Der ischämische Schlaganfall stellt weltweit eine der Hauptursachen für Tod und dauerhafte Behinderung im Erwachsenenalter dar. Während vaskuläre Risikofaktoren, insbesondere arterielle Hypertonie, die häufigsten Ursachen sind, gibt es eine Vielzahl seltenerer Ursachen, bei denen Entzündungen und Infektionen eine bedeutende Rolle spielen können. Dieser Artikel beleuchtet den Zusammenhang zwischen Infektionen, Entzündungen und Schlaganfall, wobei sowohl seltene entzündliche Erkrankungen des Zentralnervensystems als auch systemische Infektionen wie Sepsis betrachtet werden.
Seltene entzündliche Erkrankungen als Schlaganfallursache
Neben den bekannten Risikofaktoren für Schlaganfälle gibt es eine Reihe seltenerer Ursachen, die insbesondere bei jüngeren Menschen auftreten können. Hierzu zählen verschiedene entzündliche systemische Erkrankungen, die entweder direkt das Zentralnervensystem (ZNS) betreffen oder indirekt das Schlaganfallrisiko erhöhen.
Primäre Angiitis des zentralen Nervensystems (PACNS)
Die primäre Angiitis des zentralen Nervensystems (PACNS) ist eine seltene Vaskulitis unklarer Ursache, die isoliert die Arterien (seltener die Venen) des Gehirns, des Rückenmarks und der Leptomeningen betrifft. Die geschätzte Inzidenz beträgt 2,4 Fälle pro 1.000.000 Personen pro Jahr, wobei Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind.
Klinische Erscheinungsformen und Diagnose
Da die Vaskulitis jede Region des ZNS beeinträchtigen kann, sind die klinischen Erscheinungsformen vielfältig. Häufige Symptome sind fokal-neurologische Defizite (63 %), Kopfschmerzen (51 %) und kognitive Beeinträchtigungen (41 %). Die Kopfschmerzen werden oft als subakut und unterschwellig beschrieben, im Gegensatz zu den abrupt auftretenden Donnerschlagkopfschmerzen beim reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndrom (RCVS).
Die Diagnose der PACNS ist oft herausfordernd und erfordert eine hohe therapeutische Sicherheit aufgrund der risikobehafteten Therapieoptionen. Die definitive Diagnose kann nur durch Biopsie oder Autopsie gestellt werden. Eine wahrscheinliche PACNS kann diagnostiziert werden, wenn sowohl angiographische als auch MRT-Untersuchungen typische Merkmale aufweisen und diese durch ein spezifisches Liquorprofil ergänzt werden.
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Die Biopsie sollte idealerweise aus einem MR-tomographisch oder angiographisch betroffenen Bereich entnommen werden, um die Sensitivität zu erhöhen. Bevorzugte Lokalisationen sind nicht-eloquente Areale der nicht-dominanten Hemisphäre. Histologisch können drei Muster gefunden werden: granulomatös mit multinukleären Zellen (58 %), lymphozytär (28 %) oder nekrotisierend (14 %).
Bildgebung und Liquordiagnostik
Die konventionelle zerebrale digitale Subtraktionsangiographie (DSA) zeigt bei der PACNS mit Befall mittelgroßer bis großer Gefäße (MV/LV-PACNS) typischerweise multilokuläre segmentale Stenosierungen. Diese sind zwar charakteristisch, können aber auch bei arteriosklerotischen Veränderungen oder dem reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndrom auftreten. Bei der Small-vessel-Variante (SV-PACNS) ist die DSA oft unauffällig.
Magnetresonanztomographisch zeigen sich typischerweise multifokale Läsionen in der weißen Substanz, Gadolinium-aufnehmende Läsionen und ein leptomeningeales Enhancement. Gradientenechosequenzen können petechiale Hämorrhagien darstellen. Das "Black-blood imaging" kann bei der MV/LV-PACNS eine konzentrische, segmentale Kontrastmittelaufnahme zeigen, birgt aber das Risiko falsch-positiver Befunde. Wichtig für die Verlaufsdiagnostik ist, dass eine Kontrastmittelaufnahme der Gefäßwand trotz Immuntherapie persistieren kann und nur partiell auf Rückfälle hinweist.
