ausgeprägt als bei Patienten mit normaler ReQuip®-Formulierung auftreten. Umstellungen auf die neue Formulierung lassen sich von ReQuip® 1:1 über Nacht durchführen. Umstellungen von anderen Dopaminagonisten können meist ebenfalls während eines Tages bewerkstelligt werden.
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Die retardierte Formulierung ermöglicht eine noch glattere Ropinirol-Konzentration über 24 Stunden im Serum. Die kontinuierliche Freisetzung von Ropinirol konnte durch die so genannte Geomatrix-Technologie erreicht werden und bietet für den Patienten gegenüber der meist 3-mal pro Tag eingenommenen herkömmlichen Formulierung den unschätzbaren Vorteil der einmaligen Einnahme pro Tag.
Einfluss auf nicht-motorische Symptome
Die Lebensqualität von Parkinson-Patienten wird zu einem wesentlichen Teil von nichtmotorischen Symptomen wie Depression, Apathie, Schlafstörungen oder Schmerzen, im fortgeschrittenen Stadium auch kognitiven Störungen beeinflusst. Die depressive Symptomatik und die allgemeine psychische Beeinträchtigung besserten sich in einer Anwendungsbeobachtung unter Ropinirol sowohl nach Einschätzung der Patienten als auch im Arzturteil.
Erste Hinweise deuten darauf hin, dass durch die Retardformulierung eine Verbesserung des Schlafs erzielt werden kann. Unter Verwendung der Parkinson’s Disease Sleep Scale zeigt sich eine eindeutige Verbesserung unter Ropinirol retard. Weiterhin gibt es Hinweise auf eine Verbesserung der Lebensqualität mittels PDQ-39-Analysen, wo gegenüber den mit Plazebo Behandelten signifikante Verbesserungen bezüglich Mobilität, Aktivität des täglichen Lebens, emotionalem Wohlbefinden, Stigma und Kommunikation nachgewiesen werden konnten.
Nebenwirkungen und Aufdosierungsschema
Das Nebenwirkungsprofil der Ropinirol retard ähnelt selbstverständlich dem aller Dopaminagonisten, das heißt, es kann zu Übelkeit, Tagesschläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Obstipation kommen. Im Vergleich zur ReQuip®-Normalformulierung sind diese Nebenwirkungen ähnlich häufig, mit Ausnahme der Tagesschläfrigkeit, die bei den Modutab®-Patienten zu 11% und bei den ReQuip®-Standardformulierung-Patienten zu 15% auftrat.
Eines der Hauptprobleme der Ropinirol Normalformulierung ist die komplexe und langsame Aufdosierung, was Therapeuten und Patienten zum Teil mehrere Wochen auf eine ausreichende Wirksamkeit warten lässt. Dies ist unter ReQuip-MODUTAB® deutlich anders, weil hier wöchentlich um 2 mg/d ReQuip-MODUTAB® gesteigert werden darf.
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Compliance und Leitlinien
Die schottische Arbeitsgruppe um Grosset konnte nachweisen, dass Gesamtcompliance, Tagescompliance und Zeitcompliance der Patienten korrelierend mit der Zunahme an täglichen Einnahmezeitpunkten ständig schlechter wurden. Diese Untersuchung zeigt eindeutig, dass mit der Retardformulierung diesbezüglich eine eindeutige Verbesserung der Patientencompliance zu erwarten ist.
In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zur Parkinson-Erkrankung wird für Patienten unter 70 Jahre oder/und mit geringer Komorbidität der Einsatz von Dopaminagonisten bevorzugt. Hauptursache für diese Empfehlung ist, dass Dopaminagonisten aufgrund ihrer langen Halbwertszeit eine kontinuierliche Dopaminrezeptorstimulation erwarten lassen.
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