Die serologische Labordiagnostik dient dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen, da serologische Parameter bei der PACNS in der Regel normwertig sind. Die Liquordiagnostik ist obligat, um eine infektiöse Genese auszuschließen, und zeigt bei 65-75 % der Patienten eine moderate lymphomonozytäre Pleozytose und/oder eine Eiweißerhöhung. Bei einer Pleozytose > 250/µl sollte an andere, insbesondere infektiöse Erkrankungen gedacht werden. Insbesondere sollte mittels PCR und Antikörperindizies aus Liquor und Blut eine Varizella-Zoster-Virus(VZV)-bedingte Vasopathie ausgeschlossen werden.
Therapie
In der Therapie der PACNS wird zwischen Induktions- und Erhaltungstherapie unterschieden. Ziel der Induktionstherapie ist die Remission, während die Erhaltungstherapie den Remissionserhalt und die Verhinderung von Rezidiven zum Ziel hat. Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) empfehlen eine initiale intravenöse Kortikoidstoßtherapie mit anschließender Oralisierung und schrittweiser Dosisreduktion. Zusätzlich wird eine Induktionstherapie mit Cyclophosphamid für 6 Monate empfohlen. Im Anschluss empfehlen viele ExpertInnen aufgrund des Nebenwirkungsprofils von Cyclophosphamid eine Umstellung auf Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil oder Methotrexat.
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Riesenzellarteriitis (RZA)
Die Riesenzellarteriitis (RZA) ist in Europa die häufigste idiopathische Vaskulitis und tritt ab einem Alter von 50 Jahren mit zunehmender Häufigkeit auf. Das Lebenszeitrisiko beträgt für Frauen ca. 1 % und für Männer ca. 0,5 %. Als Großgefäßvaskulitis befällt die Riesenzellarteriitis insbesondere die Aorta und ihre direkten Abgänge.
Klinische Manifestation und Diagnostik
Klinisch typisch ist die Manifestation mit neuartigen, akut-subakut einsetzenden, häufig temporal lokalisierten Kopfschmerzen, die meist nicht analgetikaresponsiv sind. Ein pathognomonisches, aber nicht obligates Symptom ist die Kiefer‑/Kau-Claudicatio infolge einer Beteiligung der die Massetermuskulatur versorgenden Äste der Arteria carotis externa.
Schlaganfälle stellen eine klinisch bedeutsame und in ihrer Häufigkeit oft unterschätzte RZA-Manifestation (1,5-7 %) dar. Hierbei ist der Befall des vertebrobasilären Stromgebiets charakteristisch. In der klinischen Untersuchung sollte auf eine Druckdolenz, Verhärtung, Schwellung oder eine abgeschwächte Pulsatilität der Arteria temporalis unter Palpation geachtet werden.
Laborchemisch sollten das C‑reaktive Protein (CRP) und die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG oft erhöht mit Werten bis 100 mm in der ersten Stunde, aber auch Werte < 50 mm möglich) bestimmt werden. Normwerte sind gerade bei vorwiegend intrakraniellem Befall möglich und schließen eine RZA nicht aus.
Die primär einzusetzende Bildgebungsmethode zur Darstellung entzündlicher Veränderungen der Gefäßwand ist die farbkodierte Duplexsonographie der temporalen und axillären Arterien. Das "Halo-Zeichen" der Temporalarterie in Form eines zirkulären echoarmen Wandödems gilt als Leitbefund mit einer hohen Spezifität (96 %). Eine Biopsie der Temporalarterie sollte Fällen, in denen die Diagnose trotz hohen klinischen Verdachts nicht allein durch die Bildgebung gesichert werden kann, vorbehalten bleiben. Zu beachten ist, dass die Sensitivität beider Untersuchungen unter Initiierung einer Glukokortikoid(GC)-Therapie innerhalb der ersten Tage stark abnimmt. Dennoch darf die GC-Therapie aufgrund oben geschilderter Komplikationen keinesfalls verzögert werden. Die 18-Fluoro-2-Desoxy-D-Glukose-Positronenemissionstomographie-Computertomographie (18F-FDG-PET-CT) ist geeignet zum Nachweis extrakranieller Gefäßbeteiligungen der RZA und ist in Sensitivität und Spezifität der magnetresonanztomographischen Diagnostik deutlich überlegen.
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Allgemein konsentierte Diagnosekriterien oder ein trennscharfer Biomarker existieren für die RZA nicht. Die Diagnose wird auf Basis der klinischen Anamnese und Untersuchung, paraklinischer Befunde (Labor und Bildgebung) und je nach Konstellation mittels additiver histopathologischer Untersuchung gestellt. Bestehen typische klinische Befunde sowie ein positiver Bildgebungsbefund (inklusive Duplexsonographie) ist die Diagnose sicher zu stellen. Ist einer der beiden Befunde isoliert positiv, sollte ein weiteres diagnostisches Verfahren in Form weiterer Bildgebungsmodalität oder histopathologischer Untersuchung ergänzt werden.
Therapie
Entscheidend bei der Therapie der Riesenzellarteriitis ist die Vermeidung jeglicher Zeitverzögerung. Gemäß der ACR-Leitlinie von 2021 besteht die Initialtherapie in der hochdosierten oralen (40-60 mg Prednisolon/Tag) oder im Falle drohender neurologischer (Visus‑)Komplikationen intravenösen (500-1000 mg Methylprednisolon/Tag) GC-Therapie. Da die meisten RZA-PatientInnen ein hohes Risiko für steroidassoziierte Nebenwirkungen aufweisen, sowie aufgrund der meist erforderlichen hohen GC-Dosierungen, sollte eine steroidsparende Therapie in der Regel primär eingesetzt werden. Zugelassen ist hier der Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab (TCZ) in der wöchentlichen subkutanen Gabe von 162 mg. Ebenfalls wird Methotrexat als steroidsparende Therapie eingesetzt („off-label“). Nach Stabilisierung der Erkrankung sollte das GC gemäß GiACTA-Schema ausgeschlichen werden. Unter GC-Dosierungen > 5 mg/Tag sollten eine Osteoporoseprophylaxe mit täglicher Aufnahme von Vitamin D3 (1000 IE/Tag) und Kalzium (1000-1500 mg/Tag) über die Nahrung oder Supplemente erfolgen.
Neben der Riesenzellarteriitis können auch die anderen systemischen Vaskulitiden mit einer ZNS-Beteiligung einhergehen. Im Vergleich zur Riesenzellarteriitis haben diese eine wesentlich geringere Inzidenz.
Sepsis und andere Infektionen als Schlaganfallursache
Infektionen, insbesondere die Sepsis, steigern das Schlaganfallrisiko in einem vergleichsweise kurzen Zeitfenster signifikant. Eine aktuelle Metaanalyse zeigt, dass ca. 5 % aller PatientInnen mit Sepsis einen ischämischen Schlaganfall erleiden.
Sepsis und Schlaganfall haben viele Gemeinsamkeiten. Am 13.09. ist Welt-Sepsis-Tag. Sepsis und Schlaganfall haben viele gemeinsame Symptome wie plötzliche Verwirrtheit, Sprachstörungen oder auch Desorientierung.
Eine Sepsis entsteht, wenn sich zu viele Krankheitserreger (z.B. Bakterien) im Blut befinden und der Körper die entstandene Infektion nicht mehr lokal begrenzen kann. Auch Viren, Pilze oder Parasiten können eine Sepsis auslösen. Wird sie nicht rechtzeitig behandelt, kann sie einen septischen Schock mit Organversagen bis hin zum Tod verursachen. Typische Situationen, in denen eine Sepsis auftritt, sind neben Infektionen auch Operation oder das Einführen eines Fremdkörpers, wie Katheter oder künstliche Herzklappen. Besonders gefährdet sind zudem Menschen mit geschwächtem Immunsystem.
Typische Symptome für eine Sepsis sind starke Schmerzen, ein nie gekanntes Krankheitsgefühl, Verwirrtheit, Wesensveränderungen, Herzrasen, niedriger Blutdruck, Atemnot / Kurzatmigkeit, Fieber / Schüttelfrost sowie kalte, feuchte und / oder fleckige Haut. Löst die Sepsis einen septischen Schock aus, fällt der Blutdruck auf ein lebensbedrohlich niedriges Niveau. Betroffen sind vor allem Neugeborene, Menschen ab 50 Jahren und Personen mit eingeschränkter Immunabwehr.
Mechanismen der Schlaganfallentstehung bei Sepsis
Mehrere Mechanismen tragen zum erhöhten Schlaganfallrisiko bei Sepsis bei:
- Vorhofflimmern: In einer Analyse von PatientInnen mit schwerer Sepsis trat bei 5,9 % neu diagnostiziertes Vorhofflimmern auf. Für diese PatientInnen wurde ein fast 4‑fach erhöhtes Schlaganfallrisiko ermittelt. Auch wenn symptomatisches Vorhofflimmern bei kritisch kranken PatientInnen oft vorübergehend ist, kann hierdurch bereits ein erhöhtes Embolierisiko bedingt sein, da sich Vorhofthromben schon innerhalb von 2 Tagen nach Beginn des Vorhofflimmerns bilden können.
- Koagulopathie: Die Inzidenz einer sepsisassoziierten klinischen oder subklinischen Koagulopathie wurde in vorausgehenden Arbeiten auf über 80 % geschätzt. Besonders häufig ist die disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC). Hierbei werden prokoagulante Substanzen wie der Gewebefaktor (TF) freigesetzt, die zur Aktivierung der Blutgerinnung führen und dadurch die Bildung von Thromben im Mikrogefäßsystem oder in größeren Gefäßen verursachen. Die umfangreiche Bildung von Thromben führt wiederum zum Verbrauch von endogenen Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten mit der Folge einer Verbrauchskoagulopathie. Endorganschäden resultieren aus reduzierter Perfusion, Thrombosen und/oder Blutungen.Die Diagnose der DIC wird klinisch und laborchemisch gestellt. Die klinische Verdachtsdiagnose ergibt sich bei Patienten, die generalisiertes Sickerbluten aus mehreren intravenösen Katheterstellen oder andere Blutungszeichen aufweisen oder bei Patienten mit unerklärten Thrombosen und einer zugrunde liegenden Erkrankung, die für eine DIC prädestiniert. Die Diagnose einer akuten DIC gilt als gesichert, wenn laborchemische Anzeichen für eine Thrombozytopenie, ein Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z. B. Verlängerung der Prothrombinzeit [PT] oder der partiellen Thromboplastinzeit [aPTT], ein niedriges Fibrinogen) und eine Fibrinolyse vorliegen.
- Direkte Entzündung und Immunreaktion: Eine systemische Entzündung, ausgelöst durch Viren oder Bakterien, kann das Ablösen einer atherosklerotischen Plaque begünstigen. Wird diese über den Blutkreislauf ins Gehirn geschwemmt, kommt es zu einem Schlaganfall.
Auch wenn das Schlaganfallrisiko während der akuten Infektion am größten ist, besteht auch noch Monate nach Abklingen der Infektion ein erhöhtes Schlaganfallrisiko. In einer nordamerikanischen Analyse von PatientInnen, die aufgrund einer Sepsis oder systemischen Infektion behandelt wurden, erlitten 0,5 % innerhalb eines Jahres einen Schlaganfall. Das Vorliegen einer infektionsbedingten Koagulopathie ging in dieser Analyse mit einem 3‑fach erhöhten Risiko für das Auftreten eines ischämischen Schlaganfalls innerhalb eines Jahres einher.
Behandlung der DIC bei Sepsis
Die Behandlung der DIC fokussiert auf die Behandlung der zugrunde liegenden Ursache. Die prophylaktische Gabe prohämostatischer oder antikoagulanter Mittel wird nicht empfohlen. Es sollte eine sorgfältige Überwachung auf Blutungs- und thrombotische Komplikationen erfolgen, um diese gegebenenfalls umgehend zu behandeln. Antifibrinolytika und Prothrombinkomplexkonzentrate sind generell kontraindiziert, da sie das Risiko thrombotischer Komplikationen erhöhen können.
Meningitis und andere Infektionen
Etwa 20 % der PatientInnen mit bakterieller Meningitis erleiden innerhalb der ersten Wochen nach der Diagnosestellung einen ischämischen Schlaganfall. Neben der bakteriellen Meningitis gehören zu den erregerbedingten Meningitiden auch solche, die durch Viren, Mykobakterien, Pilze oder Protozoen verursacht werden. Infolge der Entzündungsreaktion können bei nahezu allen Formen der Meningitiden sekundär Schlaganfälle auftreten.
Auch eine Herzklappenentzündung (Endokarditis) kann einen Schlaganfall auslösen: Bakterien können durch einen Infekt, wie zum Beispiel einen Harnwegsinfekt, in den Körper gelangen. Wenn sie sich auf einer Herzklappe ansiedeln, können sie dort eine Entzündung verursachen. Hinzu kommt eine Beeinträchtigung des Blutflusses: An der Klappe bilden sich durch das mechanische Hindernis Thromben, die zunächst meist an der Herzklappe hängenbleiben. Sie können sich aber später lösen und durch den Körper wandern. Gelangen sie ins Gehirn, können sie dort ein Blutgefäß verstopfen und so einen Schlaganfall auslösen. Behandelt wird eine Endokarditis mit Antibiotika.
Infektionen bei Kindern
San Francisco - Den verhältnismäßig seltenen Schlaganfällen im Kindesalter gehen häufig Infektionen voraus. Dies zeigen die Ergebnisse einer Fall-Kontroll-Studie in Neurology. Auch Kinder ohne ausreichenden Impfschutz haben ein erhöhtes Risiko. Die Inzidenz von Schlaganfällen in der Kindheit wird mit 2,3 bis 16 pro 100.000 und Jahr angegeben. Sie sind damit deutlich seltener als Schlaganfälle im Alter. Es ist klar, dass ein ischämischer Insult im Kindesalter andere Ursachen haben muss, da Kinder keine atherosklerotischen Blutgefäße haben und nicht am Vorhofflimmern erkranken.
Für 18 Prozent der Kinder mit Schlaganfall war in der Woche vor dem Insult eine Infektion dokumentiert. Am häufigsten waren dies obere Atemwegsinfektionen. In der Kontrollgruppe traten nur bei 3 Prozent der Kinder Infektionen in der Woche vor der Befragung auf. Fullerton errechnet ein um den Faktor 6,3 erhöhtes Schlaganfallrisiko im Anschluss an eine Infektion. Interessanterweise hatten auch Kinder ohne ausreichenden Impfschutz ein um den Faktor 7,3 erhöhtes Risiko. Kinder mit dunkler Hautfarbe und Kinder aus ländlichen Gebieten sind ebenfalls gefährdet.
Über die Pathomechanismen gibt es nur Vermutungen. Die systematische Entzündungsreaktion bei einer Infektion könnte eine Rolle spielen. Auch eine Dehydrierung und die Aktivierung des Gerinnungssystems könnte bei Kindern den letzten Anstoß für den Schlaganfall geben.
COVID-19 und Schlaganfallrisiko
Eine neue Studie zeigt: In den ersten drei Monaten nach einer Corona-Infektion besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für Schlaganfälle. Forschende haben während der Corona-Pandemie ein Jahr lang Covid-19-Fälle beobachtet. Sie fanden heraus: Das Schlaganfallrisiko ist nach einer Corona-Infektion deutlich erhöht. Doch nicht nur Covid-19, auch ganz banale Infekte können einen Schlaganfall auslösen oder begünstigen. So treten Schlaganfälle zum Beispiel häufiger während der Grippe-Saison im Winterhalbjahr auf.
Immunreaktion und Entzündung nach Schlaganfall
Ein Schlaganfall gilt nicht als klassische Entzündungskrankheit. Doch er führt zu einer heftigen Immunreaktion - und zwar im ganzen Körper. Prof. Dr. Ein Schlaganfall löst im Gehirn eine starke Immunreaktion aus: Mikroglia werden aktiviert und locken Immunzellen an. Dadurch wird das Hirngewebe noch stärker beschädigt. Die Entzündungsreaktion bleibt lebenslang bestehen - und zwar nicht nur im Gehirn. Die Entzündung ist nicht nur schlecht: Bestimmte Populationen von Immunzellen fördern die Regeneration. Auch das Blutgerinnungssystem spielt eine Rolle: Die Prozesse beeinflussen sich gegenseitig. Durch einen Schlaganfall wird ein erneutes Gerinnsel wahrscheinlicher. Es gilt, die Vorgänge noch genauer zu verstehen, um gezielt eingreifen zu können.
Das Inflammasom ist ein wichtiger Teil unseres angeborenen Immunsystems. Erstmals beschrieben wurde der Multi-Proteinkomplex im Jahr 2002 von einem Team um den Schweizer Biochemiker Jürg Tschopp. Seine einzelnen Komponenten liegen im Inneren von praktisch allen Immunzellen bereit. Detektieren die Sensoren des Inflammasoms, das sind bestimmte Rezeptorproteine, Entzündungssignale, so setzt es sich der Multi-Proteinkomplex rasend schnell zusammen. Dazu muss zunächst eine Protease (Caspase-1) das Interleukin 1 (IL-1) zurechtschneiden. Das entzündungsfördernde Zytokin liegt in der Zelle in seiner inaktiven Form vor, damit das System nicht aus Versehen aktiviert werden kann. Es ist quasi der Gate Keeper. Kommt es tatsächlich zu einer Infektion oder Entzündung, bildet das Inflammasom außerdem Poren in der Zellmembran, sodass das fertige IL-1 rasch aus der Zelle ausgeschleust werden kann. Dadurch ist dieses Zytokin als einer der ersten Entzündungsbotenstoffe vor Ort und stößt viele weitere Entzündungsreaktionen an, zum Beispiel die Produktion von Interferonen. Forscher sind sich mittlerweile sicher, dass das Inflammasom auch bei der Neuroinflammation infolge von Schlaganfällen eine wichtige Rolle spielt.
Immunsuppression nach Schlaganfall
Klinisch relevant ist vielmehr der umgekehrte Weg: Ein Schlaganfall erhöht das Risiko für bakterielle oder virale Infektionen. Denn: Auf eine massive Immunaktivierung folgt eine Immunsuppression. Innerhalb des ersten Tages kippt das System um. Schlaganfallpatienten verlieren in dieser Zeit bis zu 40 bis 50 Prozent ihrer T- und B-Zellen: Das Ausmaß der Immunsuppression ist mit AIDS vergleichbar. Die Folge: Die Patienten sind extrem anfällig für bakterielle und virale Infektionen. Die häufigste Todesursache ist nicht der Schlaganfall selbst, sondern die Infektionen. Nicht ohne Grund seien Schlaganfallstationen jene Stationen mit dem höchsten Antibiotikaverbrauch in einem Krankenhaus.
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